肿瘤疫苗

                             癌症疫苗：研发成功率倒数第一http://www.organicchem.com/show.asp?id=44866

2003-2011年间，全球药企共研发了41个癌症疫苗，只有1个经FDA批准上市，I期、II期、III期、注册阶段的成功率分别50.0%、39.5%、8.3%、100.0%，从进入临床研究到上市的总成功率为1.6%，居各类药物研发成功率倒数第一。
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9 S. r8 p: n# C; L0 lFDA目前批准了3个针对癌症的疫苗，分别是Cervarix、Gardasil、Sipuleucel-T，前两个都是人乳头瘤病毒（HPV）疫苗，不能说是真正的癌症疫苗。Sipuleucel-T确实是按疫苗原理来设计的，但由于临床试验方案的缺陷，无法判断该药是否真的按疫苗机制来抗癌的。以下是几个代表性癌症疫苗：
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+ R; Z# d" z- f+ G1. 宫颈癌疫苗：Cervarix、Gardasil

8 y% B, K$ l9 X5 j) c" g宫颈癌疫苗是FDA首先批准的癌症预防性疫苗，包括GSK的Cervarix和默沙东的Gardasil，Cervarix是HPV-16/HPV-18二价疫苗，Gardasil是HPV-6/HPV-11/HPV-16/HPV-18四价疫苗。据说HPV-16/HPV-18导致了70%的宫颈癌、80%的肛门癌、60%的阴道癌、40%的外阴癌，而HPV-6/ HPV-11导致了90%的生殖器疣。严格来说HPV疫苗算不上癌症疫苗，只是一种病毒疫苗，这种抗癌机制推广不到其他肿瘤适应症。

$ Q5 G- b, o" K4 E2. 前列腺癌疫苗：Sipuleucel-T

4 ?: ]7 }( e: U$ S. j: d! \7 \Dendreon Corporation的Sipuleucel-T是FDA批准的首个癌症治疗性疫苗，2010年获批上市用于转移性去势抵抗前列腺癌。其原理是采集患者抗原呈递细胞（antigen-presenting cell， APC），用PAP-GM-CSF（前列腺癌抗原PAP与GM-CSF融合蛋白）激活，APC摄取PAP-GM-CSF后加工成小肽片段并呈递到细胞表面，注入患者体内可激活T细胞免疫应答。
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* I3 V/ }5 m/ E/ _# UIMPACT试验（N Engl J Med. 2010， 363， 411-422.）入组了512例患者，按2：1分成Sipuleucel-T组、安慰剂组，总生存期分别为25.8个月、21.7个月（HR=0.775， p=0.032），36个月生存率分别为31.7%、23.0%。但现在仍然无法判断抗原PAP是否真的起了作用，也就是说不能肯定抗癌作用来自于疫苗还是GM-CSF，更科学的试验方案应该是采用GM-CSF培养的APC作对照。
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3. 肾细胞癌疫苗：HSPPC-96

HSPPC-96 (vitespen)是Antigenics Inc开发的一种癌症个性化疫苗，取患者手术切除的肿瘤组织制备而成，含有热休克蛋白（heat-shock protein， glycoprotein 96），用于预防肾切除后复发，俄罗斯于2008年批准该药。

+ N0 J* j* S5 }% n& C  zIII期临床（Lancet. 2008， 372， 145-154.）显示，HSPPC-96组与安慰剂组随访1.9年时的复发率分别为37.7%、39.8%（HR=0.923， p=0.506），回顾分析发现对于早期（I期、II期）肾癌患者，HSPPC-96组与安慰剂组的复发率分别为15.2%、27.0%（HR=0.576， p=0.056）。
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# c& l; e" J0 yAntigenics试图将HSPPC-96推进欧美市场，结果中途折戟，对于来自于回顾分析的“阳性”结果，FDA、EMA一般是不会认可的。Antigenics公司股票一度涨到13.92美元，但现在还在3.21美元，目前正全力开发HSPPC-96用于胶质母细胞瘤，2013年在AANS上公布的II期试验总生存期数据为23.3个月、14.6个月。

4. 非霍奇金淋巴瘤疫苗：BiovaxID

. k8 v7 f- Q% S/ XBiovaxID (dasiprotimut-T biovest)是Biovest International开发的个性化疫苗，用于治疗非霍奇金淋巴瘤。其原理是通过活检采集患者肿瘤样品，获得癌细胞特异性抗原idiotype (ID)，然后将ID偶联到载体蛋白keyhole limpet hemocyanin (KLH)，注入患者体内刺激T细胞应答（Expert Opin Biol Ther. 2007， 7， 113-122.）。
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6 y. O) R( Q) p2 D- {8 J0 N' }2009年Biovest公布了BiovaxID的III期临床数据（2009 ASCO Annual Meeting. Idiotype vaccine therapy (BiovaxID) in follicular lymphoma in first complete remission： Phase III clinical trial results.），234例新确诊且接受PACE化疗后，177例达到完全缓解（CR/CRu），其中55例在接种前复发，4例疫苗生产失败，1例违反试验方案，最终117例患者符合条件参与试验，按2：1随机分成BiovaxID+GM-CSF组（n=76）、KLH+GM-CSF组（n=41），两组无癌生存期分别为44.2个月、30.6个月（HR = 0.62，p=0.045）。
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BiovaxID虽然获得了FDA的快速通道、孤儿药资格，但一直未能获批上市，2014年1月才向EMA递交上市申请。David Miller有一篇题为“FDA Rejection Likely for Biovest”的分析文章，指出BiovaxID存在的种种问题，首先是该药生产前必须取患者肿瘤样品，生产起来比较困难；其次是试验规模太小，而统计学p值远大于0.01，可以说是统计学陷阱。BiovaxID公司股票一度上涨至1.87美元，目前仅为0.02美元，投资人损失惨重。

5. 非小细胞肺癌疫苗：MAGE-A3
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5 B( Z7 p' |! p5 B, }MAGE-A3全称黑素瘤相关抗原-3，是一种肿瘤特异性抗原，非小细胞肺癌、黑素瘤等都有表达。GSK的疫苗是将MAGE-A3与流感嗜血杆菌蛋白D融合（US20100008980），刺激免疫系统特异性识别MAGE-A3并清除癌细胞。

II期临床试验（J Clin Oncol. 2013， 31， 2396-2403.）结果一般，182例MAGE-A3阳性IB、II期非小细胞肺癌患者经手术切除后，随机分成MAGE-A3组、安慰剂组，44个月时复发率分别为35%、43%，无疾病间歇期（HR=0.75， p=0.254）、无疾病生存期（HR=0.76， p=0.248）、总生存期（HR=0.81， p=0.454）均未达到统计学显着差异。
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在这种情况下，GSK仍然开展了2312例患者的MAGRIT试验（III期），2014年3月宣布未到达主要临床终点，随后决定终止MAGRIT试验。目前仍在进行治疗黑素瘤的DERMA试验，预计2015年出最终结果，2013年9月曾宣布未达到一个主要临床终点。

6 v' K- \" g1 m2 z5 M1 O6. 非小细胞肺癌疫苗：L-BLP25

1 m* W9 y- z1 _! U% {L-BLP25 (tecemotide， Stimuvax)是Merck KGaA与Oncothyreon Inc共同开发的癌症疫苗，它将肿瘤特异性抗原MUC-1包裹在脂质体中，刺激T细胞产生免疫应答。2007年公布的II期临床数据显示，L-BLP25、对照组的3年生存率分别为49%、27%，总生存期分别为30.6个月、13.3个月。
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START试验（III期）入组了1513例放化疗后疾病无进展的III期非小细胞肺癌患者，按2：1分成L-BLP25组、安慰剂组，总生存期分别为25.6个月、22.3个月（HR=0.88， p=0.123）。回顾分析发现，对于同时放化疗的患者，L-BLP25组、安慰剂组总生存期分别为30.8个月、20.6个月（HR=0.78， p=0.016）；对于先后放化疗的患者，L-BLP25组、安慰剂组总生存期分别为19.4个月、24.6个月（HR=1.12， p=0.38），Oncothyreon决定继续研究。

曾经有一位ID为shirimx 的网友询问L-BLP25怎么样，分析是“虽然总生存期上有显著差异，但54个月时的总生存率是没什么差异的。”笔者今天收集资料时发现国外也有学者注意到了这点，Dr.West在题为“The Ups and Downs of the START Trial with Stimuvax Immunotherapy”的文章中写道：

1 N- |9 j& v  E8 gWhen you look at the survival curves in the lower figure，you can appreciate that the curves just happen to separate hugely in the middle，then converge by 4 years out. Unfortunately， this means that Stimuvax isn't curing patients，which is what we really hoped might happen. Instead，a subset of patients may be doing better for a few months，but it's not converting more potentially curable patients from "not cured" to "cured".
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9 J  j8 o% k1 R9 d4 q总的来说癌症疫苗是目前研发风险最大的领域，基本是谁碰谁死，虽然FDA批准了Sipuleucel-T用于前列腺癌，但这个药的机制可能不是原来的设想的疫苗，而是混在药物中的免疫调节剂GM-CSF。目前失败的癌症疫苗已经有很多个，大多数败在III期临床，谁会成功呢？

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