2015年9月2日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

【今日头条】

国家食品药品监督管理总局发布《食品生产许可管理办法》和《食品经营许可管理办法》  

2015年09月01日 发布  

　　为规范食品生产经营许可活动，加强食品生产经营监督管理，保障公众食品安全，2015年8月26日，国家食品药品监督管理总局局务会议审议通过《食品生产许可管理办法》和《食品经营许可管理办法》。8月31日，国家食品药品监督管理总局局长毕井泉签署第16号令和第17号令，两局令于2015年10月1日起施行。

　　食品生产经营许可是通过事先审查方式提高食品安全保障水平的重要预防性措施。根据十八届三中、四中全会和国务院政府职能转变的精神，按照确保食品安全、简政放权、简化审批手续、提高审批效率的要求，国家食品药品监督管理总局坚持科学立法和民主立法，结合基层监管需求和社会反映意见，吸收借鉴国内外有益经验，着力破解许可工作重点难点问题，经广泛调研、多次论证，形成《食品生产许可管理办法》和《食品经营许可管理办法》。主要内容包括：

　　一、坚持简政放权。一是将食品流通许可与餐饮服务许可两个许可整合为食品经营许可，减少许可数量。二是将食品添加剂生产许可纳入《食品生产许可管理办法》，规定食品添加剂生产许可申请符合条件的，颁发食品生产许可证，并标注食品添加剂。

　　二、明确许可原则。一是食品生产经营许可应当遵循依法、公开、公平、公正、便民、高效的原则。二是食品生产许可实行一企一证原则，即同一个食品生产者从事食品生产活动，应当取得一个食品生产许可证；食品经营许可实行一地一证原则，即食品经营者在一个经营场所从事食品经营活动，应当取得一个食品经营许可证。三是食品药品监督管理部门按照食品的风险程度对食品生产经营实施分类许可。

　　三、实施分类许可。一是食品生产分为粮食加工品，食用油、油脂及其制品，调味品，肉制品，乳制品，饮料，方便食品，饼干，罐头，冷冻饮品，速冻食品，薯类和膨化食品，糖果制品，茶叶及相关制品，酒类，蔬菜制品，水果制品，炒货食品及坚果制品，蛋制品，可可及焙烤咖啡产品，食糖，水产制品，淀粉及淀粉制品，糕点，豆制品，蜂产品，保健食品，特殊医学用途配方食品，婴幼儿配方食品，特殊膳食食品，其他食品等31个类别。二是食品经营主体业态分为食品销售经营者、餐饮服务经营者、单位食堂。食品经营项目分为预包装食品销售、散装食品销售、特殊食品销售、其他类食品销售；热食类食品制售、冷食类食品制售、生食类食品制售、糕点类食品制售、自制饮品制售、其他类食品制售等10个类别。

　　四、特殊食品生产从严许可。一是省级食品药品监督管理部门负责特殊食品的生产许可审查工作。二是特殊食品生产企业除需要具备普通食品的许可条件外，还应当提交与所生产食品相适应的生产质量管理体系文件以及产品注册和备案文件。

　　五、明确许可证编号规则。一是食品生产许可证编号由SC（“生产”的汉语拼音字母缩写）和14位阿拉伯数字组成。数字从左至右依次为：3位食品类别编码、2位省（自治区、直辖市）代码、2位市（地）代码、2位县（区）代码、4位顺序码、1位校验码。二是食品经营许可证编号由JY（“经营”的汉语拼音字母缩写）和14位阿拉伯数字组成。数字从左至右依次为：1位主体业态代码、2位省（自治区、直辖市）代码、2位市（地）代码、2位县（区）代码、6位顺序码、1位校验码。

　　六、明确许可证载明事项。为强化责任落实，一是食品生产许可证应当载明：生产者名称、社会信用代码、法定代表人、住所、生产地址、食品类别、许可证编号、有效期、日常监督管理机构、日常监督管理人员、投诉举报电话、发证机关、签发人、发证日期和二维码。二是食品经营许可证应当载明：经营者名称、社会信用代码、法定代表人、住所、经营场所、主体业态、经营项目、许可证编号、有效期、日常监督管理机构、日常监督管理人员、投诉举报电话、发证机关、签发人、发证日期和二维码。

　　七、增强操作性。一是明确食品添加剂生产许可的管理原则、程序、监督检查和法律责任，适用有关食品生产许可的规定。二是生产同一食品类别内的事项、外设仓库地址等事项发生变化的，食品生产者不需要增加或者变更许可，只需要在变化后10个工作日内向原发证的食品药品监督管理部门报告即可。三是在变更或者延续食品生产经营许可申请中，申请人声明生产经营条件未发生变化的，食品药品监督管理部门可以不再进行现场核查。

　　国家食品药品监督管理总局要求地方各级食品药品监督管理部门认真做好《食品生产许可管理办法》《食品经营许可管理办法》的宣传贯彻工作，进一步优化许可流程，提高许可效率，加强监督管理，不断提高食品安全管理能力和水平，有效防控食品安全风险，保障公众饮食安全。

《食品生产许可管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第16号）

http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/128320.html

《食品经营许可管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第17号)

http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/128340.html

【新药信息】

诺华黑色素瘤组合疗法Tafinlar+Mekinist获欧盟批准

该组合是欧洲治疗BRAF V600黑色素瘤的首个靶向组合疗法，这2款药物是诺华-葛兰素史克价值160亿资产置换交易的一部分。

Tafinlar+Mekinist

2015年3月，制药行业两大巨头葛兰素史克（GSK）与诺华（Novartis）完成价值220亿美元的一系列资产置换，重塑各自的核心业务。其中，诺华以160亿美元收购葛兰素史克的肿瘤业务，力争成为肿瘤治疗领域的领导者。

近日，该笔交易中的2款黑色素瘤药物Tafinlar（dabrafenib）和Mekinist（trametinib）在欧盟监管方面收获喜讯，欧盟委员会（EC）已批准Tafinlar+Mekinist组合疗法用于BRAF V600突变阳性不可切除性或转移性黑色素瘤成人患者的治疗，这也是欧盟批准用于该类型黑色素瘤的首个靶向组合疗法。在2个III期研究中，与当前BRAF抑制剂单药治疗（Tafinlar或Zelboraf）的标准护理相比，Tafinlar+Mekinist组合疗法显著改善了BRAF V600突变阳性不可切除性或转移性黑色素瘤患者的总生存期。诺华表示，将尽快在欧盟市场推出该组合疗法，此次批准将助力该公司实现黑色素瘤领域领导者地位的目标。

转移性黑色素瘤是最严重最致命的皮肤癌类型，生存率极低，据估计，仅有20%的患者在确诊晚期黑色素瘤后生存时间能达到5年。在全球范围内，每年新增约20万例晚期黑色素瘤病例，其中约一半左右为BRAF V600阳性。基因检测能够确定患者肿瘤中是否携带BRAF突变，检测的结果在患者的预后及治疗决策中具有重要作用。

Tafinlar+Mekinist组合疗法的获批，是基于2个III期研究（COMBI-d和COMBI-v）的积极数据。这些研究在BRAF V600突变阳性不可切除性或转移性黑色素瘤患者中开展，分别将Tafinlar+Mekinist组合疗法与Tafinlar单药疗法及Zelboraf单药疗法进行了对比。来自COMBI-d研究的数据显示，与Tafinlar单药疗法相比，Tafinlar+Mekinist组合疗法显著改善了患者的总生存期（中位OS：25.1个月 vs 18.7个月，p=0.011）；随访1年和2年时，Tafinlar+Mekinist联合治疗组存活率显著高于Tafinlar单药治疗组（1年生存率：74% vs 51%；2年生存率：68% vs 42%）。COMBI-v研究则将Tafinlar+Mekinist组合疗法与Zelboraf单药疗法进行了对比，该研究的更新数据将在即将召开的医学会议上公布。

在美国，FDA已于2015年7月授予审核完全批准Tafinlar+Mekinist组合疗法治疗BRAF V600突变阳性转移性黑色素瘤的优先审查资格。自2014年1月以来，该组合疗法已获FDA加速批准用于经FDA批准的一款检测试剂盒确诊BRAF V600E/K突变阳性晚期黑色素瘤的治疗。

关于Tafinlar和Mekinist：

Tafinlar和Mekinist是GSK研发的2款黑色素瘤新药，均于2013年5月获FDA批准。Tafinlar为BRAF抑制剂，作为一种单药口服胶囊，适用于携带BRAF V600E突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤成人患者的治疗。Mekinist为首个MEK抑制剂，作为一种单药口服片剂，适用于携带BRAF V600E或V600K突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤成人患者的治疗。

Tafinlar不适用于野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗。Mekinist不适用于既往接受过BRAF抑制剂疗法的患者的治疗。

转移性黑色素瘤中，约有一半携带BRAF突变，该异常突变能促使黑色素瘤生长和扩散。Tafinlar和Mekinist分别获批用于携带BRAF V600E突变的患者，该突变约占转移性黑色素瘤所有BRAF V600突变的85%。Mekinist同时获批用于携带BRAF V600K突变的患者，该突变约占转移性黑色素瘤所有BRAF V600突变的10%。

信源：Novartis nabs EU approval for melanoma-fighting cocktail bought from GSK

FDA授予BMS/AbbVie突破性抗癌药Empliciti优先审查

elotuzumab是一种免疫调节性抗体，此次受理也标志着首个SLAMF7抗体药物进入监管审查。

Bristol-Myers Squibb Co CM-017 Shows Positive OS; Elotuzumab Data Solid In Multiple Myeloma: SunTrust

由百时美施贵宝（BMS）与艾伯维（AbbVie）合作开发的一款突破性抗癌药Empliciti（elotuzumab）近日在美国监管方面传来喜讯，FDA将优先审查Empliciti的生物制品许可申请（BLA），用于既往已接受一种或多种治疗方案的复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）患者的治疗。FDA将在6个月内完成审查，而非常规的10个月。之前，FDA已授予elotuzumab突破性药物资格。在欧洲，EMA最近也已受理elotuzumab的上市许可申请，也将进行加速评估。

elotuzumab是一种免疫调节性抗体，靶向信号淋巴细胞激活分子家族成员7（SLAMF7，也称为CS1），这是一种表达于骨髓瘤细胞和自然杀伤（NK）细胞上的糖蛋白，但在正常组织中未检测到。

根据提交至FDA的一项III期临床研究（ELOQUENT-2）的数据，与Revlimid（来那度胺）+地塞米松联合疗法相比，elotuzumab+Revlimid+地塞米松联合疗法使复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）患者无进展生存期显著延长（中位PFS：19.4 vs 14.9个月，p＜0.001），疾病进展或死亡风险显著降低30%，总缓解率显著提高（ORR：79% vs 66%，p＜0.001）。

在接受FDA审查之前，elotuzumab走过的道路可谓蜿蜒曲折。在2008年，百时美支付3000万美元从PDL BioPharma公司授权获得elotuzumab，之后PDL BioPharma将生物技术部门剥离为一家独立的公司Facet。在2010年，雅培（Abbott）耗资4.5亿美元将Facet收购，而雅培自身在2013年将制药业务剥离为独立的公司AbbVie。不过，在这一过程中，双方在elotuzumab的临床推进方面一直在进行富有成效的合作。

目前，百时美和艾伯维正在合作加强各自的肿瘤资产。对于百时美而言，elotuzumab有望成为该公司继PD-1免疫疗法Opdivo之后在肿瘤学领域投下的又一款极具竞争力的产品。至于艾伯维，该公司目前严重依赖重磅抗炎药Humira，迫切需要尽快对其产品组合多元化，elotuzumab的成功对艾伯维建立血癌资产也非常重要。今年3月，艾伯维耗资210亿美元收购Pharmacyclics公司，获得一款突破性血癌药物Imbruvica，业界对该药十分看好，预计年销售峰值有望突破50亿美元。此外，艾伯维目前也正在与罗氏鼎力合作另一款突破性血癌药物venetoclax，该药最近在一项血癌关键II期获得成功，有分析师预计，venetoclax很可能成为艾伯维的又一款重磅药物。另外，艾伯维在2周前斥巨资3.5亿美元从United Therapeutics买进一张优先审评券（PRV），目前业界也正在密切关注艾伯维将如何使用这张天价券。

信源：Bristol-Myers and AbbVie speed toward FDA approval with a 'breakthrough' cancer drug

Alexion两款超罕见病药物双双获欧盟批准

美国知名罕见病制药商Alexion Pharma近日在欧盟监管方面收获重大喜讯，该公司2款超罕见病治疗药物Strensiq（asfotase alfa）和Kanuma（sebelipase alfa）双双获得欧盟批准。在此之前，Alexion公司仅有一个上市产品Soliris，此次批准也标志着Alexion公司正式宣布告别一个产品的时代。在美国，这2个药物均已获得令人垂涎的突破性药物资格。

Strensiq：首个低磷酸酯酶症（HPP）治疗药物

Strensiq由Alexion公司自主研发，获欧盟批准作为一种长期的骨靶向酶替代疗法，用于超罕见的小儿发病低磷酸酯酶症（HPP）患者的治疗。

在欧盟，Strensiq是获批治疗HPP的首个药物。低磷酸酯酶症（HPP）是一种极为罕见的，渐进式的遗传性代谢紊乱疾病，患者机体多系统受损，导致身体虚弱甚至威胁其生命。低磷酸酯酶症（HPP）可使患者骨矿物质化，导致骨畸形及其他骨骼异常性疾病，还可导致多系统并发症，例如严重的肌无力、抽搐、疼痛和可导致婴儿夭折的呼吸困难。

Kanuma：首个溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（LAL-D）治疗药物

Kanuma则由Alexion在今年5月耗资84亿美元收购Synageva BioPharma后获得，获欧盟批准作为一种长期的酶替代疗法，用于所有年龄段溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（LAL-D）患者的治疗。

在欧盟，Kanuma是获批治疗LAL-D的首个药物。LAL-D也是一种超罕见的渐进式的遗传性代谢紊乱疾病，导致患者多器官受损及过早死亡。

价格：37.5万美元/人/年

在此之前，Alexion只有一个上市产品Soliris（eculizumab，依库珠单抗），用于2种超罕见的疾病——阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）和非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）的治疗。Soliris是全球最昂贵的药品之一，治疗成本超过50万美元/人/年，在2014年实现营收22亿美元。

目前，Alexion公司尚未披露Strensiq和Kanuma的价格标签，但巴克莱分析师Geoff Meacham在写给投资者的一份报告中指出，Alexion可能会将这2个药物定价为37.5万美元/年，这2款产品合并年销售峰值将达到20亿美元。
信源：Alexion wins a pair of EU approvals to build out its rare disease ranks

【行业信息】
                                      谁是HIV市场最后赢家？吉利德PK葛兰素史克

在HIV市场，用只手遮天来形容吉利德公司都不过分。然而，最新处方数据显示，吉利德公司未来一段时间或将受到葛兰素史克公司的有力挑战。

提到吉利德公司，大多数人都只是知道其是丙肝药物市场中的无冕之王。其实这家生物医药巨头的涉足范围远不止如此。事实上吉利德公司在HIV治疗领域也占据了绝对优势。目前吉利德公司开发的Atripla占据了HIV治疗市场近40%的份额。而公司另一种畅销药物Stribild市场份额则达到了25%之多。再加上吉利德旗下的Complera，可以说在HIV市场，用只手遮天来形容吉利德公司都不过分。

不过，最新处方数据显示，吉利德公司未来一段时间或将受到葛兰素史克公司的有力挑战。葛兰素史克公司在这一领域的拳头产品Triumeq于2014年8月份获批，在短短一年的时间内已经攻占了HIV市场15%的份额。或许如此迅速的增长会让吉利德公司感到一丝压力？

根据Bloomberg提供的数据显示，15年8月8日-14日一周的时间里，Atripla的总处方量为19907份，降低了3%左右；Stribild处方量为12265份，降低了4%；Complera的处方量仍维持在8236份，相对平稳。而反观葛兰素史克公司的Triumeq的处方量则上升了3%，达到了6341份。此外，Atripla、Stribild的新处方量分别下降了5.1%和4.6%左右。Triumeq这一数据则增长了4%，达到了2260份。

当这一评价周期延伸到每月增长量时，吉利德公司旗下的HIV业务增长则显得远逊于葛兰素史克公司。15年7月，吉利德公司相关药物处方增长仅为1.2%，而葛兰素史克公司则激增了11%之多。尽管两者的总量差距悬殊，但Triumeq对吉利德之威胁显而易见。

最近一年来，吉利德公司的HIV部门可谓是压力山大。2014年底，吉利德公司还控制着该市场95.5%的份额。葛兰素史克的Triumeq想要挑战吉利德的霸主地位可谓是痴人说梦。然而七个月过去了，Triumeq的份额已经暴增至13%，如果吉利德公司再无所作为，或许一场HIV市场版的“官渡之战”就要在我们面前上演。

                                                   诺华与安进在中枢药物开发领域结盟

制药巨头诺华与安进在中枢药物开发领域宣布结成联盟。安进将出大头介入诺华以CPN520为代表的BACE抑制剂的早期开发，然后会以50/50合作。作为物物交换，诺华将出资参与CGRP拮抗剂AMG334和AMG301的开发。

BACE是围攻粉状蛋白假说的一个主要策略，默沙东的MK-8931处于最为领先的位置，已经在2013年开始三期临床。去年礼来在LY2886721因安全性问题失败后重返BACE战场，从阿斯列康收购了AZD3293。阿斯列康仅以5000万美元把这个产品贱卖给礼来，说明对这个机理并不看好。BI和其开发伙伴Vitae Pharmaceuticals 也准备推进同类药物BI1181181/VTP-37948。安进3年前曾以4亿美元收购基因分析公司deCode，据说从他们的基因学数据看到BACE的潜力才决定投资CPN520。

粉状蛋白是阿尔茨海默病的核心假说，但到目前临床试验胜少负多。礼来的gamma-secretase抑制剂Semagacestat不仅没减慢疾病恶化速度反而加快某些病人的恶化。施贵宝的同类药物Avagacestat也因疗效欠佳而停止了临床开发。淀粉状蛋白抗体Bapineuzumab和Solanezumab在大型三期临床实验中均未显示可靠疗效。礼来今年在两个失败三期临床亚组的延伸试验证明如果Solanezumab有效那么疗效不仅是症状改善，而可能是改变疾病本身，但是否有效却是一个很大的问题。礼来已经开始了Solanezumab的第三个临床试验，最后一搏试图证明Solanezumab的价值。百建的同类药物aducanumab在一个一期临床试验由于对照组表现欠佳而显示惊人疗效，但后来发现疗效量效关系不好，副作用量效关系却相当可靠。即使这样，粉状蛋白药物开发似乎看到一线生机，罗氏重新启动曾经失败的粉状蛋白抗体ganetenerumab。安进今天的加入不排除受此大潮的影响。

CGRP也是一个相当拥挤的市场。默沙东的小分子药物Telcagepant（MK0974）在临床中发现升高转氨酶，而其抗体MK1602、MK8031的全球权益则以2.5美元卖给Allergan。安进的AMG334在二期临床比安慰剂每月偏头痛天数减少1.1天，但梯瓦的TEV48125比安慰剂减少2.8天。礼来的LY2951742现在最为领先。由于病人数量巨大，发病时疼痛难忍，CGRP拮抗剂市场据估计可达50亿美元。

现在新药开发，尤其是晚期开发的成本飙升，令国际巨头也对单打独斗心里没底。所以现在不仅小公司在三期临床经常与大药厂结盟，大药厂之间也经常联手以降低自家风险。造成这个局面的主要原因是me-too药物的商业回报越来越小，厂家不得不开发风险更大的新靶点药物。另外优质项目的缺乏也迫使资本追逐少数顶尖项目。今天合作的具体条款没有公布，但安进的CGRP药物已进入3期，而诺华的BACE抑制剂还在1期，远远落后前面几家，所以对安进来说似乎有点不平等。但是阿尔茨海默病是更大的疾病，而且开发高度复杂，CPN520最后站在巨人的肩膀上也不是不可能。

退审产品是死于72条，还是死于集中审评？
集中审评据说8月开始实施，这边厢由于72条退审的产品纷纷表示很受伤。如何区别是死于72条还是死于集中审评？首先，72条出自《药品注册管理办法》（局令第28号）的第72条，“进口药品注册申请首先获得批准后，已经批准境内申请人进行临床试验的，可以按照药品注册申报与审批程序继续办理其申请，符合规定的，国家食品药品监督管理局批准其进行生产；申请人也可以撤回该项申请，重新提出仿制药申请。对已经受理但尚未批准进行药物临床试验的其他同品种申请予以退回，申请人可以提出仿制药申请”。而集中审评是出自《国家食品药品监督管理总局关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告（2015年第140号）》的第六条，“积压的同品种实行集中审评。对已经受理的相同品种，按照统一的审评标准和尺度组织力量进行集中审评。对不符合规定的，及时作出不予批准的决定；符合规定的，按申报顺序依次作出审批决定并制发批准证明文件”。综上所述，可以初步判断该产品对应的进口产品上市了，且在进口药获批上市前该产品因没有获得临床批件而被退审了，十有八九死在72条。
此外，《药品注册管理办法》第66条主要针对国内药品生产企业生产首次批准的新药而设立的技术性监测制度，“国家食品药品监督管理局根据保护公众健康的要求，可以对批准生产的新药品种设立监测期。监测期自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5年。监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不批准其他企业生产、改变剂型和进口”。配套的还有71条“新药进入监测期之日起，不再受理其他申请人的同品种注册申请。已经受理但尚未批准进行药物临床试验的其他申请人同品种申请予以退回；新药监测期满后，申请人可以提出仿制药申请或者进口药品申请”。
笔者通过咸达数据V3.2筛选2015年6月至今“制证完毕”和“审批完毕”较多的化学药产品，得到的结果如下：

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