新版GMP之“变更管理”答疑

新版GMP之“变更管理”答疑--张秋
对于药品生产过程中的变更管理，业界一直存有争议。2002年以前，尽量减少或避免变化，以保证设备和工艺的“验证”状态是共识，但是2002年以后，有越来越客观的证据表明，生产过程中的一些变化无法避免，药品质量本身亦需要持续改进。鉴于此，近年来，国际上逐渐形成了变更管理的观念，将变更纳入到有效的管理之中。
( \: f  B" i. D* J8 q' _# p- LICHQ10管理体系强调：“变更管理应保证质量持续改进的措施能及时有效地得到实施，并避免变化带来负面的影响。”
所谓变更管理，指当药品生产、质量控制、使用条件等诸多方面发生变化时，对这些变化在药品质量可控性、有效性和安全性等方面可能产生的影响进行评估，并采取相应措施，从而确保药品的质量和法规的符合性对产品有潜在的变化，对制造可重复性有影响的活动控制。
新版GMP中，也对变更管理提出了更高要求。为此，国家食品药品监督管理局高级研修学院讲师张秋就企业关心的新版GMP中有关变更管理方面的问题进行了详细讲解。
$ [8 F1 m1 O$ g. K- z/ Q% K问：管理过程中会出现很多变更，从时间上说，分为临时变更和永久变更，这两种变更之间有何本质不同？
, s4 u& L# q5 w' ?( |* r9 G$ d% Y答：永久变更和临时变更的变更控制方式完全不同。
临时变更是指变更发生在指定时间内或确定批次间。在此时间之后，恢复到初始状态（即变更之前的状态）。临时变更不能中途转变为永久变更，如果要转为永久变更，需要另外提交正式变更申请。
' c* V" e0 x' y例如，车间里的某一房间临时改变用途：该房间本用于储存清洁后待用的设备，由于研发部门计划使用该房间进行小试样品的生产，使用期限为1个月，1个月后研发部门将该房间清洁干净后交还，继续作为储存清洁后待用的设备。
8 p: d# P/ g; r永久变更则完全不同。虽然永久变更也不是一直不变的，只是相对临时变更而言，其终结点是下次提交正式变更时。
8 ]2 Y5 T: r1 s( u$ B例如，某一片剂生产线2008年5月前是连续生产5天/10批后进行大清洗，由于历史数据和趋势良好，于2008年4月提交变更计划，将大清洗延长至7天/14批，经过验证后将大清洗周期延长；2010年9月，由于历史数据和趋势良好，且生产任务加重，所以计划将大清洗延长至10天/20批。在这个案例中，清洗工作时间一直在延长，变更在此时间内并未恢复到初始状态，即属永久变更。
问：变更的类型很多，企业应该如何评估什么样的变更需要向监管部门报告？
' ]8 q0 ~$ l0 N0 p0 V答：这要看变更的类型。如企业所进行的变更只涉及工厂内部的评估和实施，如纯化水系统增加两个用水点；实验室按照药典升版相关的化验标准等。这样的变更就不需要进行法规的备案或批准，企业内部加强管理，做好记录就可以了。
如果变更涉及有关法规，如某一产品活性成分供应商的改变，需要向省级监管部门提供连续3批的验证资料、稳定性数据、供应商变更前后物料性质的对比等资料。待批准后，该供应商方可用于正式产品的生产并加入公司合格供应商目录。
/ b7 l8 W) U1 R5 x  ^) q问：针对需要上报的变更，新版GMP要求对变更进行评估，评估小组应由哪些人员组成比较合适？
% ?* W. B( k/ n* m; J7 M1 p答：按照新版GMP原则，企业决定采取变更后，所有变更申请经过评估，变更涉及多方面，应由多个部门成员组成评估小组，以降低风险。
( u" G6 K. F7 d% z2 q. O根据国际经验，评估小组中至少要由1名质量部人员和变更涉及部门代表及变更体系负责人组成。如果所提变更会对工艺验证状态、厂房设施造成影响，工厂内评估小组还需由质量部、验证负责人、技术部、产品负责人等组成。
在评估小组里，验证负责人需要评估变更对验证的影响以及是否需要相关的验证支持；应确定变更的影响，例如是否产生法规、EHS方面的影响等。
% I" D% T9 z. @质量部作为评估中的核心，需要确定变更是否会对GMP产生影响，如果质量部确认为非GMP影响的变更，无需质量部参与评估。
如涉及的变更经评估小组认定属于法规变更，需要报监管部门批注，则评估小组可以根据药品注册管理办法和相关法规的要求，在启用某些变更前办理补充申请或备案。
问：无论是内部变更还是法规变更，为了便于追踪，都要做好记录存档，应采取何种方式记录？
! o" B. c/ ~3 D0 r0 V( i2 _/ B答：企业内部最好有一套管理方式，能够保证对变更的追踪，每个变更最好都有唯一的编号。例如：年份-流水号，由7位阿拉伯数字组成，前4位数字代表年，后3位数字为流水号。
( ^6 f0 m# a9 b; r  B为便于管理变更编号，建议变更批准后，再给予变更编号，以防止经常出现没有批准的变更占据过多的变更编号。如变更申请批准后，由于某种原因决定撤销变更，其变更编号仍可保留，但不能再次被用于其他变更。
8 w* ]# K3 r+ K. w问：在实施变更过程中，因为一些原因，原先制定的变更计划难以继续，这时就需要调整变更计划，执行新变更时，从程序上讲，是应该放弃上次变更计划，重新开始一次变更还是直接调整变更计划比较合适？
$ s& n; t- b% \: F答：从管理角度来说，没有必要重新开始一次变更，如果行动计划发生改变，变更实施人可及时填写《变更行动计划更改审批表》，并报相关部门批准；及时向变更控制负责人提交能证明其行动已完成的相关文件、数据或报告。当然，如果某些新的变更行动项无法提供关闭证据，应给予说明并记录在变更控制表上。
( c% O8 F4 ]/ T( |问：变更完成后，是由质量部还是评估小组来决定变更的工艺或设备是否可以投入使用？
1 l1 j& K0 @4 w8 n6 J/ O答：变更实施过程中，变更实施人可以收集足够的证据以证明变更已按计划完成并满足接收标准。而变更系统专员应确认所有行动项目都有相应的支持性文件，最后的拍板工作最好还是由质量部来做，质量部验收合格后，就可以决定把变更内容应用于常规生产。
2 k6 K/ v9 f( D如果变更的是文件部分，那只有在变更关闭后，修订后的文件才能被正式使用。如某一生产工艺，需要在备料过程中增加一步粉碎过筛，以使物料颗粒均一。经过变更评估小组评估，需要升版制造批记录、进行工艺验证等活动。升版的批记录必须在关闭后才能在生产中使用。
3 k6 D# Z  e* G" Z问：变更实施前，已对变更结果进行了充分地评估，变更完成之后，是否有必要进行变更效果的评估？
& O) Y* F0 O  ^答：当变更涉及常规生产部分时，就需要对变更效果进行评估。例如某软膏制造工艺中，原来老的罐装设备报废，购买了一台全新的，罐装原理不同且罐装速度更快的设备，在完成设备验证和罐装工艺验证后用于正常生产，需要评估采用该设备后至少10批的罐装量，以反映该设备和工艺的稳定状况。