旧时光：注册分类6原料药审评思路

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+ \1 H# l/ k! [7 @; b* t* o5 |                                                                                          审评四部审评七室    张明平
关键词：注册分类6  原料药   审评
    前言：注册分类6品种的申报量逐年上升，其中原料药申报也占有不算小的比例。本文拟就原料药审评的思路与各位申办人进行探讨和交流，因为药品审评与研发的目的是相同的，都是为了保证药品的安全有效和质量可控。
) ^0 c: `" l$ e& ]& ^: ]    注册分类6原料药审评时要关注的第一个问题是药物的类型、结构以及相应的构效关系。这同样也是对所有申报品种的共同要求。只有清楚的把握了药物的构效关系，我们才能在工艺、结构确证和质量研究中捉住关键。但是大多数申报资料都没有清楚的揭示产品的构效关系。作为六类药，这时可以关注被仿制药品的质量标准，注意其质量标准的特点以及颁布的时间。早期的质量标准可能由于历史的原因，质量控制的关键项目可能会有遗漏，应特别加以关注。
    生产工艺部分如果该原料药不存在晶型、异构体方面的关注则只需要关注工艺过程中以下三个问题：合成原料的来源及纯度、中间体质控手段、二类以上有机溶剂。因仿制药品已上市多年，其化学成分的安全有效性已经得到验证。但不同厂家采取的工艺不同，采用的原料、有机溶剂不同，带来的杂质不同，从而带来安全性和有效性方面的问题。因此应重点关注的是工艺可能给成品带来的杂质。但如果该原料药存在晶型方面的问题，则还应当关注产品的精制方法，并在质量研究中要求申报单位提供多批样品的粉末X射线衍射图谱或其他图谱证明样品晶型的批间一致性。如果存在异构体方面的问题，则应对中间体质控手段严加要求。涉及手性中心的步骤应提供能分别不同异构体的质控手段及相应图谱。
    结构确证部分应注意的是产品通过各种手段揭示的与被仿制品的结构的一致性。因对照品成为衡量原料药的一个标尺，故必须阐明其合法来源。通常中检所提供的对照品比较可靠。如果该原料药存在晶型方面的问题，则应当注意其粉末X射线衍射图谱与对照品的一致性。如果存在异构体方面的问题，应要求申报单位针对原料药的结构特点进行解析，明确其绝对构型。
( r% f1 m( o" z4 r    质量研究与质量标准是六类化学原料药审评中的关键，应从对照品来源、检验项目、检验方法、检验结果四个方面来把关。申报单位通常会参照国家标准（或进口标准）进行质量研究，并与对照品进行对比，如中检所无法提供则应以市售品做比较。市售品通常要求应为原发厂家。但如何判断是否为原发厂家有时不太容易。检验项目方面则要根据本品的结构特点，工艺过程，结合同类产品质量标准及指导原则的要求，判断是否存在漏检的项目。有关物质检查通常是一个必须的检查项目，即使原国标中无此项检查也应进行。检验方法则要关注常规检测项目用的方法是否是常规的检测方法，重点关注的是有关物质和残留有机溶剂的方法学研究是否符合要求。检验结果则看本品与对照品是否一致。
    稳定性研究重点关注加速试验和长期留样试验的检测项目和时间是否符合要求。检测项目必须能够反映产品质量可能会发生的变化，通常为有关物质、pH、微生物限度、含量等，有时还需根据原料药的结构特点增加某些项目如晶型的稳定性、空间结构的稳定性等。对于六类仿制药，如被仿制药有效期为两年或两年以上，则只要该原料药在6个月加速和6个月长期稳定性试验中各项检测指标无明显变化就可以给两年的有效期。
4 D& G9 x8 }5 g3 M阿魏酸     

: f/ Q; [" A* {  ~4 @        
7 T# D# i! y. J& p( ^! e, \8 x色谱柱：Spherisorb ODS1
' k4 E, Y/ ^1 D$ B) Q: l4 F                150X4.6mm 5mm
: W+ o0 c$ o: q4 ?! ^; g; s流动相：甲醇/2%冰醋酸20/80
+ w# l) R( m% f流  速：1.0 mL/min
1 ?2 P9 t* ?! s* M波  长：320 nm
9 \  u) J: ?) y1 k3 r: N9 ]温  度：25℃
5 }6 g$ C; Y7 q/ |" G& f( a进样量：5 mL
样  品：1、杂质
                2、阿魏酸
& ^/ V7 O; h; O" w  R7 ^$ @* m, i（一）专属性 专属性系指在其他成分（如杂质、降解物、辅料等）可能存在下，采用的分析方法能够准确测定被分析物质的特性的能力。 通常，鉴别、杂质检查、含量测定方法中均应考察其专属性。如采用的方法不够专属，应采用多个方法予以补充。 1、鉴别反应 鉴别试验应确证被分析物符合其特征。专属性试验要求证明能与可能共存的物质或结构相似化合物区分，需确证含被分析物的样品呈正反应（可与已知对照物比较），而不含被测成分的样品呈负反应，以及结构相似或组分中的有关化合物，也应呈负反应。 2、杂质检查     作为纯度检查，所采用的分析方法应确保可检出被分析物中杂质的含量，如有关物质、重金属、残留溶剂等。因此杂质检查要求分析方法有一定的专属性。 在杂质可获得的情况下，可向供试品中加入一定量的杂质，证明杂质与共存物质能得到分离和检出，并具适当的准确度与精密度。 在杂质或降解产物不能获得的情况下，专属性可通过与另一种已证明是合适的、分离或检测原理不同、或具较强分辨能力的方法进行结果比较来确定。或将供试品用强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化的方法进行破坏（制剂应考虑辅料的影响），比较破坏前后检出的杂质个数和量。必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测，进行色谱峰纯度检查。 3、含量测定 含量测定目的是得到样品中被分析物的含量或效价的准确结果。     在杂质可获得的情况下，对于主成分含量测定可在供试品中加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并与未加杂质和辅料的试样比较测定结果。 在杂质或降解产3、含量测定 含量测定目的是得到样品中被分析物的含量或效价的准确结果。     在杂质可获得的情况下，对于主成分含量测定可在供试品中加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并与未加杂质和辅料的试样比较测定结果。 在杂质或降解产物不能获得的情况下，可采用另一个经验证了的或药典方法进行比较，比对两种方法测定的结果。也可采用破坏性试验（强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化），得到含有杂质或降解产物的试样，用两种方法进行含量测定比较测定结果。必要时进行色谱峰纯度检查，证明含量测定成分的色谱峰中不包含其他成分。
已有国家标准化学药品稳定性研究和有效期确定的一般原则
近来，国内化学药品注册分类6品种的申报量不断攀升，亟需在注册管理法规的框架下制定相应的指导原则，以规范和指导此类申请的研究工作。为此，药品审评中心2004年启动了《已有国家标准化学药物研究技术指导原则》的起草工作。该指导原则第二稿现已上网征求业内同仁的意见。
& ]4 Q/ ^" K6 X: R4 K  在起草该指导原则的过程中，课题研究组成员（由药品审评中心起草人员、企业代表、专家和省局代表组成）经充分讨论，结合我国已有国家标准药品研制的现状，从药物研发的自身规律出发，针对已有国家标准药品不同于新药的特点，提出了已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一般性原则。由于该指导原则涉及内容较多，且已有国家标准品种的情况也颇为复杂，为使该指导原则尽量做到科学、合理、可行，能够切实发挥指导作用，我们希望医药界的各位同仁能够结合自己的工作实际积极反馈意见。
6 m9 C1 s( l% O3 [   我们在近期也将推出一系列由中心审评人员撰写的相关文章，以和读者进行互动交流。
    从药品的技术评价的角度来讲，无论是已有国家标准的品种还是新药，对其安全、有效和质量可控的要求原则是一致的，稳定性研究作为药品研发和评价的重要内容当然也不例外。
    因此，已有国家标准化学药品的稳定性研究同样也需遵循《化学药物稳定性研究的技术指导原则》的一般性要求和稳定性研究的内在规律。审评中对稳定性研究所用样品的要求、对考察项目和考察时间点的设置、对放置条件的选择、对分析方法的要求等均与其它注册分类品种基本相同，主要试验内容也同样包括影响因素、加速和长期试验，对于一些特殊的品种同样也需进行热循环、低湿度条件下的加速试验等等，具体的要求可参照《化学药物稳定性研究的技术指导原则》，这里就不再一一赘述了。
# r$ p$ }0 `1 o5 t    但是，由于已有国家标准品种在我国已上市销售，在药品研发和评价过程中能够参考、利用已上市产品的相关信息和资料，因此对已有国家标准品种和新药的一些具体技术要求可能会有所不同。例如，由于对其稳定性知之甚少，因此新药的有效期通常要根据长期试验的时间和结果确定，一般要求提供6个月的加速试验和至少12个月的长期试验数据。而对于已有国家标准的品种，则可以根据自身研究结果并参照已上市同品种的稳定性研究结果确定有效期，因此可能会缩短稳定性研究时间，审评中通常要求申报单位提供6个月的加速试验和至少6个月的长期试验数据，如果提供的上述资料显示样品比较稳定，样品的有效期通常可参照已上市同品种的有效期制定，但一般不超过两年。
    参照已上市产品的稳定性研究结果来确定已有国家标准品种的有效期，主要是基于以下两点认识：
    （一）申报品种的稳定性应与已上市产品相当或优于已上市产品。这是参考已上市产品稳定性研究结果确定申报品种有效期的前提。
5 K4 F7 ]! A9 r' ~    如何理解“申报品种的稳定性应与已上市产品相当或优于已上市产品”？如果申报品种与已上市品种在主成分、剂型、规格方面完全一致，产品质量相当，各项质控项目的比较结果基本一致，则基本可以说明二者具有类似的稳定性。具体地，以下两种情况通常可以视为“申报品种的稳定性应与已上市产品相当或优于已上市产品”：①现有的加速试验和长期试验资料显示，申报产品的各项考察指标无明显变化，且均符合质量标准的规定；②加速试验和长期试验资料显示有关考察指标虽有所变化，但变化趋势与已上市同品种基本一致。当然，作为稳定性考察指标的检验依据，申报产品的质量标准应不低于已有的国家药品标准（参见《已有国家标准化学药品研究指导原则》），这样才能够使已上市产品和申报品种至少能够在同一水平上进行对比。
% X  i1 E( T& E5 c3 k    （二）对相同品种的稳定性具有全面、充分的认识。由于已上市同品种的稳定性已经过了试验测试，通过其公开的产品说明书、质量标准以及其它有关文献基本可以了解其稳定性（如贮藏条件、有效期，在光、湿、热条件下的降解情况等），进而可以推测或预测申报品种的稳定性。
/ K3 Z9 ?! ~2 q1 O9 o    需要强调的是，并不是已有国家标准品种只要提供了“6个月加速试验和至少6个月的长期试验结果”就都可以参照已上市产品的稳定性研究结果来确定有效期。“提供6个月的加速试验和至少6个月的长期试验数据”只是能够参照已上市产品的稳定性研究结果确定有效期的必要条件，而不是充分条件，关键要取决于申报样品的稳定性研究结果。例如，如果提供的资料显示样品性质不稳定，6个月的加速试验中有关考察指标已接近或超过了质量标准规定的限度，或者考察指标的变化速率明显超过了已上市品种，这时申报品种的有效期可能就要根据长期试验的时间、结果和已上市产品的有效期等综合考虑确定，申报单位通常需要提供更长时间的长期试验结果。
/ j2 q, H! f# o% \4 d    另外需要注意的是，由于不同申报单位的相同品种之间、尤其是与原研产品相比其稳定性可能会存在着或多或少的差异，同时也考虑到根据6个月加速试验外推有效期的局限性，因此参照已上市产品的稳定性研究结果确定的有效期一般不超过两年，同时申报单位应继续对长期留样样品进行考察，以进一步确证有效期。如果申报品种的长期试验已经达到或者超过已上市产品的有效期，或者超过了两年，且稳定性较好，则申报品种的有效期可根据实际留样时间来确定。这种处理方法既体现了已有国家标准品种的特点，同时又充分考虑到了具体品种之间的差异，体现了公平的原则。
    以上是已有国家标准品种的稳定性研究和有效期确定的一些基本原则，谨供各位同仁探讨。

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