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新药研发中的化学和工艺战例九则.pdf
3 d8 T' x4 P( z2 J) k/ v" }: y: G5 |/ c3 J8 X5 [
/ m5 ?9 X. S) d, \ e3 W
目录1 t4 w1 h% _, Q! K
第一章 绪言——根据人类基因ras的作用机制寻找抗癌药
- |6 S5 [5 [7 K2 B& d( V 第一节 人类的ras基因
# q C$ P8 L3 G. @* \* y. ? 第二节 癌症之发生与基因的关联- _9 K0 S* _2 P. P) z: E! h
第三节 竞争抑制的构想和初步的研究成果; X, h3 D" G9 s; U1 D& `
第二章 拟四肽研究中关键中间体的制备——3－乙氧羰基－4－异丙基－苯乙醛* W5 |' }! H5 r/ d+ a5 K+ k9 P: s
第一节 课题的来历
6 J. k) T9 l' c( b. j! y2 h 第二节 过去的和当时的合成路线
2 |1 ?, @0 p1 p ~' k 第三节 对既有合成路线的检核与第一构想的失败! V) T- R, M z. e/ s3 Q
第四节 第二构想及其实践8 [: t$ _, M/ J6 u+ S" f% U ~( ^
第五节 第三步反应的研究——通过金属化
% h$ @; _1 s' X( g 第六节 放大反应，完成任务; V3 V" m! z) c' D+ Y! A9 j
第三章 拟四肽研究中关键中间体的制备——（R－2－氧噻唑－4－甲基三苯基磷碘化物
- v1 `% }, ~) X1 M4 q+ f 第一节 合成路线和潜在的问题& M9 z w" N: \2 r! K
第二节 氨基和巯基的保护——第一步反应- X: _! l& {6 B$ U& d2 }* H, M
第三节 还原反应——中间体3的制备
6 b# ?+ `/ D1 R1 k J8 G 第四节 酯化、碘代与成盐
1 }5 ]( z) w9 _/ q& ~9 `8 R 第五节 小结
/ C k: q3 ?2 N- y# [8 p第四章 合成一组噻唑四肽拟似物# c# a7 L) q7 b4 j( P* Z& [
第一节 研究的背景——噻吩衍生物的活性非常高
! A# \0 b8 i) Q) @& v2 V1 P 第二节 噻唑类似物——不能“如法炮制”的原因
4 c! ?8 }1 M& {5 Y 第三节 Darzens反应1 o2 K/ a( W* L3 z# j
第四节 利用酶拆分对映体
% E1 f2 T) }' A7 M 第五节 建构目标分子的策略与实践
; o/ I; n) i4 j2 i- m 第六节 资产盘点和产物的生物活性4 ?! J# H: B, h, ]. [: l2 ]
第七节 附注：SN2′反应
8 t( k r: z- u( [( H第五章 在苯环上建构半胱氨酸基元
a' d* p3 K. V' y$ x( l: M, D 第一节 课题的来历
6 |$ _. i) s+ U) v) l6 u- c7 G 第二节 初始路线之执行——建构不对称碳，合成中间体8
/ E2 X# V' Y& @/ [) V5 z8 t H 第三节 初始合成路线之执行——Curtis重排，合成中间体94 y+ Q6 t. H7 v: K3 m7 o) `
第四节 Curtis重排之研究——分步执行
: ?0 ?$ J/ Y* L# {7 ~ 第五节 第二条路线的构想和执行+ X; a$ W. F" U+ }1 x
第六节 第三条路线的构想和试探- K; O: O3 U3 N0 C0 l: _+ [% ~
第七节 正式执行第三条路线0 r, \9 L A2 U9 a- D7 t& y
第八节 目标分子的合成及生物活性
2 @" _; ^; ]6 b 第九节 对映体的图谱与对映体过量
& v6 K' C" ]; G, v第六章 一个专利化合物的合成
6 r2 Y0 A) j) |4 Y6 e" L, R8 B) } 第一节 专利报告的混乱，可疑和错误
2 K' x0 m0 v0 G3 [6 ? 第二节 作者所执行的合成路线2 \9 r- Q: ~+ Z+ D$ g% d1 Y
第三节 实验开始# }: }0 @6 Q5 U& `- B. @
第四节 引入咪唑的挑战! ?% q: t7 A/ M* J2 C$ n
第五节 两种研究方法* V& b7 @1 e. Y3 f, ?- V) p
第六节 肯定不同吗？( U2 \& i3 i% K
第七节 究竟谁正确？
4 B3 u4 l- v- Q' X# K; g( L 第八节 进一步的验证2 w' M7 ^ I9 r+ j# u* J3 b
第九节 专利是正确的，作者错了
- G& U- n* m z0 `/ ^" s 第十节 完成任务——作者的贡献
$ v% I/ U' ?/ X 第十一节 五年之后5 z3 E% w* z$ j+ r
第七章 一个毒血症药物合成的研究——既有合成路线的分析和新路线之设计2 E% E. g8 W, C! H* U
第一节 毒血症发病机制简介
2 D/ _' \, G6 s$ b 第二节 Drug Candidate的来历
8 |. w4 i4 K+ l1 N# x0 f6 y/ D 第三节 既定合成路线之分析
+ ]/ a( j3 N9 J+ H+ @. p' l7 E 第四节 作者的构想
9 g& @7 z3 h/ ]* X- w& p* ] 第五节 小结
# [% m. z4 E4 A y! B( O" ?第八章 一个毒血症药物合成的研究——新合成路线的执行) d7 ^9 F9 M% Z: V6 @7 l6 H) t
第一节 新的左单糖LN4的制备
a$ _/ u- B( m1 B! |1 T0 p. Q 第二节 新的左单糖LN4与既有的右单糖中间体3之缩合/ j# ]5 D1 d1 e. B1 R2 q
第三节 新的右单糖RN3的制备及其意义
! e7 u6 K8 C/ X; n; P( @7 X 第四节 新的右单糖与左单糖之缩合" a/ A: i' q7 M8 F, ~
第五节 本研究成果的价值
, N9 X g, D: p. E第九章 一个副产物结构的解析
. i0 x! ^0 C9 ?) b) f& g 第一节 问题的来历
' O, i" P" l5 J" G1 |" \ 第二节 初步思考：事实和推理5 R6 t3 O9 a: A3 N+ q2 [% J
第三节 往事的启发
& g! L5 A3 h0 t0 q$ B! Z$ M0 H 第四节 甲基吸收引起注意——COSY
* L3 u8 M% d5 ?2 D( ^& w' e 第五节 纸上谈兵，集思广益——原来竟是老问题
& G" ?. J9 y2 _& F a1 i 第六节 希望所寄——如何证明？+ @0 ~. ^& R& Y2 i
第七节 智慧闪烁——类似物－2: l: f7 s& ^& o/ ?0 A( v _: q
第八节 类似物2的图谱分析——COSY，DEPT, HMQC和HMBC4 i" W- w5 G/ z1 t: {+ Z3 W0 N
第九节 结论
3 D1 q" w% h$ A 第十节 事后的检讨
% p; X6 R! p% r5 Z+ N9 @ 附录——氯代正丁烷的图谱* Z- Q% W: O. w' ^& r' W; x
第十章 根据人类基因ras的作用机制寻找抗癌药——关于内蛋白酶抑制剂的构想和实验
2 k0 v4 t2 z- v3 t+ y 第一节 研究的生化基础
; Y0 R8 y, C2 U 第二节 几种构想3 G/ {8 Z9 R$ e
第三节 合成实例三则
( w; o. s9 p4 F: J附录一 常用缩写表0 X: f1 R. d/ v1 |. `0 ?: ?9 V
附录二 氨基酸及其缩写
9 Z( y) x4 ^4 L作者独立或参与出版的著作* b! ^+ _, |: }
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