亦弘研究 | 生物制品注册管理相关问题课题研究

　　导读：2016年9月，亦弘商学院启动了生物制品注册管理相关问题研究课题。本课题以生物制品注册管理政策研究为主线，对美国、欧盟、日本生物制品注册监管政策的现状及科学内涵进行了全面系统的研究分析，对我国生物制品注册监管的问题进行了深入调研分析，抽提出我国生物制品注册监管的关键问题，在此基础上形成了完善我国生物制品注册监管制度体系的建议。学院将推出系列专题，分享本课题的研究成果。我们希望通过分享，引发更多的理性思考，更多的观点碰撞。

　　课题研究的总体原则

　　1、以临床需求为目的，尊重科学和研发规律，建立基于科学的上市许可监管体系。

药品作为商品的核心价值要素是用于满足临床需求，改善公众健康；这一价值要素决定了药品上市许可制度设计的极端严肃性。同时，药品的研发及满足临床需求的上市评价是一个以多学科交叉为基础的系统科学工程；像其他应用科学一样，有其客观的科学规律；对这一规律的认知与尊重是药品上市许可制度设计的基础。

药品研发及上市评价的科学规律主要内容包括：

①药品上市许可的基本评价原则是临床应用的获益大于风险，安全性与有效性是临床获益评价的主要要素；根据药品在临床使用的综合认知程度的差异，不同类型的药物其上市许可评价的技术标准不同；认知越少，需要提供的可评价性数据就越多。

②由于科学认知的局限性，药品的临床应用风险始终存在，没有绝对安全的药品，只是其风险相对高低而已。

③药物的创新研发基本要经过基于科学的概念假设、生物学验证、动物试验验证和人体试验验证等阶段，创新程度的不同，验证的思路与方法不同；这一不断验证假设的过程其实是科学探索的试验过程，由于其与药品上市许可的目标的本质差异，决定了研发过程的监管理念和方法与上市许可有着本质的区别，即这一过程所关注的主要问题是研发的效率与成本（包括时间成本），以及临床受试者的安全与伦理保护。

④维护与不断改善公众健康是政府监管部门的职责，监管部门应制定以维护与不断改善公众健康为目标的支持服务与管理的责任体系。

⑤企业是创新研发的主体，有责任提供可评价的数据，并保证数据的真实与规范。

⑥政府监管部门与工业界建立基于科学认知的共识，并高度互信与良性互动，是实现保护并不断改善公众健康目标的根本保证。

因此，药品上市许可监管制度的顶层设计应该体现如下原则：

①强化临床价值的原则；

②基于科学的分类管理原则；

③鼓励创新和提升效率的原则；

④落实责任主体的原则；

⑤构建各利益攸关方互信与互动的原则。

　　2、以有效提升效率，合理控制风险为核心，构建注册管理程序和技术体系。

制度的设计基于对规律的认知和发展目标的要求，药品研发和上市许可的过程始终是风险与效率的权衡过程；如果简单地放大风险，就会设计出以控制极低概率风险为目标而牺牲普遍性效率的管理制度，由此必然与维护和改善公众健康的宗旨南辕北辙；过去及目前所实施的临床试验申请与上市许可申请基本是同样的程序，以及各程序环节全流程审查与验证的“无限责任式”的监管制度，所导致的效率低下，且职责不清，风险依存的经验教训应该已经证明了这一点；因此，强化效率意识，针对不同研发过程与申请类型，建立不同风险等级的监管制度，明显改善监管效率，提高研发效益是制度设计的核心指导思想之一。

　　3、鼓励创新，促进产业发展，提升民族企业的全球产业竞争力，是政府与企业的共同使命。

虽然市场一体化是经济全球化的必要结果，但服务于“健康中国”的医疗产品不可能，也不应该依赖于西方主导的跨国公司。没有全球竞争力的产业，就没有全球竞争力的产品；而竞争力的产业只有依存于国家鼓励创新，支持与服务于创新的政策和法规环境。美国FDA100多年的发展历程，其实就是一个不断发现并尊重药品研发规律，鼓励并服务于创新，继而吸引全球技术、资本和人才流入并引领全球科技与产业发展，为美国公众不断提供高技术服务产品的实践过程；反之，欧洲各国因监管理念和举措的偏差导致其生物技术产业大规模地向美国转移而丧失了产业的主动权，我们要从这一过程中吸取教训。基于我国目前药物研发创新相对落后的发展现状，我们应该有强烈的危机感和责任感，并致力于拿出切实的举措支持服务于药物的创新研发，如：重新审视现行法规中程序设置忽视研发规律，导致效率低下的问题；着力解决制约创新研发的技术瓶颈，包括各种评价能力，特别是临床试验能力、临床资源因垄断而严重短缺的问题；着力解决创新产品的临床使用与市场准入，以及价值难以实现的问题等；监管部门与工业界只有建立共同的发展目标，构建良性的互信和谐、共生发展的生态环境，监管才有对象和内容，企业才有产品和效益，由此产生出全球竞争力的产业。

　　4、学习国际经验与教训，合理汲取国际同行监管共识，实现跨越式发展。

总结人类不断战胜疾病和改善健康的历史，发达国家其实走过了比我们当今更为复杂、更有挑战的发展历程；他们在有效战胜疾病的同时，制定了有效监管与促进发展的政策与法规体系，这些基于科学认知基础上的监管科学成果，应是人类的共同财富，我们应该虚心学习并积极吸取；向这些以科学为基础的国际监管理念、共识和标准看齐，是我们理性、务实，坚持开放，实现发展，培育全球竞争力的必然要求。

这些监管科学的主要内容包括：

①以科学的思路、方法和工具，而非行政手段解决监管与发展中的问题，即任何重要问题的解决，包括制度的设计均源于科学研究的结果。

②以实现发展目标的高标准、高质量的产品为标杆，严格落实责任主体和监管举措，不断引领、促进技术和产业发展；这一过程就是不断鼓励创新与技术进步，淘汰落后产能，实现发展的过程；这一过程也是检验监管当局的定力和公信力的过程。我国目前医药产业中还充斥的劣币驱良币的现象，刚好是这一规律的逆反，使得整个行业发展缺乏正能量和生命力，长期处于全球产业链竞争的低端。

③以每一次“事故”为契机，着力完善以科学为基础、以法律为解决方案的监管体系。由于药物创新研发和上市许可评价中的“未知”和“不确定性”始终存在，以各种“事故”为结果的风险也始终伴随，关键是如何从这些“不幸”中吸取教训；纵观西方国家的监管发展史，无一不是紧抓“事故”教训，致力于完善法规的历史。这一点值得我们反思。

④信息透明的诚信体系和社会“共治”比监管部门的“单一行为”更有效益。覆盖药物研发和上市的全生命周期监管是世界绝大多数国家的通行做法，不同的监管理念其监管手段不同，其结果、成本和综合效益也必然不同。我国目前以全过程的“政府检验”和“核查”为主体的监管手段，失去其科学的基础，是监管效率低、成本不断增加的较主要的原因。

　　5、建议的可操作性

基于上述原则，课题组以生物制品的研发和上市许可为例，全面系统梳理发达国家和国际代表性组织的监管理念、思路和法规体系，分析其形成的历史原因和现实中存在的问题，结合我国的发展现实，针对生物制品研发和上市许可监管的关键要素提出具有一定操作性的建议，并有可持续改进的空间，供业界讨论和相关部门参考。

为了努力体现建议的可操作性，课题组以药物研发和上市许可的客观规律为主线，研究并梳理出关键环节和关键要素；围绕这些环节和要素，通过专业分析和横向比较，提出建议并予以说明，力求其理得清，立得住。

　　课题研究的方法

课题研究采取了法规文献对比、专家访谈及问卷调研等研究方法。课题组通过调研大量的中外文献，形成生物制品监管研究的基础；在此基础上，系统研读各国相关法律法规，对欧美日等国家和地区的生物制品监管的相关法律法规内容按照标准体例要求进行整理和分析，形成这些国家或地区的生物制品监管概览。

在法规文献对比分析中，围绕关键问题，通过电话、邮件咨询FDA、EMA现任、前任官员或资深审评员，进一步了解FDA、EMA生物制品监管的实际经验和教训。

在文献对比、专家咨询采访基础上，组织调查问卷，收集具有代表性的生物制品企业的意见，进一步深入研究并归纳出我国现行生物制品监管体系中需要关注和亟待解决的问题。在此基础上，通过横向与纵向的比较研究和专业分析，提出适合我国国情的，改善我国生物制品研发与注册监管体系的建议。

　　课题研究团队介绍

　　课题负责人

邵颖

上海复星医药（集团）股份有限公司副总裁/研发中心主任，亦弘商学院研究员

　　课题组成员（按姓氏拼音排序）

马 英

上海中信国健药业股份有限公司注册总监

王海彬

浙江海正药业股份有限公司董事/高级副总裁

王海辉

辉瑞投资有限公司注册总监

王 曦

旭化成医药科技（北京）有限公司总经理助理

公雪杰

北京科兴生物制品有限公司注册总监

李 洁

辉瑞投资有限公司注册高级总监

杨建红

亦弘商学院研究中心研究员

吴 丽

罗氏（中国）投资有限公司技术注册部经理

何锦秀

葛兰素史克（中国）疫苗注册负责人

张彦彦

亦弘商学院研究中心研究助理

张哲如

上海天视珍生物技术有限公司总裁

陈一元

上海复宏汉霖生物技术有限公司法规注册事务高级总监

周雪娟

赛诺菲（中国）投资有限公司高级注册总监

赵岩松

罗氏（中国）投资有限公司注册副总监

徐学鹏

浙江海正药业股份有限公司生物临床与注册总监

高恩明

原国家药品审评中心高级审评员

傅道田

珠海市丽珠单抗生物技术有限公司总经理

蔺亚萌

罗氏（中国）投资有限公司CMC政策事务高级经理

熊志红

日健中外科技（北京）有限公司药政部总监

　　课题项目管理

杨建红

亦弘商学院研究中心研究员

张彦彦

亦弘商学院研究中心研究助理

　　支持单位

上海复宏汉霖生物技术有限公司

珠海市丽珠单抗生物技术有限公司

罗氏（中国）投资有限公司

辉瑞投资有限公司

本课题研究成果分享将从美国、欧盟、日本和我国生物制品方面注册管理的相关问题进行介绍，围绕生物制品的定义、注册分类、申报程序、申报资料、时限要求、优先审评、法定检验和核查制度、GXP管理制度、技术要求、数据保护政策、生物制品命名以及药品批准文号管理等12个方面。下期亦弘研究将为您带来美欧日和我国生物制品及生物类似药定义的对比与分析。敬请期待！