亦弘研究之四 | 各国生物制品临床试验申报程序对比分析

亦弘研究之四 | 各国生物制品临床试验申报程序对比分析

; f8 ?* G* I6 R4 ~5 O 9 t% k) r4 E* _1 S% y7 Q2 W5 i * F" d+ w4 w$ w4 d4 H 受理、审评、审批程序 我国：省局注册处形式审查受理，省局药品审评认证中心进行研制现场核查，抽样3批（原液和制剂），省局注册处转送资料，中检院注册检验，药品审评中心审评，注册司审批。 " \0 q4 v& C1 c 美国：FDA受理，分配资料到CDER或CBER，如无答复，收到申请后1个月自动进入临床。 欧盟：EMA集中受理，报告国集中收集分发各成员国资料、并联系申报方，发给评估报告及结论（45日，可额外50日）。 日本：国家受理，30天备案制（PMDA面谈、企业提交资料、PMDA审评、和研究者签署合同）。 ' {' J7 U  J3 D6 ~ 职能部门（哪些部门参与） 我国：省局注册处、省局审评认证中心；国家总局药品审评中心、中检院、审核查验中心、国家总局注册司。 美国：CBER\CDER & w3 S) r5 u; k 欧盟：CHMP 日本：PMDA、厚生省、外部专家 技术决策程序（伦理和技术审评平行进行） 我国：先技术审评获得临床批件，然后进行伦理审查，（样本出口还需科技部遗传办审查） " g+ k( C3 V  h1 ~0 A, Q1 u* V 美国：同步进行 欧盟：同步进行 - z/ V0 M" [0 j1 @1 I7 {: s 日本：在厚生省备案后才可上伦理，不可同步进行 2 R# z; C' l  X9 m- g5 l) _ 行政决策程序（如有） 我国：国家总局注册司 # f) J2 n4 V" M 美国：没有 , A, _# ~' u7 V+ E6 E& P 欧盟：没有 日本：没有 ' Z; [4 ?: C* e  _& }+ a) s% O 决策形式（如，是否需要发批准信） 我国：国家局发批准信（临床批件），其中规定了规格、适应症和应该注意的其他事项（临床试验开展前或期间应该完成的工作） 美国：不发信即批准/沟通会议纪要 欧盟：不发信即批准/沟通会议纪要 : X! U# L6 f7 s# q8 y( Q: n 日本：不发信即批准/沟通会议纪要 决策代表人物（批准人） 我国：国家局注册司 9 A& d% C& `! q; {& O 美国：没有 ; g) x! g" n) b4 ~+ ^* E 欧盟：没有 日本：没有 各国临床试验的启动、暂停、停滞、重新启动（hold机制） 我国：临床批件3年后未实施自行废止（需要重新申请）； 修改试验方案、暂停或者终止临床试验： ①伦理委员会未履行职责的； ②不能有效保证受试者安全的； ③未按照规定时限报告严重不良事件的； ④有证据证明临床试验用药物无效的； ⑤临床试验用药物出现质量问题的； ⑥临床试验中弄虚作假的； ⑦其他违反《药物临床试验质量管理规范》的情形。 临床试验中出现大范围、非预期的不良反应或者严重不良事件，或者有证据证明临床试验用药物存在严重质量问题时。 / k! J5 S$ D% K  I) @8 O6 e( w2 E 美国：如果申请IND后≥2年期间没有受试者入组临床研究，或IND的所有研究处于临床暂停状态≥1年，FDA可以将IND设为停滞状态；如果申办方想要继续按照已设为停滞状态的IND开展临床研究，应该根据§312.30提交方案修正案，包含下一年拟定的总体研究计划和适当的方案。 ) h' ]" }0 Z, H 处于停滞状态的IND开展临床研究只能在以下情况才可以继续：①FDA收到方案修正案后30天，除非FDA通知申办方修正案中描述的研究需要按照§312.42的要求采取临床暂停，或②FDA较早做出通知，决定方案修正案中描述的临床研究可以开始。 1 R( K5 [4 J. X6 z  g0 } 欧盟：申办者可在报告日前的任何时间撤回其申请，且仅允许从所有相关成员国撤回。 1 Z# f: n( B5 P! L 申办者在被拒绝授予许可或主动撤回申请之后，可向任何有意的成员国重新提交许可申请。该申请将被视为另一项临床试验许可的新申请。 当发生意外事件，需要紧急修改临床方案，允许申办者和研究者采取紧急的安全性措施，无须等待批准。如果采取的措施中包括了暂停试验，申办者需在重启试验前进行重大变更申请。 * |" I' s1 U' b; ~- K 日本：临床暂停后，由申办方提交修正后的临床试验方案，与PMDA咨询后，通过IRB审查，可以再次启动。 临床期间变更(amendment) 我国：目前没有规定，也没有提交资料的通道。 美国：根据21CFR 312.30-33，临床试验阶段不仅仅是允许变更，并且FDA认为随着临床试验的进行，所需信息量会不同，因此要求申报者提交IND期间的修订(Amendment)及年度报告(annual report)。临床期间的变更不需要FDA批准，FDA审评安全性相关信息并决定是否暂停临床实验。 欧盟：重大变更需要提交到需要平行报告所属国家的药政主管当局和伦理委员会审批（35天回复）；如果药政主管当局没有提出拒绝理由，该变更在受理后35天默认可以执行。伦理委员会需要在35天给予答复。非重大变更无需上交（但需在下次备案）。 5 l% c8 o+ i2 ^- Y) |: t 日本：临床试验方案的变更原则上需在变更前申请备案，但是有些变更可在变更后6个月内（只变更、追加及删除试验负责医生的姓名可在1年以内）提交，试验实施中产生的试验药物交付数量及预定的受试者数量变更无需备案，可在试验结束备案或试验中止备案中提交。最后的试验方案备案提交后6个月（变更、追加及删除试验负责医生姓名1年）内提交试验结束备案或试验中止备案时，可将变更事项记载入试验结束备案书或试验中止备案书中一并提交。 临床申请沟通交流 我国： 我国药品技术审评沟通交流管理办法（试行）规定按药品申报的不同类别设置不同的沟通渠道，主要包括以下三类。 ①Ⅰ类会议； ②Ⅱ类会议：Ⅰ期临床试验申请前会议、Ⅱ期临床试验结束/Ⅲ期临床试验启动前会议、提交新药上市申请前会议、风险评估和控制会议； ③Ⅲ类会议。 8 O' Q! \8 G6 D4 w& ^ 美国： A类会议是为了协助可能被暂停的产品开发项目继续实施需要召开的会议，如clinical hold或者specific protocol assessment。 B类会议包括以下几种： ①新药临床试验申报前(pre-IND)会议； ②某些Ⅰ期临床结束会议； ③Ⅱ期临床结束和Ⅲ期临床开始前会议； ④新药上市申报前会议/生物制品许可证申请前会议。 1 a/ J9 n* F3 T; M5 B C类会议是指除了CBER或CDER与申办方或申请人之间就某产品的开发与审评举行的A类或B类会议之外的任何会议。 欧盟： 欧盟鼓励递交申请前的充分沟通，对于加速审评和有条件批准有以下建议： ①加速审评 申请人在正式递交申请前6～7个月递交包含有加速审评申请的意向书(letter of intent)。EMA强烈建议申请人申请递交前会议(pre-submission meeting)，与CHMP任命的主审评员和EMA科学委员会一起讨论用于上市申请的数据包(data package)，包括风险管理计划(risk management plan)，目的是为了申请人和监管机构双方对已有数据充分了解，并确定申请递交时间表。比如，可能需要在正式递交审评中需要补充的数据及递交时间表，监管者也会提供申报策略建议。 + o9 p5 T3 l! e' k' @ ②有条件批准 药品研发可以在研发早期阶段与EMA开展对话，寻求CHMP科学建议或方案协助(protocol assistance)，讨论有条件上市许可申请的可能性。 日本： ①申请人与PMDA确认咨询会议日程后支付咨询费； ②申请人向PMDA提交资料并答复PMDA对资料提出的问题； ③咨询会议结束后，双方确认会议记录，并将会议记录作为审评资料的一部分。 ; w! C- H& c6 b6 I8 R- o 结语 人体（健康受试者/患者）的临床试验作为研发的关键阶段，其依然是探索研究的过程，即在严格风险控制的条件下，在有限的时间和受试人群以及尽可能的科学设计下，求证其安全与有效性结果，为上市使用提供科学的数据支持。因此，临床试验申请的审查目标和技术标准，与上市许可注册有着本质的差异；试验药物的安全性、试验设计的科学性与受试者的伦理保护，以及研发效率与综合成本（特别是时间成本）控制是审查评价与监管的关键要素。药品监管机构应建立以科学规律为基础，完全区别于上市许可注册程序的临床试验申请的审查制度，切实提高临床试验的监管效率。 课题研究团队介绍 4 l" W' T9 s! w% R0 O4 ~8 D 课题负责人 邵  颖    上海复星医药（集团）股份有限公司副总裁/研发中心主任，亦弘商学院研究员 5 ?, X' z. ~5 a0 q' e 课题组成员（按姓氏笔画排序） 马   英    上海中信国健药业股份有限公司注册总监 王海彬    浙江海正药业股份有限公司董事/高级副总裁 王海辉    辉瑞投资有限公司注册总监 王   曦    旭化成医药科技（北京）有限公司总经理助理 公雪杰    北京科兴生物制品有限公司注册总监 李   洁     辉瑞投资有限公司注册高级总监 杨建红    亦弘商学院研究中心研究员 吴   丽     罗氏（中国）投资有限公司技术注册部经理 何锦秀    葛兰素史克（中国）疫苗注册负责人 张彦彦    亦弘商学院研究中心研究助理 张哲如    天境生物技术有限公司总裁 陈一元    上海复宏汉霖生物技术有限公司法规注册事务高级总监 周雪娟    赛诺菲（中国）投资有限公司高级注册总监 赵岩松    罗氏（中国）投资有限公司注册副总监 徐学鹏    浙江海正药业股份有限公司生物临床与注册总监 高恩明    原国家药品审评中心高级审评员 傅道田    珠海市丽珠单抗生物技术有限公司总经理 蔺亚萌    罗氏（中国）投资有限公司CMC政策事务高级经理 熊志红    日健中外科技（北京）有限公司药政部总监 课题项目管理 杨建红  亦弘商学院研究中心研究员 张彦彦  亦弘商学院研究中心研究助理 支持单位 上海复宏汉霖生物技术有限公司 珠海市丽珠单抗生物技术有限公司 罗氏（中国）投资有限公司 辉瑞投资有限公司