亦弘研究 | 生物制品注册管理相关问题课题研究(10)

导读：药品的注册管理应以有效提升效率，合理控制风险为核心。强化效率意识，针对不同研发过程与申请类型，建立不同风险等级的监管制度，明显改善监管效率，提高研发效益是制度设计的核心指导思想之一。各国药品优先审评通道的设立是这一核心指导思想的具体体现。本期生物制品注册管理相关问题课题研究”成果系列专题为您详细介绍我国、美国及欧盟的优先审评通道比对研究。

美国药品优先审评制度
% N  o! Z9 x# G3 g4 k# b/ E1 o

通道1：快速通道(Fast Track)

①通道属性：资格认定(Designation)

6 H% G7 l- l* k. D% z6 o

②法规依据：

Section 506(b) of the FD&C Act, as added by section 112 of the Food and Drug Administration Modernization Act of 1997 (FDAMA) and amended by section 901 of the Food and Drug Administration Safety and Innovation Act of 2012 (FDASIA)

③满足标准：准备用于治疗严重疾病并且非临床或临床数据证明有可能解决未被满足的临床需求或该药被认定为合格的用于治疗特定的传染性疾病产品。

6 o  I7 \2 R  R$ G. S! \

④提交时间：随同IND同步提交或IND提交后再提交；理想地，不晚于Pre-BLA或Pre-NDA meeting。

. D" x# A3 R! v% K- |

⑤FDA答复的时间：收到申请的60个日历日内。

+ A- w8 m; W8 |

⑥特点：加快药品研发和审评；FDA审评小组会承诺与企业更多的沟通交流，对研究设计方案和注册进行指导；持续递交（rolling review），企业可以在每个试验完成时分次即可递交资料审评，在FDA的指导下及时纠错修正研发策略；以递交临床申请资料的时间为起始计算审评时间；如果后续临床试验结果证明药物优于现有药物，会将其列入临床I期阶段适用的优先政策；是IND的最初阶段，或可以说是临床I期阶段适用的优先政策。

- G) @) L4 i  c6 ?

⑦其他考虑：如果不再满足取得快速通道资格的标准，资格认定可能被废除。

- [1 Y3 N3 |8 K* c

通道2：突破性疗法(Breakthrough Therapies)

①通道属性：资格认定(Designation)

②法规依据：Section 506(a) of the FD&C Act, as added by section 902 of FDASIA

③满足标准：用于治疗严重疾病并且临床试验初步（I期、II期临床）结果显示有可能比现有疗法在重要临床终点指标上有显著改善。

/ ^/ h8 J) @" e8 a/ e0 K' A

④提交时间：与IND同步或IND提交后再提交；理想地，在III期临床之前。

⑤FDA答复的时间：收到申请的60个日历日内。

4 d) |3 l7 n# Y) S7 K

⑥特点：与FDA有深度交流；有审评部门领导参与咨询指导；可以随时申请交流会议，并形成有延续性被双方认可的会议记录；快速通道的所有特点都适用；可能获得优先审评。

# e7 v: C5 ^0 B1 t" x

⑦其他考虑：如果不再满足取得突破性治疗通道资格的标准，资格认定可能被废除。

5 r3 S2 m" ]7 C

通道3：加速批准(Accelerated Approval)

①通道属性：批准路径(Approval Pathway)

②法规依据：

21 CFR part 314, subpart H

21 CFR part 601, subpart E

Section 506(c) of the FD&C Act, as amended by section 901 of FDASIA

8 i9 X) J' m2 g. S

③满足标准：用于治疗严重疾病，并且能够提供比现有疗法更有意义的治疗优势的药物，并且，在使用可以合理预测临床获益的替代指标时，该药显示效果或在使用“不可逆的发病率和死亡率（IMM）之前就可测量的”、合理预测在IMM上或其他临床上获益的临床终点（例如一个中间临床终点）时，该药显示效果。

④提交时间：在研发过程期间，申办方通常应与审评部门讨论加快批准的可能性，支持用计划的临床终点作为批准的基础，并讨论验证性试验应在批准时就已经在进行中。

9 E3 T# m' s3 {# G- j

⑤FDA答复的时间：没有规定。

⑥特点：通过III期临床的设计，运用替代终点指标加速完成III期临床试验的过程，使药物更快获批上市来实现的；有条件上市批准；开展批准后研究确认获益，如果临床疗效与预期不符，FDA将对有条件批准的药物撤市。

⑦其他考虑：宣传资料；开展验证性试验来证明在IMM上预期的效果或其他临床获益。

通道4：优先审评(Priority Review)

①通道属性：资格认定(Designation)

1 f( k2 I* I7 \' }+ D( x/ [* a

②法规依据：Prescription Drug User Fee Act of 1992

③满足标准：初始BLA、初始NDA或有效性补充申请用于治疗严重疾病，并且如果被批准，可显著改善安全或有效性，或；在505A项下依照儿童研究报告的任何意在修改标签的补充申请，或；用于治疗特定的感染性疾病，或；提交时持有加快审评券。

  X0 @! n( u0 a) @5 g

④提交时间：随同NDA或BLA提交，或有效性补充申请同步提交。

⑤FDA答复时间：FDA在收到NDA、BLA或有效性补充申请的60天内给出答复。

2 ^" b3 e& k5 ~0 v* P  d& I

⑥特点：上市申请审评时间缩短（6个月 vs 10个月标准申请时限）。

3 l; o3 O- d- y$ J; [, N+ e1 J6 ~0 A

⑦其他考虑：资格认证在original BLA，NDA或有效性补充申请时被授予。

, S6 d5 E: v; c! x欧盟药品优先审评制度
/ p! b* ~+ N, I; y5 U0 q

通道1：PRIME优先药物计划

①法规依据：PRIME并没有引进新的法规条款，而是建立在EU已有的法规框架上。其目的是协调EU中现有的法规工具和注册程序来促进未被满足临床需求的药物开发。比如，法规(EC)726/2004和法规(EC)507/2006。

: h: d, Z3 K) X  [6 t: _

②适用范围及满足标准（与加速审评的适用范围满足标准相同）

适用范围：关乎公众重大健康利益的临床急需药物可进行快速审评，尤其在治疗方法上创新的药物（未被满足的临床需求）。没有获得上市许可的药品。

- x3 L1 X0 T# L$ O$ {, }7 Y) |  f

满足标准：能够提供比现有药物更明显的治疗优势；能够为无药可用的患者提供潜在临床获益的药物。

0 z# _: Z- Q2 N2 X( `, P: p

③优势：监管机构将委派一名来自CHMP/CAT的专员为研发企业提供持续的技术支持，且沟通提交上市申请前的一切技术问题；组织CHMP/CAT的专员、EMA多学科专家小组及相关方召开启动会议，也对药物的总体研发方案和注册策略提供指导；在关键的研发里程碑为企业提供科学建议，与更多的利益相关方（如健康技术评估组织）接洽以帮助患者更早获得新药；可以为企业安排与EMA沟通的专属时点；更容易在上市许可申请时获得加速审评的资格。

! E, Q/ j9 D0 S+ x

④申请流程：申请人在探索性临床试验阶段获得能够证明在研药物非常具有前景，并且能够为无药可用的患者提供潜在临床获益的药物；来自中小企业（SMEs）和学术机构的申请人甚至可以凭借具有说服力的实验室数据和早期临床的耐受性数据向EMA提出申请，并可同时向EMA申请免费的科学建议。

0 i$ k* M0 Z' ~* L+ ~

⑤决策主体（哪个部门决定）：EMA

: z; a$ w, J; s' C* p

⑥资格确认时限：CHMP收到申请40天内。递交截止日期和审评时限在EMA网站公示。

  l" Z* `% b8 Z+ x: N

通道2：加速审评(Accelerated Assessment)

①法规依据：(EC)No 726/2004

5 _; S- ?, T  N1 U% }" J# U$ y

②满足标准：关乎公众重大健康利益的临床急需药物可进行快速审评，尤其在治疗方法上创新的药物（未被满足的临床需求）。

③优势：审评时限短（审评时限由标准的210天减少至150天）。

④申请流程：在上市授权许可申请提交前6－7个月发起加速审批提议；一般在上市提交前2－3个月递交加速审批申请。如果之前已经进入PRIME项目，则在上市许可递交前会再次确认是否获得加速审批。

⑤决策主体（哪个部门决定）：EMA

; |; s1 G, ~5 D, m+ z9 X9 w2 V

⑥资格确认时限：CHMP会议结束时和申请人沟通结论。

, a0 b3 H/ u4 C% c1 \

通道3：有条件的上市许可(Conditional Marketing Authorization)

①法规依据：(EC)No 726/2004，(EC) No 507/2006

1 n6 |2 ?, u$ Y# c8 X( E

②满足标准

满足以下任一条件的人用药品符合有条件批准：使人体严重虚弱甚至危及生命的疾病，或；紧急公共卫生情况下使用的产品，或；孤儿药。

满足以下全部要求：产品的利益-风险平衡是正向/积极的；申请人今后能够提供全面的数据；未被满足的用药需求将得以满足；药品立即上市对公众健康的利益大于因数据不足而产生的风险。

! p7 U# z/ @) H2 o# u4 ^

③优势：基于不完整的临床数据，更早地获得上市许可；上市后在规定的时间内提供完整的数据；CHMP在上市许可审评期间可以发起提议。

& n1 i" R0 H% t; ]  |  ~2 |, g& W4 ]

④申请流程：药物开发阶段尽早开始与EMA的沟通；在上市授权许可申请提交前6－7个月发起有条件上市许可的提议；申请人在递交上市许可时递交申请在上市申请审评期间CHMP也可以发起提议。

  _: g0 ?1 K: L6 m& J2 O8 |2 h

⑤决策主体（哪个部门决定）：EMA/EC

1 z& z6 e# ~5 |

⑥资格确认时限：没有明确说明， CHMP评估报告会给出是否给予有条件上市许可的意见。

通道4：同情用药(Compassionate Use)

①法规依据：(EC)No 726/2004

②满足标准

未获得上市许可的医药产品：慢性地、严重使人体虚弱或危机生命的疾病，且在欧洲没有满意的已批准治疗方案；用于一组“特定病人”；正在集中审评程序的上市许可或临床试验集中审评程序强制或可选应用范围的。

$ u7 J5 t& F0 b7 ~

③优势：让缺乏有效治疗手段和不能进入临床试验的患者获益；CHMP向成员国监管机构提供协调使用条件、药物分配以及目标人群的建议。

④申请流程：申请人不能向CHMP申请“同情用药”的意见，申请人应当联络成员国监管机构。

⑤决策主体（哪个部门决定）：欧洲各个国家分别管理，EMA向各成员国提供同情用药的建议；各成员国可以根据需要将“同情用药”的药物给到特定患者。

⑥资格确认时限：各成员国自行决定。

我国药品优先审评制度
. H# c* N4 ^- h

通道1

①适用范围：药品特别审批程序，2005年《国家食品药品监督管理局药品特别审批程序》

! g! e) W- g4 R% b

②满足标准

& Z$ d% D) c" D, T; Y: O3 D

存在以下情形时，国家食品药品监督管理局可以依法决定按照本程序对突发公共卫生事件应急所需防治药品实行特别审批—— （一）中华人民共和国主席宣布进入紧急状态或者国务院决定省、自治区、直辖市的范围内部分地区进入紧急状态时； （二）突发公共卫生事件应急处理程序依法启动时； （三）国务院药品储备部门和卫生行政主管部门提出对已有国家标准药品实行特别审批的建议时； （四）其他需要实行特别审批的情形。

③申请流程：申请人向国家食品药品监督管理局提出注册申请，并提交相关技术资料。国家局设立特别专家组，对突发公共卫生事件应急所需防治药品注册申请进行评估和审核，并在24小时内做出是否受理的决定。

④审评流程：应当在15日内完成首轮技术审评工作，3日内完成发补资料的技术审评，或者根据需要在5日内再次组织召开审评会议，并在2日内完成审评报告。

5 k. e4 T9 n% @: F

⑤决策主体（哪个部门决定）：国家总局

0 Q; O) i9 v1 }

通道2

①适用范围：新药注册申请特殊审批，2009年《新药注册特殊审批管理规定》

$ X5 l8 z# m% m  z: g. S

②满足标准

（一）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂； （二）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品； （三）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药； （四）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。

2 C+ Z0 Z0 e) |9 l/ x

③申请流程：申请人填写申请表，报送药品注册受理部门。

④审评流程：

国家食品药品监督管理局药品审评中心负责对特殊审批申请组织审查确定，并将审查结果告知申请人，同时在国家食品药品监督管理局药品审评中心网站上予以公布。

& Q1 W( R. y$ K: L1 w

⑤决策主体（哪个部门决定）：药审中心

⑥出结论时间点：5日（满足标准中的第一、二项情形的）；20日（满足标准中的第三、四项情形的）。

) h" m/ k! d+ k5 u7 |

⑦时限（审评是否具有资格的时限）：5日（满足标准中的第一、二项情形的）；20日（满足标准中的第三、四项情形的）

/ D; @- W& A/ V' B9 n3 o

⑧沟通交流：建立与申请人沟通交流的工作机制：提前沟通，过程中沟通。

通道3

①适用范围：优先审评审批，2016年《总局关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》

②满足标准

2 F! ^* l, u/ S" j

（一）具有明显临床价值，符合下列情形之一的药品注册申请 1．未在中国境内外上市销售的创新药注册申请。 2．转移到中国境内生产的创新药注册申请。 3．使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的药品注册申请。 4．专利到期前3年的药品临床试验申请和专利到期前1年的药品生产申请。 5．申请人在美国、欧盟同步申请并获准开展药物临床试验的新药临床试验申请；在中国境内用同一生产线生产并在美国、欧盟药品审批机构同步申请上市且通过了其现场检查的药品注册申请。 6．在重大疾病防治中具有清晰的临床定位的中药（含民族药）注册申请。 7．列入国家科技重大专项或国家重点研发计划的新药注册申请。 5 o# ?) C9 b& p- _  O （二）防治下列疾病且具有明显临床优势的药品注册申请 1．艾滋病； 2．肺结核； 3．病毒性肝炎； 4．罕见病； 5．恶性肿瘤； 6．儿童用药品； 7．老年人特有和多发的疾病。 6 b; \9 V7 O3 |& p （三）其他 1．在仿制药质量一致性评价中，需改变已批准工艺重新申报的补充申请； 2．列入《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（食品药品监管总局2015年第117号）的自查核查项目，申请人主动撤回并改为按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报的仿制药注册申请； 3．临床急需、市场短缺的药品注册申请。具体品种名单由国家卫生计生委和工业和信息化部提出，食品药品监管总局药品审评中心（以下简称药审中心）组织相关部门和专家论证后确定。

5 }3 B7 q" t6 H5 D1 k

③申请流程：注册申请转入药审中心后，由申请人通过“申请人之窗”向药审中心提交优先审评审批的申请。

④审评流程：对申请人提交的优先审评审批申请，由药审中心每月组织专家审核论证，并将审核结果和理由以及拟定优先审评的品种具体信息予以公示。

  s7 ?& \" m! l9 c; c8 L

⑤决策主体（哪个部门决定）：药审中心

⑥出结论时间点：公示5日（指工作日，下同）内无异议的即优先进入审评程序；对公示品种提出异议的，应在5日内向药审中心提交书面意见并说明理由（异议表见附件2）；药审中心在10日内另行组织论证后作出决定并通知各相关方。

! {7 {! K3 c: a' r

⑦时限（审评是否具有资格的时限）：5日。

⑧沟通交流：会议沟通机制和网络咨询平台：提前沟通，过程中沟通。

结语
  l5 \- |& l0 c: y* X  z

美国和欧盟在新药研发的临床I、II、III期不同阶段设立可申请的四种优先审评政策，从科学的角度诠释特殊审批政策，合理把握促进药物开发进程。与发达国家药品优先审评通道对比来看，我们目前的优先审评审批更多的是审评时限的缩短，基于早期数据批准的经验相对较少，缺乏有条件批准的法律基础和技术体系。优先审评审批制度要有明确的目标、标准，以及实施的程序；对于不同的情况应建立不同的优先通道、决策主体、申请时间点等，确定优先审评品种的资格认定主体、程序、审查时限、技术标准、相应的支持服务等，切实发挥优先审评制度的制度优势。

% n9 w2 T: L0 c+ |课题研究团队介绍
* R7 P+ d, c& @2 n* I! o

课题负责人

邵  颖    上海复星医药（集团）股份有限公司副总裁/研发中心主任，亦弘商学院研究员

5 F  h- ], C. T( u4 J$ ~4 _

课题组成员（按姓氏笔画排序）

马   英    上海中信国健药业股份有限公司注册总监

王海彬    浙江海正药业股份有限公司董事/高级副总裁

王海辉    辉瑞投资有限公司注册总监

王   曦    旭化成医药科技（北京）有限公司总经理助理

公雪杰    北京科兴生物制品有限公司注册总监

李   洁    辉瑞投资有限公司注册高级总监

杨建红    亦弘商学院研究中心研究员

吴   丽    罗氏（中国）投资有限公司技术注册部经理

何锦秀    葛兰素史克（中国）疫苗注册负责人

张彦彦    亦弘商学院研究中心研究助理

张哲如    天境生物技术有限公司总裁

陈一元    上海复宏汉霖生物技术有限公司法规注册事务高级总监

周雪娟    赛诺菲（中国）投资有限公司高级注册总监

赵岩松    罗氏（中国）投资有限公司注册副总监

徐学鹏    浙江海正药业股份有限公司生物临床与注册总监

高恩明    原国家药品审评中心高级审评员

傅道田    珠海市丽珠单抗生物技术有限公司总经理

蔺亚萌    罗氏（中国）投资有限公司CMC政策事务高级经理

熊志红    日健中外科技（北京）有限公司药政部总监

: o7 F; p& r& N; |% y0 |$ U7 [

课题项目管理

杨建红  亦弘商学院研究中心研究员

张彦彦  亦弘商学院研究中心研究助理

支持单位

上海复宏汉霖生物技术有限公司

珠海市丽珠单抗生物技术有限公司

罗氏（中国）投资有限公司

辉瑞投资有限公司

系列分享，不错，谢谢

谢谢分享！