一致性评价丨谈谈大规格豁免小规格BE的问题

作者：临床试验时事评论
日期：2017-07-23

生物等效性试验开始有些井喷，但事实是截止于2017.6.20，企业参比制剂备案信息共计5494条，近两个月以200左右的进度在递增，随着大限之日临近，后续增量趋势会放缓。就备案数量来说，现在还谈不上多，但是研发的投入已经不下150亿的药学总投入了，至于BE嘛，投入只会更多。虽然不是所有的参比备案均需要BE试验，如局部作用、多规格，但大多数还是需要进入临床BE阶段，而且还会有失败后重复做的几率。从BE备案数据来看，截止现在方有195个BE试验成功备案，从药学至临床还有很长的一段路要走。但从另一个方面讲，现在BE平台的登记数量自722以来已经有375项（少部分有空腹和餐后作为两个试验进行登记的情况），已经上市的品种的一致性评价及新3新4类的研发进展缓慢，有接近一半的品种是拿着临床批件在开展BE试验的。所以说，现在谈井喷还有些过早，但是我们也能充分预见明年可能真的会很癫狂。

上面提及了多规格，如何利用大规格BE等效来豁免小规格BE的问题？今天我们就用心的来谈谈。

1.大规格BE等效豁免小规格BE，到底有哪些法规支持？

2.小规格BE等效是否能够豁免大规格BE？

3.豁免BE到底具备哪些条件呢？

我们带着这样的问题，走入今天的话题。

《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》2016年版中：

若最高规格有安全性方面风险，在同时满足如下条件的情况下，可采用非最高规格的制剂进行生物等效性研究：

1）在治疗剂量范围内具有线性药代动力学特征；

2）受试制剂和参比制剂的最高规格与其较低规格的制剂处方比例相似；

3）受试制剂和参比制剂最高规格的溶出试验比较结果显示两制剂溶出曲线具有相似性。

若同时满足以下条件，其他规格制剂的生物等效性试验可豁免：

1）试验规格制剂符合生物等效性要求；

2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；

3）各规格制剂的处方比例相似。

制剂处方比例相似是指以下情况：

1）不同规格之间所有活性和非活性组分组成比例相似。

2）对于高活性的药物（原料药在制剂中所占重量比例低）：①不同规格的制剂重量一致（差异不超过10%）；②各规格使用相同的非活性组分；③规格的变更系通过改变活性组分的用量以及一个或多个非活性组分的用量来实现。

从以上的文字中不难看出：

• 大多数情况下都是只能以大规格来豁免小规格BE，除非大规格毒性较大；
  
  
• 不论大规格豁免小规格，还是小规格豁免大规格，都必须要在剂量范围内药代线性。
  
  
• 令临床人员头痛的是，处方比例相似的解读；
• 溶出曲线相似的解读（在规定的溶出条件下，仿制药的其他剂量与通过BE试验的剂量的溶出曲线相似F2＞50； 仿制药其他剂量的处方组成与通过BE试验的剂量的处方组成相似；）
  
  

处方比例相似不是相同，有三个层次，① 各个剂量处方之间等比例。② 对低剂量活性成分的制剂，制剂各剂量的重量一样或基本一样（总重量相差小于10%），用其中填充剂的用量调节活性成分用量。③ 制剂中各剂量的处方变化符合SUPAC（scale up and post approval change）对速释和缓释制剂LeveL2的变化范围。

中美BE论坛中有位FDA的BE审评专家是这样解释的：

处方相似性，需要遵循的，有三种情况，一、大规格小规格都一样的，投料一模一样，大规格把它压成50片，小规格把它压成100片，大规格100mg的片，小规格50mg的片，这种是最容易理解的。二、API非常少，这种主要是高活性的药，在这个过程中就用one of the excipients（同规格中辅料中的一种），如乳糖，把它补充进去就可以了（在变规格时，主要变活性成分，不变辅料）；三、辅料、ingredients whole list都有变化，但变化非常小，都属于一个SUPAC level2之内的变化，也可以作为formulation相似性。

至于什么是SUPAC LEVEL2，给大家一个连接https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm070636.pdf

B.Level 2 Changes  2类变更(转自丁香园，供参考)

1.        定义

2类变更是指对产品质量和性能可能产生显著影响的变更。

2类变更的试验和归档文件的改变取决于3种因素：治疗范围，溶解性和渗透性。

治疗范围被定义为治疗范围狭窄或非狭窄两类。治疗范围狭窄药物的列表见附录A。药物的溶解性和渗透性均被定义为低或高两类。溶解性是根据药物的最大应用剂量在生理pH范围（pH 1-8）和生理温度（37+ 0.5℃）条件下，计算得出的药物的最低浓度（mg/mL）。高溶解性药物是指溶解单位剂量药物体积小于等于250ml的药物。（例如化合物A，在37 + 0.5 C, pH 7条件下的最低溶解度为1.0 mg/mL，且其可应用的剂量为100mg，200 mg和400 mg。那么认为该药物为低溶解性药物，因为其剂量/溶解度的值大于250mL（400mg/1.0mg = 400mL））。渗透性（P，度每秒）定义为药物对正常人空肠壁的渗透性，包括对物质转运到肠膜的表观阻力。高渗透性药物一般是指吸收度超过90%且无此药物在胃肠道不稳定的记录，或者渗透性已通过实验确定的药物）。

Examples例如：

a.        Change in the technical grade of an excipient.  (Example: Avicel PH102 vs. Avicel PH200.)

一种辅料技术等级的改变。（例如：Avicel PH102改为Avicel PH200.）

b.        Changes in excipients, expressed as percent (w/w) of total formulation, greater than those listed above for a Level 1 change but less than or equal to the following percent ranges (which represent a two fold increase over Level 1 changes):

辅料用量的改变，以处方总质量的百分比（w/w）计算，大于上述的1类变更，但小于或等于以下百分比范围（其代表超过1类变更2倍的增加）。

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These percentages are based on the assumption that the drug substance in the drug product is formulated to 100% of label/potency.  The total additive effect of all excipient changes should not change by more than 10%

该百分比是假设产品中的原料药按标签/效价的100%投料，所有辅料的变更累计应不大于10%。

The components (active and excipients) in the formulation should have numerical targets that represent the nominal composition of the product on which any future changes in the composition of the product are to be based.  Allowable changes in the composition should be based on the approved target composition and not on the composition based on previous Level 1 or Level 2 changes.

应明确处方中各组分（包括活性成分和辅料）的具体比例（目标比例），该目标比例代表药品的公称成分，后续的任何产品成分的变更都是基于该目标比例。在评价药品成分变更能否被接受时，应以最初批准时的目标比例作为比较对象，而不是以前述的发生过1类或2类变更后的处方比例作为比较对象。

谢谢分享！

谢谢分享，很受用

想问问 一致性评价申请： 大规格做了BE，评估小规格的可以免BE，在哪里提交这个免BE的评估资料啊？

多谢分享，学到了

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谢谢分享，学习了

谢谢楼主分享

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