广东省审评认证参考信息[2017]第27期（总第66期）

审评认证参考信息[2017]第27期（总第66期）
http://www.gdda.gov.cn/publicfiles/business/htmlfiles/gddec/splzckxx/201710/344105.htm
发布日期：2017-10-13
本   期   要   目
[深化审评审批制度改革鼓励药械创新专题]
国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》
毕井泉在全国深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新工作电视电话会议上的讲话
二类医械将逐步实现国家统一审评
创新升级：“药政36条”七大看点
深化审评审评制度改革鼓励药品医疗器械创新系列报道
[焦点关注]
国务院关于取消一批行政许可事项的决定（国发〔2017〕46号）
[监管动态]
开展生化药检查 不合格就停产
总局将加快推进食品生产许可全程电子化
总局督查10省份医疗器械上市后监管
官方解读进口药品注册申请新规定
[法规文件]
总局关于发布酶标仪等5项注册技术审查指导原则的通告（2017年第154号）
关于征求新版《化妆品生产许可证》换发后产品注册备案申报有关规定意见的函（食药监药化管便函〔2017〕1007号）
总局办公厅公开征求《中药资源评估技术指导原则》意见
总局办公厅公开征求《中成药规格表述技术指导原则（征求意见稿）》意见
[药学进展]
2个治疗非酒精性脂肪性肝炎的1类新药获批临床
中药材流通可追溯标准年底公布
[行业动态]
2013-2016年我国生物药市场概况
厘清工艺变更的思路
[国外动态]
15大罕见病试验获美国FDA资助
FDA建议合成肽类药物可以按照ANDA途径申报
FDA发布关于新兴制造技术计划的定稿指南
欧盟GMP附录1修订将保留对使用前和灭菌后过滤器完整性测试的要求



深化审评审批制度改革鼓励药械创新专题
国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》
中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，并发出通知，要求各地区各部门结合实际认真贯彻落实。
《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》全文如下:http://www.gov.cn/xinwen/2017-10/08/content_5230105.htm
来源：新华社


毕井泉在全国深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新工作电视电话会议上的讲话
10月1日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号），10月8日向社会全文公布。10月9日，总局举行新闻发布会，吴浈同志进行了解读。
原文：http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0048/178364.html
来源：CFDA网站


二类医械将逐步实现国家统一审评
10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅联合印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中明确提出：“统一第二类医疗器械审评标准，逐步实现国家统一审评”。这对进一步鼓励医械创新，激发医械产业发展活力，促进我国医疗器械产业健康快速发展，起到至关重要的作用。
据了解，为贯彻落实国务院新修订的《医疗器械监督管理条例》和《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，总局先后发布了《创新医疗器械特别审批程序（试行）》和《医疗器械优先审批程序》。目前，已经批准了29个产品上市，并有8个产品纳入优先审批范围。
国家食品药品监督管理总局医疗器械注册管理司司长王者雄表示，下一步，总局将会同国家卫生计生委，联合出台临床试验机构的备案条件和备案管理办法，建立医疗器械临床试验机构和临床试验项目备案管理信息系统，加强临床试验机构和临床试验项目的监督检查，对临床试验过程当中弄虚作假，捏造临床试验数据的违法违规行为，将依法予以严肃查处。
另外，对于治疗严重危及生命，并且尚无有效治疗手段的医疗器械，在临床试验的初步观察可能获益，允许通过拓展性临床试验，在知情同意以后，用于其他患者，相应数据可用于医疗器械的注册申请。同时，将医疗器械的临床试验审评审批由明示许可改为默示许可，提高效率。
对于加快医疗器械上市的审评审批，王者雄指出，在医疗器械注册时，接收符合我国医疗器械注册法规要求的境外临床试验数据，科学合理的设置医疗器械的临床评价相关要求，加快临床急需医疗器械的审批，对于罕见病用医疗器械可以减免临床试验，准予有附带条件的批准上市。对治疗严重危及生命尚无有效治疗手段的疾病，以及公共卫生方面急需的医疗器械，也可以附带条件批准上市。特别是，对于国家重大科技专项和国家重点研发计划支持的创新医疗器械，总局将继续给予优先审评审批。
王者雄表示，“在实施医疗器械全生命周期管理过程中，还要逐步完善医疗器械注册人制度，落实注册人对医疗器械设计开发、临床试验、生产制造、销售配送、产品召回、不良事件报告，以及再评价等全过程、全生命周期的法律责任。”同时，加强检查员队伍建设，逐步建立职业化的检查员队伍，强化检查员培训，提升检查员的能力和水平。加强对医疗器械临床试验质量管理规范和生产质量管理规范执行情况的监督检查。
来源：医药经济报


创新升级：“药政36条”七大看点
2017年10月中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，是自2015年药品审评审批制度改革（2015年8月《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》发布）以来的首次政策调整。
与2015年更注重化学药审评审批改革不同，本次深化改革覆盖了化学药、中药、生物制品和医疗器械领域，囊括改革临床试验管理、加快上市审评审批、促进药品医疗器械创新和仿制药发展、加强药品医疗器械全生命周期管理、提升技术支撑能力、加强组织实施六个部分共36项改革措施，预计将大力推进医药产业供给侧结构性改革。
详细信息请见：https://mp.weixin.qq.com/s?__biz ... XIbmujnuGDKo0Ux7#rd
来源：医药经济报


深化审评审评制度改革鼓励药品医疗器械创新系列报道
临床试验管理改革 夯实药械创新基础
围绕鼓励创新的核心，《意见》提出6部分36条意见，对药械创新中存在的突出问题提出了一系列治本之策。其中，在“改革临床试验管理”方面提出多项改革意见，凸显临床试验在药械创新中的重要价值。业界普遍认为，临床试验是药械创新的基础，改革临床试验管理必将进一步夯实药械创新发展基础，激活各方参与临床试验的热情。
释放临床试验资源
多年来，我国药械创新中存在临床试验资源难以满足研发需要的问题。目前，我国已认定的临床试验机构仅600多家，且多集中在三甲医院，医疗与科研矛盾突出。
我国现行药械临床试验机构资格（资质）认定制度，对规范我国药械临床试验开展，提高临床试验质量和从业人员的临床试验质量管理规范意识起到非常重要的作用。随着《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的推广实施，业界对药械临床试验的认知有了很大提高。但由于缺乏激励机制，医疗机构和个人对参与临床试验缺乏主动性和积极性。
《意见》提出“临床试验机构资格认定实行备案管理”，直指临床研究资源不足的根本问题，将使公立医院与民营医院，三甲医院与其他类别医院有平等机会参与新药和创新医疗器械研发推广，有助于临床研究中心把主要精力投入到临床试验的合理设计、科学管理、数据质量监督等临床研究核心问题上，使临床试验资源得到极大拓展，有效缓解医疗和科研的矛盾。
“备案制将促进我国药械临床研究，使更多新产品及时供应市场，造福公众。企业、研发机构也会有更多的选择，对加快临床试验和产品上市进程具有重要意义。”中国医药创新促进会药物研发专业委员会委员、瓦里安医疗器械贸易（北京）有限公司亚太区临床事务副总裁赵戬博士表示。
那么，备案管理会不会因为临床试验机构管理水平参差不齐，影响到临床研究的整体水平呢？业界存在这一疑问。
实际上，严格按照GCP标准实施临床试验可以保证临床研究质量。譬如，按要求设置研究者资质、适当的设备、统一的临床试验方案、第三方组织的监查及稽查等。而且根据《意见》，对临床试验机构，在实行备案管理的同时，将通过加强事中事后全程监管，全力保证其临床试验质量的稳定性和持续性。
“‘宽进’伴随的一定是‘严出’，相信政府主管部门一定会在临床试验质量核查方面严格把控，推动临床试验中心提高自身建设与管理水平。”北京大学肿瘤医院药物临床试验机构副主任李健教授认为。
接受境外数据加快上市
按照现行法规，国外药物研究在境外完成Ⅰ期临床试验后，才能到我国申请Ⅰ期临床试验；即使企业在境外进行了临床试验，到我国申请上市还要重复进行临床试验，导致研发成本增加。因此，国内一些企业高质量仿制药选择在美国、欧洲上市，不在国内申请上市。
《意见》提出，接受境外临床试验数据。接受境外临床试验数据是国际惯例，其目的是减少重复试验，降低研发成本，提高上市效率。“接受境外临床试验数据并不意味着接受审评结果，而是把这些数据作为在我国申请上市的一部分内容，接受我国的审评。” 参与《意见》起草工作的北京大学第一医院药剂科主任崔一民认为，对于国外临床试验的数据，要考虑我国疾病流行病学情况。境外企业和科研机构在我国同步开展新药械临床试验可以带动国内科研机构临床研究水平提升，接纳境外临床数据有助于提高我国患者用药可及性。但不是所有境外临床数据就是高质量的，对于境外临床数据，需要进行核查，保证数据质量。
根据《意见》，接受境外临床试验数据是有条件的，应符合我国注册相关要求，还应证明不存在人种差异。现阶段，接受的药品境外临床试验数据，主要是指在中国同步开展国际多中心临床试验的境外数据。
总局将完善临床试验数据管理相关技术指导原则，强化临床试验监督检查，保证数据真实、可靠。在提高和完善境外检查能力的基础上，逐步过渡到接受更广泛的境外临床试验数据。
让临床数据“讲真话”
临床试验数据真实性事关公众切身利益，数据造假无异于谋财害命，对数据造假要人人喊打、打到实处。《意见》提出要“严肃查处数据造假行为”。
2015年7月，总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，组织对已申报生产或进口的待审药品开展药物临床试验数据自查核查工作。截至2017年7月，已现场检查313个品种、763家临床试验机构，对涉嫌数据造假的27个品种、11个临床试验机构及合同研究组织（CRO）立案调查。
2017年5月，总局发布《关于药物临床试验数据核查有关问题处理意见的公告》，强调临床试验各方责任的落实，明确对7种数据造假行为进行处罚以及从重处罚等情形。这些措施的实施，旨在严惩极少数、教育大多数，切实提高药物临床研究质量。
2017年8月，最高人民法院、最高人民检察院发布《关于办理药品、医疗器械注册申请材料造假刑事案件适用法律若干问题的解释》，强化惩治药品注册资料造假犯罪行为的法律基础。
崔一民说，对数据造假查处要坚持到底，对涉嫌造假项目要及时处理，并通过适当途径予以公示。
可以预见，随着有关临床试验管理改革具体配套措施的陆续出台，我国临床试验管理必将不断完善，药械创新步伐将更快、更灵活，更多质量高、疗效优的新药好药和创新医疗器械将在我国上市，公众用药需求将得到更好的满足。
来源：中国医药报


加快上市审评审批 让好药早日惠百姓
10月8日，中办、国办印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（以下简称《意见》），在业内引起强烈反响，被称为是“建国以来医药行业的最重大政策”。
“一系列改革措施出台就是为了激发医药研发的活力，提高我国医药产业的创新发展水平，解决临床急需药品和医疗器械短缺难题，让患者尽快用上救命药、放心药，让13亿人民享受到健康中国的深厚福祉。”国家食品药品监管总局副局长吴浈的话语道出了《意见》出台的初衷。
业内人士纷纷表示，《意见》的出台是近两年来总局贯彻落实国务院改革药品医疗器械审评审批制度要求的重大成果，是在改革攻坚阶段推出的重大举措，充分体现了改革政策设计者的使命担当和历史责任，在药品医疗器械审评审批制度改革进程中具有重要的里程碑意义。特别是有关加快药械上市审评审批，鼓励药械创新的政策措施，有利于促进药品医疗器械产业结构调整和技术创新，让更多的新药好药和先进医疗器械尽快上市，满足公众医疗需要。
药械审评审批加速度
优化药品医疗器械上市流程是促进创新药械尽快上市的重要手段。《意见》提出加快临床急需药品医疗器械审评审批。对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病以及公共卫生方面等急需的药品医疗器械，临床试验早期、中期指标显示疗效并可预测其临床价值的，可附带条件批准上市。鼓励新药和创新医疗器械研发，对国家科技重大专项和国家重点研发计划支持以及由国家临床医学研究中心开展临床试验并经中心管理部门认可的新药和创新医疗器械，给予优先审评审批。
“加快药械上市审评审批的政策为药品医疗器械行业带来强劲的创新动力，让业界看到创新发展的希望和未来。” 微创医疗器械有限公司注册与临床资深副总裁徐益民的话代表了业内的心声。
近两年来，总局一直在推行药械优先审评审批，以缩短审评审批流程。加快临床急需等创新药械上市步伐，一批新药和创新医疗器械优先获准上市。
前不久，江苏恒瑞医药股份有限公司申报的新药马来酸吡咯替尼因具有明显临床优势被总局药审中心纳入优先审评名单。据不完全统计，去年以来，已先后有23批近300个药品注册申请进入优先审评程序。
在医疗器械领域，通过实施特别审评审批，一批创新医疗器械获批上市。据统计，自2014年创新医疗器械特别审批程序实行至今年8月，总局器审中心共收到666个医疗器械特别审批注册申请，通过特别审批的创新医疗器械产品共136个。
徐益民说：“被纳入创新医疗器械特别审批通道的产品会比之前的正常上市申报流程快半年左右的时间，而且最为明显的感觉是审评过程中沟通更为顺畅，审评人员的工作流程、文档处理等细节都更加规范，审评审批效率明显提高。这样的政策能真正让企业受益，让先进的医疗器械产品尽快上市惠及患者。”
国内外同步用上创新药
10月10日，总局局长毕井泉签署第35号总局令，决定对进口药品注册管理部分事项进行调整，规定除预防用生物制品外，在中国进行国际多中心药物临床试验的，允许同步开展Ⅰ期临床试验，同时优化注册申报程序，在中国进行的国际多中心药物临床试验完成后，申请人可以直接提出药品上市注册申请。这是针对《意见》出台的新举措，政策落地及时，对新药研发是重大利好。
按照过去的要求，进口创新药必须在国外获准上市后才能在国内申请上市。比如创新药在国外完成Ⅰ期临床试验后，才可在国内申请临床试验，总是慢半拍，在某种程度上迟滞了一些国外创新药在中国上市的步伐。统计数据显示，2001~2016年，发达国家或地区批准上市的创新药有433种，其中在中国上市的只有百余种，占30%。近十年来，我国上市的一些典型新药，上市时间平均要比欧美晚5~7年。
近年来我国在推行药械审评审批制度改革过程中，不断推出新的举措，今年以来，已先后有新一代抗肺癌药甲磺酸奥希替尼片、新一代直接抗丙肝病毒药物盐酸达拉他韦片和阿舒瑞韦软胶囊联合治疗药物等临床急需的进口药获批，我国与欧美等发达国家药品批准上市的时间差距正在逐步缩小，国内患者用药可获得性不断提升。
阿斯利康（中国）投资有限公司药政事务副总裁邓婷表示，《意见》以及进口药品注册管理的相关规定，对进口药的批准力度更大，措施更具体，有利于让更多国外新药尽早进入国内市场，尽快改变我国创新药物、高端医疗器械长期依赖进口的局面。阿斯利康会继续加快将创新性药物引入中国的步伐，为提高中国患者创新药物可及性与可负担性作出贡献。
保障罕见病患者用药可及
近年来，国内医药创新氛围日渐浓厚，海外医药科研人员回国创业的越来越多，企业研发投入明显增加，但是由于研发投入大、成本高，很多企业以及研究机构对罕见病用药研究积极性不高，罕见病用药难的问题一直存在。
为提高用药可及性，保证罕见病患者用药，《意见》中提到了支持罕见病治疗药品医疗器械研发。明确对于罕见病用药械在注册申请时给予一些鼓励政策，罕见病治疗药品医疗器械注册申请人可提出减免临床试验的申请。对境外已批准上市的罕见病治疗药品医疗器械，可附带条件批准上市。
“要保障罕见病患者有药可用。”吴浈明确表示，对罕见病用药的研发必须给予鼓励、支持和保护，企业在上市以后可以按照要求继续完善研究，边批边用，不要等到所有临床研究都完成后再批准使用。对于临床特别急需的，可以接受境外的数据直接批准上市，附带条件批准的主要目的就是要加快药品上市步伐，满足临床用药需求。
对于罕见病治疗药械研发的鼓励政策，上海健康医学院医疗器械监管专业主任蒋海洪教授认为，罕见病具有数量少但病因复杂的特点，就当前科技水平来讲，仍不能完全解释，有些罕见病发病率与死亡率始终高居不下，就是因为没有针对性的药械上市。当前国家逐步开放、完善罕见病药械研发审评政策，会在外部对罕见病治疗问题起到一定的缓解作用，利好患者，对一些罕见病药械研发企业也是很好的鼓励，有助于这些企业树立口碑、占领市场。
一系列加快药械审评审批鼓励创新的举措让业界充满期待，业内人士希望尽快出台相关配套政策，制定细化可操作性强的法规文件，让改革利好政策尽快落地。我们有理由相信，随着药品医疗器械审评审批政策环境的进一步优化，创新药械研发将会有更加广阔的天地，未来一定会有更多更新更好的药械惠及百姓。
来源：中国医药报


焦点关注
国务院关于取消一批行政许可事项的决定（国发〔2017〕46号）
国务院决定取消40项国务院部门实施的行政许可事项和12项中央指定地方实施的行政许可事项。另有23项依据有关法律设定的行政许可事项，国务院将依照法定程序提请全国人民代表大会常务委员会修订相关法律规定。
其中涉及医药行业的有以下几个项目，详细信息请见：http://www.gov.cn/zhengce/conten ... _636423827681663003
来源：国务院


监管动态
开展生化药检查 不合格就停产
10月10日，国家食药监总局发布《总局办公厅关于开展生化药品专项检查的通知》，要求各省对生化药品进行专项检查，并于2017年12月31日以前完成全部检查。
不符合要求的，一律停止生产！
根据通知内容，本次专项检查内容为各省（区、市）食品药品监管局按照《药品生产质量管理规范生化药品附录》要求，对其行政区域内所有生化药品生产企业开展检查，确认各生化药品生产企业符合《附录》的情况。
检查重点为：按照批准的配方和工艺组织生产的情况；厂房设施与生产品种适应情况、病毒去除/灭活及验证、供应链管理情况、生产管理、质量管理的能力，生化提取过程是否符合要求。
根据通知，对生产企业不符合《附录》要求的，一律暂停相应品种的生产。对产品质量安全存在隐患的，一律召回相关产品，对违法违规典型案件要依法查处、坚决曝光。
此外，总局将继续对重点企业、重点品种飞行检查，对重大违法案件线索组织跟踪检查，对违法企业坚决查处并曝光。同时，检查中发现地方食品药品监管部门责任不落实、查处不到位的，将予以通报。
生化药企业洗牌加速
今年3月13日，国家食药监总局发布了《药品生产质量管理规范生化药品附录》，并于2017年9月1日施行，这是首次将生化药的质量监管上升到了GMP层面。
生化药品，是指从生物体分离、纯化以及用化学合成、微生物合成或现代生物技术所得到的用于预防、治疗和诊断疾病的物质。生化药品有两个基本特点：其一，是生物体中的基本生化成分或类似物；其二，这些成分均具有生物活性或生理功能。这类药物对于严重危害人类健康和生命的疾病，如心脑血管疾病、癌症等有独特治疗效果。
早在2015年，国家食药监总局就曾对胸腺肽类产品企业进行跟踪检查。原因为：胸腺的来源不明确，胸腺的供应商管理不足，生产系统病毒灭活工艺验证未针对关键工艺参数，质量控制系统内控标准缺失等。
2016年9月，国家食药监总局曾连发三条有关生化药生产企业的飞检通报，涉及产品包括脑肽胶囊、肌氨肽苷注射液、胞磷胆碱钠注射液等，相关企业也被收回了GMP证书。
此外，根据今年6月国家食药监总局发布的《2016年度药品检查报告》，2016年总局共飞检生化药品生产企业，检查结果为5家检查结果为不通过，有4家被收回GMP证书，有4家被要求召回产品。
可见，近年来，国家药监部门对于生化药的监管越来越严格。此前，国家食药监总局药化监管司副司长孙京林表示，在药品飞行检查中，中药和生化药品发现的问题较多。这也是药监部门重点检查的企业类型。
如今，专门针对生化药的专项检查已经来了，对于生化药品生产厂家而言，又是一次加速行业的洗牌的机会，优胜劣汰，众生化药生产企业唯有硬件、软件都合格，并且合规生产，才能在本轮检查风暴中站稳脚跟，展望未来。
原文：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0050/178345.html
来源：赛柏蓝


总局将加快推进食品生产许可全程电子化
从10月12日辽宁省食品药品监管局召开的食品生产许可电子证书推进工作研讨会上传来消息，国家食品药品监管总局将加快推进食品生产许可全程电子化。
据了解，2014年辽宁省颁发全国首张食品生产许可电子证书至今已有3年多。实行电子证书让企业不出厂门就能办许可，既方便了企业，也提高了行政效率。业界认为，该项改革符合党中央国务院加快行政审批制度改革和“放管服”要求，符合食品生产许可改革的内在要求，也符合广大食品生产企业的现实需要，是下一步许可改革的主攻方向和重要举措。目前，推行电子证书管理的条件已具备。
会上，总局食监一司司长张靖表示，推行电子证书管理要把握好统一标准推进、注重功能拓展、加强许可管理。总局将进一步研究深化食品生产许可改革工作，组织开展食品委托加工、出厂检验及婴幼儿配方食品相关备案等制度性研究；继续推进食品分类研究，指导和规范各级食品生产许可工作，提升许可分类和许可审查的科学化、规范化和标准化水平；以食品生产许可通则为基础，进一步整合食品生产许可细则，加快细则修订完善工作进度，推进食品生产许可技术委员会分委会组建，明确任务分工，着力强化许可工作指导，指导地方做好食品生产许可核查人员队伍建设和监督管理；以食品生产许可信息化系统为依托，全面推进许可工作全程电子化，指导地方全面推进食品生产许可电子化证书管理，切实提升许可工作效能；加强食品生产许可数据开发应用，推行许可数据统计月报制度，编写全国食品生产许可数据年报，服务领导科学决策和食品产业发展。
来源：中国医药报

总局督查10省份医疗器械上市后监管
2017年医疗器械上市后监管督查工作启动。此次总局有针对性地选取天津、河北、江苏、浙江、山东、河南、广东、广西、四川、陕西10个省（区、市）开展督查，了解2017年总局医疗器械上市后监管总体部署的落实情况。
日前，从国家食品药品监管总局传来消息，2017年医疗器械上市后监管督查工作启动。根据医疗器械产业区域分布情况，经梳理各省（区、市）案件办理数量、飞行检查发现问题、抽检不合格产品情况，此次总局有针对性地选取天津、河北、江苏、浙江、山东、河南、广东、广西、四川、陕西10个省（区、市）开展督查，了解2017年总局医疗器械上市后监管总体部署的落实情况，以及取得的成效和存在的问题。
督查工作由器械监管司牵头，由中国食品药品检定研究院、总局食品药品审核查验中心、总局药品评价中心等单位派员组成5个督查组开展工作。
督查重点为开展风险隐患排查、突出问题整治和案件查办、医疗器械监督抽检、不良事件监测、督促生产经营企业落实质量管理规范等工作情况，并对分类分级监督检查、无菌和植入性医疗器械监督检查、互联网医疗器械经营专项整治、角膜塑形镜专项检查、案件查处落实等进行了解。督查组还将从各地提供的企业名单中随机选择部分医疗器械生产企业和医疗器械经营企业进行现场查看。
来源：中国食品药品网




官方解读进口药品注册申请新规定
10月10日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布《关于调整进口药品注册管理有关事项的决定》，对进口药品的注册申请做出新的规定，引发行业热议。紧接着，针对业界的一些疑问，CFDA也做出了官方解读。
一、《决定》调整有关事项的适用范围有哪些？
《决定》调整进口药品注册管理有关事项的适用范围包括在中国进行的国际多中心药物临床试验（以下简称MRCT）申请、化学药品新药以及治疗用生物制品创新药进口临床和进口上市注册申请。
二、与现行做法相比，《决定》调整的事项主要有哪些？
《决定》调整的事项主要有三个方面。一是允许同步研发申报。现行《药品注册管理办法》（以下简称《注册办法》）要求，境外申请人向总局申请开展MRCT的药物，应当是已在境外注册或者已经进入II期或III期临床试验。《决定》实施后，除预防用生物制品外，允许在中国境内外同步开展Ι期临床试验。二是优化注册申报程序。《注册办法》中MRCT申报及审评审批是相对独立的程序，开展MRCT的药品申请进口的，需要按照进口药品注册程序申报。《决定》实施后，开展MRCT的药品申请进口，符合《药品注册管理办法》及相关文件要求的，可以直接提出进口上市注册申请。三是取消部分进口药品在境外上市的要求。具体而言，对于提出进口临床申请、进口上市申请的化学药品新药以及治疗用生物制品创新药，取消应当获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可的要求。
三、《决定》第三条“取消应当获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可的要求”是否适用于整个注册流程？
是的。
四、《决定》第三条“取消应当获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可的要求”是否适用于所有进口药品注册申请？
对于提出进口临床申请、进口上市申请的化学药品新药以及治疗用生物制品创新药，取消应当获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可的要求。其他药品注册申请，仍需按照《药品注册管理办法》等有关规定提供相关资料。
五、《决定》第三条“化学药品新药以及治疗用生物制品创新药”定义是什么？
化学药品新药是指《总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》（2016年第51号）规定的化学药品第1类、第2类。治疗用生物制品创新药是指未在国内外上市销售的治疗用生物制品。
六、国际多中心临床试验有何技术要求？
国际多中心药物临床试验的申请、实施及管理等相关技术要求，按照2015年1月30日发布的《总局关于发布国际多中心药物临床试验指南（试行）的通告》（2015年第2号）有关要求执行。
来源：CFDA网站


法规文件
总局关于发布酶标仪等5项注册技术审查指导原则的通告（2017年第154号）
为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家食品药品监督管理总局组织制定了《酶标仪注册技术审查指导原则》《一次性使用心电电极注册技术审查指导原则》《动态血压测量仪注册技术审查指导原则》《心电图机注册技术审查指导原则（2017年修订版）》《病人监护产品（第二类）注册技术审查指导原则（2017年修订版）》，现予发布。
详细信息请见：http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0050/178325.html
来源：CFDA网站


关于征求新版《化妆品生产许可证》换发后产品注册备案申报有关规定意见的函（食药监药化管便函〔2017〕1007号）
10月12日，总局发布关于征求新版《化妆品生产许可证》换发后产品注册备案申报有关规定意见的函。为保证换证后化妆品生产企业信息与产品注册备案信息的衔接一致，药化注册司拟对化妆品注册备案有关事项进行调整规定，现公开向社会征求意见。
原文：http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0050/178438.html
来源：CFDA网站


总局办公厅公开征求《中药资源评估技术指导原则》意见
为了保护中药资源，实现中药资源可持续利用，保障中药资源的稳定供给和中药产品的质量可控，食品药品监管总局组织起草了《中药资源评估技术指导原则（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。
原文：http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0050/178393.html
来源：CFDA网站


总局办公厅公开征求《中成药规格表述技术指导原则（征求意见稿）》意见
10月11日，总局发布《中成药规格表述技术指导原则（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。
原文：http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0050/178394.html
来源：CFDA网站


药学进展
2个治疗非酒精性脂肪性肝炎的1类新药获批临床
根据咸达数据，广东众生和诺华制药各有1个治疗NASH的药物获批临床；东阳光1个治疗丙肝的新药获批临床；此外，南京圣和治疗丙肝的药物SH229片首次登记开展1期临床试验。
看点一
广东众生1类新药ZSP1601及其片剂审批完毕，获批临床。本品于2016年10月承办，为非特殊审批品种，至今11个月，终审批完毕。
ZSP1601是广东众生与药明康德共同开发的、具有全新作用机制并具有自主知识产权的、用于治疗NASH（非酒精性脂肪肝炎）的创新药物，相关的化合物及其用途已经申请国内专利及国际PCT专利。
看点二
诺华制药1类进口药LMB763胶囊审批完毕，获批临床。本品于2017年2月承办，为非特殊审批品种，至今近7个月审批完毕。
本品目前在美国正在开展1项II期临床试验，旨在于评价LMB763在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中的安全性，耐受性，药代动力学特性和有效性。
NASH是肝内脂肪积聚形成的慢性进展性肝病，NASH的持续存在已成为肝硬化甚至肝癌的重要因素之一，15%~20%的NASH患者在10~20年内可进展为肝硬化，最终导致肝衰竭和肝癌。目前，尚无针对NASH的有效疗法，治疗目的是延缓NASH进展至肝硬化及终末期肝病，NASH已成为丙肝之后的一个重要增长点。
看点三
广东东阳光1类新药康达瑞韦钠及其片剂审批完毕，获批临床。本品于2017年3月承办，为非特殊审批品种，至今6个月审批完毕，速度还是很快的。
康达瑞韦钠是一种口服抗丙肝药物，适应症拟定为与其他直接抗病毒药物联合用于基因1～6型（包括初治患者和以干扰素为基础的治疗无应答、复发患者）慢性丙肝患者的抗病毒治疗。
看点四
本周南京圣和SH229片首次登记开展1期临床试验，登记号CTR20170859，拟适应症丙型肝炎。
本试验目的：评价SH229片在健康受试者中多剂量单次、多次给药的安全性、耐受性和药物代谢动力学特征，获得SH229片在健康人体给药的安全剂量范围、剂量限制性毒性及药代动力学特点；评价食物对SH229片药代动力学参数的影响，为后期临床试验的安全的剂量范围、给药方法、剂量范围和给药方式提供参考依据。
试验于2017年8月18日通过复旦大学附属华山医院伦理审查委员会的审查，计划在国内入组96例受试者，目前尚未招募。
来源：咸达数据

中药材流通可追溯标准年底公布
中药材的可追溯体系应该是什么样的？
从种苗的挑选和培育，到土壤检测、种植户种植、施种化肥、初加工、运输等，每个环节都应该有相关的操作标准，并且这一标准的具体落实均有记载，做到责任到位，实现产品可追溯。
据悉。在由中药材基地共建共享联盟主办、成都中药材天地网承办的第五届中药材基地共建共享交流大会暨2017国际中药健康产业（成都）博览会上，以中药材流通可追溯议题讨论得最为热烈。
从2015年《中药材保护与发展规划（2015-2020）》发布开始，中药材的可追溯体系建设正式在政府文件中被提及，而在今年9月，国务院颁布的《关于开展质量提升行动的指导意见》中，再一次强调要提高中药质量稳定性和可控性。
两年间，中药材可追溯系统的搭建，进入了“百花齐放”的阶段，各种模式陆续被挖掘。但如何落到实处，依旧处于“求索”阶段。
允许引入第三方
在国药集团中国中药公司《中国现代中药》主编赵润怀看来，目前全国的中药企业都在全力做追溯，可追溯体系的建设成为了当今的热潮，但是中药材和饮片品规繁多，追溯难度大，必须分批实施。首批品种的选择原则应当从追溯的迫切性和可行性两个方面考虑，比如大宗品种、高价品种、药食品种、问题品种、毒性品种等。选好品种后，便可以适当开展可追溯工作。
“目前，医保商会受国家商务部的委托，正在开展中药材流通追溯标准的制定，相关工作由七个部委联合签发，该项工作亦受到国内很多重要的中医药企业的关注、支持与积极参与，我们希望在大家的共同推动和关注下，建立一个符合现代管理体系和符合国际规范要求的中国中药材流通追溯标准。”医保商会副会长孟冬平在大会开幕式上提到。
据了解， 8月2日，关于流通可追溯标准的制定有了初步进展。目前，经由19家单位共同讨论，已经形成了标准框架，医保商会将在年底正式对外公布这一标准。其中，起草单位包括中国国际电子技术中心、中国电子技术标准化研究院、九州通、中国中药、盛实百草等。
会上，相关负责人均提到本次标准制定中最大的改变就是允许引入第三方，并且会在年底落实究竟哪种第三方公司可以做中药材的流通可追溯系统。这也是对过去探索标准体系制定过程中存在问题的回应。早在2009年启动的第一代中药溯源系统时，由于缺乏应用软件，数据与产业链对接困难。同时，由于硬件成本高，流程复杂，企业动力不足，诚信评估机制建立困难，而当时的第三方溯源服务平台的公益性也受到一些质疑。
“而今天，引入第三方后，内和外部系统可以衔接起来，由第三方系统和国家系统对接，或者由公司对接到省，再由省平台对接到国家平台。国家平台在追溯体系搭建中，只要能够查到企业责任主体即可，剩下的问题由企业内可追溯体系查找解决。” 此前，有研究表示中药的可追溯体系建设发展分三个阶段，从缺乏应用软件，到对应用软件开发，尝试硬件小型化和溯源流程化，探索适宜的“互联网+中药追溯”技术，到了第三阶段，则努力探索的中药质量追溯“混合云+标准化”去中心化兼容多家解决方案，实现追溯数据的互联互通。
这些变化，在即将出台的标准中也会提及。上述负责人在大会上提到，本次标准的制定也会体现内追溯和外部追溯，外部追溯为政府监管，内追溯为企业管理，主要追流程。同时，要区分基本追溯信息和扩展追溯信息，即基本的追溯信息用于追踪责任，扩展追溯信息用于满足个性化需求。最后，做到互联互通，提升扫码体验。
重视种植规范可追溯
业内在讨论中药可追溯体系时，开始把目光前移，除了保障流通体系可追溯，还要保证前端中药材种植规范可追溯。
中药原材料无序生产的现状是提升中药品质和保障安全性的根本障碍。在盛实百草总经理助理陈延国看来，对于来源于复杂天然产物的中药来讲，检测可以提供的安全保障是极其有限的。那么当前我们要做的，必然是实现对中药材的过程控制。“中药材存在产地不明、来源混乱、种植管理过程缺乏规范及标准、农药、化肥使用随意性大，缺失引导及监管、掺杂使假等问题，所以我们要搭建自己的中药可追溯体系。”
据悉，盛实百草搭建的种植全过程质量可追溯体系，采用了中药材DNA条形码进行基源鉴定。在栽培地选择方面，通过GIS系统确认，登记产地、生产者、中药栽培工序风险分析等内容；在种源鉴定方面，根据《生药生产标准书》的要求，记录种苗风险分析、种苗引进记录、农药、肥料使用记录等信息；而在种植管理方面和采收方面，盛实百草同样按照合作客户的标准规范进行信息记录和跟踪，在产品产地初加工后运到天津进行进一步加工的时候，一同录入信息系统，完成前端产品的质量溯源，保证今后产品出问题时，可以追究到个人和具体的生产环节。
“好的药材是种出来的，而不少中药公司最头疼的就是如何管理基地和农户。我们的系统同样是要规范农民种植中药材。”北京奥科美技术服务有限公司副总经理张富提到，其公司开发的系统定位在对种植基地进行规范化管理，将基地数字化，把环境因素、GPS定位、气象数据等标志出来，提供给不同的企业自己专属的质量体系，做到私人订制。
“系统会定期把信息传递到手机终端，经营者结合具体的实际情况选择相应的操作，记录下相应的过程，同时记录时间和经纬度，按照要求的时间和地点去操作，也方便让专家远程判断现场的种植情况。”
现如今，不少中药企业和农户都在寻找彼此有相同理念的合作伙伴。正如张富提到要对农民进行管理，盛实百草同样如此，公司从农户利益考虑，选择合作意愿高、稳定、有适合土地的农户进行合作；从少数开始，逐渐带动周边的农户；确定稳定的特定农户后，为其提供长期优质生活保障。以下游客户对中药材的高质量要求，倒逼中药农业企业管理前移，抓住农民这一核心力量，完成种植端的质量可追溯工作。
面对现如今百花齐放的中药可追溯体系搭建，赵润怀认为，这可以给行业提供更多的选择，每个企业选择服务商的范围扩大。但同时，怎么结合实际落到实处是企业要关注的。“这一体系的建设要与企业长期发展战略相结合，与企业的质量管理体系建立和风险防范相结合，与国家项目相结合，与服务客户的需求相结合，对接大客户建立长期的合作。”赵润怀如是说。
来源：中国中医药报


行业动态
2013-2016年我国生物药市场概况
随着医药技术的发展，医药产业已发展为当今世界发展最快、经济效益最显著的高新技术支柱产业之一。中康CMH数据显示，2013-2016年，我国生物药市场规模保持持续增长趋势，2016年增长到1344亿元。其中，单唾液酸四己糖神经节苷脂钠连续4年蝉联冠军。
在国内，制药行业正处于转型提升的关键时期。生物产业属于我国七大战略性新兴产业之一。《“十三五”规划》指出，“十三五”期间我国生物医药产业将重点发展重大疾病化学药物、生物技术药物、新疫苗、新型细胞治疗制剂等多个创新药物品类。
以临床用药需求为导向，依托高通量测序、基因组编辑、微流控芯片等先进技术，促进转化医学发展，在肿瘤、重大传染性疾病、神经精神疾病、慢性病及罕见病等领域实现药物原始创新。加快创制新型抗体、蛋白及多肽等生物药。发展治疗性疫苗，核糖核酸（RNA）干扰药物，适配子药物，以及干细胞、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）等生物治疗产品。推动抗体/多肽-小分子偶联、生物大分子纯化、缓控释制剂、靶向制剂等可规模化技术，完善质量控制和安全性评价技术，加快高端药物产业化速度。促进单克隆抗体、长效重组蛋白、第三代胰岛素等高技术含量生物类似药的发展，提高我国患者的药物可及性。
不断完善的政策将积极促进我国生物医药的快速发展，生物医药产业巨大的发展潜力和市场前景值得期待。
详细信息请见：http://med.sina.com/article_detail_103_2_34574.html
来源：新康界


厘清工艺变更的思路
2017年8月21日国家食品药品监督管理总局组织制定了《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》（2017年第140号），该指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中等变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于重大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。那么对这三类变更如何按目前《药品注册管理办法》对补充申请的有关规定进行研究申报是值得好好斟酌的问题。
微小变更需要申报么？众说纷纭，有人理解不需要，不然药监局该忙死了。当然这不意味着“微小变更”就可以随便搞（把比微小高一级的硬搞成微小变更），省局或国家局年审时还是会看的。觉得一类变更不需要备案，因为它一般不会影响产品质量，不需要进行系统的研究验证工作，比如变更试剂、起始原料来源，严格药品生产过程中的控制手段，公司内按照相应的变更程序发起变更即可，说明变更的原因，针对具体的变更项目做些简单的对比研究工作等，确保变更后的项目不对药品质量产生影响。
对二类变更，需要做一些研究工作证明不会对产品质量产生影响，一般需要报省局备案。比如无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另一种设备；非无菌制剂生产中采用设计原理不同的设备替代另一种设备。对中等程度的变更在说明变更原因的同时，就要对变更前后的生产工艺和设备进行验证研究（工艺不能变是前提），对变更前后的样品进行对比研究，证明变更后药品的重要理化性质和指标与变更前保持一致，同时要进行至少1-3批的加速及长期留样考察，并与原产品稳定性进行比较。
三类变更一般是对产品质量产生显著影响，需要做一系列研究工作证明不会对产品产生负面影响，如全套的药学研究甚至药理毒理的研究等，补充申请是该类变更审批的唯一合法途径，须按照《药品注册管理办法》附件4及相关指导原则要求进行研究，报省局或国家局审批。2017年9月12日，食药监总局下发了《关于调整药品注册受理工作的公告（征求意见稿）》：凡由总局审评审批的注册申请均由总局受理，如新药临床试验申请、新药生产（含新药证书）申请、仿制药申请，总局审批的补充申请以及与国产药品注册申请关联申报的药包材、药用辅料申请等。看来以后由国家局批的补充申请都得直接寄资料到总局受理中心了，由总局核查中心统一组织实施现场核查。
工艺是药品的制造流程，这个过程必须固定。工艺改进也是一个科学发展的过程，只要改的比原来好，并提供足够的证据支撑，国家局是鼓励的，最近出台的一系列指导原则就是最好的参考。但改变需得到许可，如果是改变工艺不改变质量，就报备案；如果影响质量，就要审批报批。总之，只要能确保产品正常生产，工艺稳定，质量可控，未发现安全性、有效性的问题，变更后的生产工艺就属于技术进步或创新。
来源：蒲公英


国外动态
15大罕见病试验获美国FDA资助
美国FDA宣布了在未来四年批准的15项新的临床研究资助，总额超过2200万美元，以促进罕见病产品的开发。获得拨款的研究人员遍及全美，跨越学术界和工业界。
“鉴于面对某些罕见病的患者人数往往很少，在罕见病药物研发中会存在新药研发资源有限，以及招募和进行临床试验时的独特挑战，”FDA局长Scott Gottlieb博士说：“30多年来，FDA一直致力于为可能改变罕见病患者生命的治疗方法投入，特别是在商业激励可能不足以促进优质数据收集的情况下，这些数据可以最终支持有效的开发和FDA的批准，治疗缺乏有效替代疗法的患者。通过帮助支持这些潜在新药的开发，减少财务风险，我们也希望这些拨款能降低开发这些产品所需的成本，提升竞争力，并转化为价格更低的成品药物。这可以帮助增加获得最终疗法的机会。”
FDA通过由国会资助的孤儿药临床试验项目拨款，鼓励罕见病药物、生物制品、医疗器械或医疗食品的临床研发。这些拨款将用于评估产品的安全性和有效性的临床研究，有助于FDA对罕见病产品的最终批准。
约33%的拨款将通过资助招募罕见形式的癌症患者来加速癌症研究。其中60%的研究针对破坏形式的脑和周围神经系统癌症，包括胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤。一项研究甚至招募年龄小至1岁、患有侵袭性神经母细胞瘤的儿童患者。
其它研究涉及范围广泛，以解决未满足的医疗需求，比如治疗Prader-Willi综合征（一种主要影响儿童的遗传病），以及绝经前妇女特发性骨质疏松症的治疗方法。有两项研究招募需求未被满足的镰状细胞病患者（相关阅读：消灭百年怪病，我们的武器是艺术与CRISPR）。一项研究评估用现有抗生素新组合治疗肺结核（TB），包括多重耐药结核病。结核病是导致HIV阳性患者死亡的主因，虽然在美国不常见，但世界上有三分之一的人口感染了结核病。
“临床试验拨款计划是FDA致力于鼓励和支持开发安全有效的罕见病治疗方法的重要组成部分，”FDA副局长Rachel Sherman博士说：“今年颁发的拨款将支持一系列罕见病的研究，这些罕见病患者几乎没有治疗方案。”
自1983年成立以来，孤儿药临床试验项目已经资助了600多个新的临床研究，拨款超过3.9亿美元。至少有60项拨款支持了超过55种孤儿药的上市批准。仅在2016年，三项获此资助的研究产品获批，包括罹患主动脉缩窄和严重肝静脉闭塞性疾病（也称为正弦阻塞综合征）的主动脉壁损伤患者急需的治疗方法。
本财政年度共收到76份拨款申请，资助率为20%。2017财年的拨款获得人情况如下：
•AADi, LLC (Pacific Palisades, CA), Neil Desai，ABI-009的2期研究，治疗晚期血管周围上皮样细胞肿瘤——四年200万美元
•Albert Einstein College of Medicine(Bronx, New York), Caterina Minniti，局部亚硝酸钠（Sodium Nitrite）2期研究，治疗镰状细胞病和腿部溃疡患者——四年200万美元
•Albert Einstein College of Medicine (Bronx, New York), Eric Hollander，催产素（Oxytocin）2期研究，治疗Prader-Willi综合征饮食过量——三年150万美元
•Alkeus Pharmaceuticals, Inc. (Cambridge, Massachusetts), Leonide Saad，ALK-001的2期研究，治疗Stargardt病——一年25万美元
•CereNova, LLC (Durham, North Carolina), Daniel Laskowitz，CN-105的2a期研究，治疗颅内出血——两年100万美元
•Columbia University Medical Center(New York), Elizabeth Shane，特立帕肽（Teriparatide）2期研究，治疗绝经前妇女特发性骨质疏松症——四年190万美元
•Columbia University Medical Center(New York), Gulam Manji，PLX3397 + 西罗莫司（Sirolimus）2期研究，治疗恶性周边神经鞘肿瘤——四年200万美元
•Dana-Farber Cancer Institute (Boston), Steven Dubois，双重PI3K/BRD4抑制剂SF1126的1期研究，治疗神经母细胞瘤——三年75万美元
•Duke University(Durham, North Carolina), Allan Kirk，贝拉西普（Belatacept）, 阿仑单抗（Alemtuzumab）和西罗莫司（Sirolimus）的2期研究，肾移植——三年100万美元
•Johns Hopkins University(Baltimore), Susan Dorman，利福平（Rifampin）, Merrem和Augmentin的2a期研究，治疗肺结核——四年200万美元
•New York Medical College(Valhalla, New York), Mitchell Cairo，Defibrotide的2期研究，预防高风险镰状细胞病患者同种异体干细胞移植后并发症——四年175万美元
•rotalex, Inc (Florham Park, New Jersey), Richard Francovitch，PRTX-100的1/2期研究，治疗免疫性血小板减少症——两年50万美元
•Sloan-Kettering Institute for Cancer Research(New York), Ping Chi，MEK162 & Imatinib的2期研究，治疗胃肠间质瘤——四年200万美元
•TocagenInc. (San Diego), Asha Das，Toca 511 + Toca FC 对比SOC的2/3期研究， 治疗复发性胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤——四年200万美元
•University of California,San Francisco (San Francisco), Marshall Stoller，硫辛酸（Lipoic Acid）2期研究， 治疗胱氨酸肾结石——四年200万美元
来源：药渡头条


FDA建议合成肽类药物可以按照ANDA途径申报
FDA规定的肽是指由40个或更少氨基酸组成的聚合物。肽类药物区别于化学药物的一个重要特征就是结构表征的完全性。肽类仿制药物中的活性成分能否与RLD产品，特别是重组脱氧核糖核酸（rDNA）来源的RLD产品中的活性成分相一致，一直是FDA的审查要点，也是制约肽类仿制药物只能按照NDA申报的重要因素。
但FDA是与时俱进的。鉴于目前肽合成和表征技术的现状， FDA认为ANDA申请人已经可以证明仿制合成肽类药物与rDNA来源的RLD中的活性成分的相同性，即证明这些产品是药物等同的。因此FDA在2017年10月2日发布了《ANDAs for Certain Highly Purified Synthetic Peptide Drug Products That Refer to Listed Drugs of rDNA Origin》指南，建议五种肽类：胰高血糖素（Glucagon）、利拉鲁肽（Liraglutide）、奈西立肽（Nesiritide）、特立帕肽（Teriparatide）和 替度鲁肽（Teduglutide）的仿制合成药物可以按照ANDA途径进行申报，并提出了具体的技术要求。总结了指南中的干货内容，重新梳理了逻辑顺序，以便读者能更轻松愉悦的领会指南内容。
一、关于指南的基本问题
1、本指南的目的是什么？
对于以前批准上市的重组脱氧核糖核酸（rDNA）来源的肽类药物产品，本指南旨在协助提交该类药物的申请人确定在什么情况下可以通过ANDA途径，而不是NDA途径来申请。
2、本指南涵盖的肽类药物品种有哪些？
本指南涵盖以下五种肽药物产品：胰高血糖素（Glucagon）、利拉鲁肽（Liraglutide）、奈西立肽（Nesiritide）、特立帕肽（Teriparatide）和 替度鲁肽（Teduglutide）。
3、为什么本指南选择了上述五种肽类药物？
本指南所涵盖的五种肽类药物已经很好地表征了核苷酸序列来源的肽相关杂质概况。因此，将仿制合成肽类药物的肽相关杂质谱与其RLD进行比较的方法是可行的。此外，FDA认为鉴于分析化学、合成肽制造和纯化技术以及生物测定方面的研究进展，FDA可以确定和降低与肽相关杂质相关的风险。
4、肽类药物存在的潜在风险有哪些？
肽是由重组或合成产生的，氨基酸序列或残基的插入，缺失或修饰都能产生对应的杂质。这些杂质通常具有较小的安全性或有效性风险，而且是可控的。然而，在某些情况下，肽相关杂质可能存在潜在的免疫原性差异，可能会影响肽药物产品的安全性或有效性。
5、FDA对于ANDA申请的审查要求有哪些？
关于FDA对于ANDA申请的批准，申请人必须证明仿制药物与RLD具有“相同”活性成分，用法用量、剂型、给药途径、规格和RLD标签（允许某些差异），并且与RLD具有生物等效性。此外，FDA必定审查仿制药产品的制造，加工和包装的方法、设备和控制措施，以确保其特性、规格、质量和纯度。
在审查ANDA时，FDA会将仿制药品中存在的杂质类型和数量与RLD相比较。虽然仿制药物与RLD之间杂质特征方面的某些差异可能是允许的，但FDA通常会评估一种仿制药物是否含有大于RLD中发现的杂质，以及杂质（包括新杂质）存在的合理性，以确保仿制药物与RLD相比，不会带来更大的安全隐患。
6、合成肽类药物按照ANDA途径申请的核心要求是什么？
本指南推荐肽类药物按照ANDA途径申请的条件主要是为确保与rDNA来源的RLD相比，由于肽相关杂质引起的免疫原性无风险差异。
对于想要“复制”以前批准的rDNA来源肽的合成肽，是否应该作为ANDA申请，在很大程度上取决于其与rDNA来源肽类药物在杂质特征方面的比较，因为肽相关杂质的差异可能影响肽类药物产品的安全性或有效性。
二、FDA关于仿制合成肽类药物的科学考虑
1、活性成分相同
是否符合法定ANDA申报要求的关键因素是仿制药中的活性成分是否与RLD“相同”。 仿制合成肽类药物中活性成分的相同性可以通过物理化学表征和生物学评估来确定。尽管本指南草案涵盖的一些肽类药物可能有可用的规范标准，但仍推荐对仿制合成肽类药物和RLD产品进行比较测定。鼓励ANDA申请人酌情应用互补分析方法来表征以下性质和其他性质：
● 初级序列和物理化学性质
● 二级结构
● 低聚物/聚集状态
● 生物活性（通过体外或动物研究）
在数据表明仿制合成肽中的活性成分与RLD中的活性成分“相同”的情况下。应该按照ANDA途径提交申请还是按照505（b）（2）提交申请，可能取决于提出的产品的杂质特征，因为杂质的差异可能会影响免疫原性的潜力。
2. 杂质
在审查ANDA时，FDA会将仿制药中存在的杂质类型和数量与其RLD相比较。通常，仿制合成肽不应含有大于RLD中发现的杂质。任何杂质，包括新的杂质都应该是有道理的，以帮助确保仿制药比RLD不会带来更大的安全风险，包括免疫原性。
无论肽类药物是通过重组还是合成产生的，它都可能含有生产过程引入的杂质和在贮存过程中由于降解产生的杂质。由于仿制肽类药物与RLD具有相同的活性成分（通常非活性成分也是相同的）和标签贮存条件，因此无论是生产中引入，还是贮存过程中降解产生的杂质，仿制肽类药物都应与RLD相同。
FDA通常在评估肽类药物ANDA时会考虑肽药物产品的活性成分、非活性成分、贮存条件和降解所产生杂质的相同性，这与非肽药物的ANDA评估相一致。
另外肽的生产过程中也可能产生特定的杂质。由rDNA技术产生的杂质可分为三类：
● 肽相关杂质：包括与活性成分相关，但不同于活性成分的氨基酸序列，氨基酸序列的插入，缺失或其它修饰（例如氧化或糖基化）和肽残基；
● 宿主细胞相关杂质：包括宿主细胞DNA和宿主细胞蛋白；
● 其他（非肽相关）杂质：包括残留溶剂，试剂和金属等。
肽相关杂质和其他（非宿主细胞相关）杂质可能是由重组和合成过程中产生的。然而，宿主细胞相关的杂质仅发生在rDNA来源的肽类药物产品中。
仿制合成肽类药物与rDNA来源的RLD中的肽相关杂质之间的差异可产生不同的杂质特征，如果不受控制，可能影响合成肽类药物的安全性或有效性。
FDA建议申请人采用灵敏和高分辨率的分析手段（例如，UHPLC-HRMS）来检测和表征仿制合成肽类药物中的肽相关杂质，并与RLD相比较。
一般来说，对于本指南涵盖的肽，申请人应鉴定每种0.10％或更高的肽相关杂质。根据特定产品潜在的免疫原性风险，还可能要求申请人对于低于该阈值的肽相关杂质也要做出鉴定。申请人应确保仿制合成肽类药物中的杂质种类和杂质水平不超过RLD（例如，通过调整合成路线或纯化策略）。
基于对本指南涵盖的肽类药物中可能存在的肽相关杂质的理解，考虑到目前控制肽相关杂质的分析能力和制造能力，FDA认为，如果仿制合成肽类药物中新的特定肽相关杂质水平不超过0.5％，对于本指南中涉及的任何一种肽类药物按照ANDA途径提交通常是合适的。新的特定肽相关杂质水平高于0.5％会使FDA产生对在ANDA中无法充分解决的免疫原性潜在风险的担忧（例如，在这种情况下，对免疫原性风险的评估将需要临床资料）。
为了能够符合ANDA申请的要求，不管是由重组还是合成产生的肽类药物，不超过0.5％的新的特定肽相关杂质水平应与成品肽药物中由于批次间变化而观察到的少量非特定肽相关杂质相一致。然而，在提交ANDA后将经过随后的科学审查，FDA可能会要求ANDA申请人进一步降低特定肽相关杂质的水平，这具体取决于与特定杂质相关的风险以及具体药物品种。
对于不超过0.5％的每种新特定肽相关杂质，ANDA申请人应对杂质进行表征。此外，ANDA申请人应提供为什么这种杂质不影响仿制合成肽类药物的安全性（包括关于免疫原性）以及有效性的理由。这种理由应考虑杂质的特性和数量，杂质对肽的物理化学和生物学性质的影响以及肽特有的潜在风险。理由应包括仿制合成肽类药物和RLD之间杂质的差异不会对以下各项因素产生影响：产品的物理化学性质、生物活性或免疫原性风险。这些数据应证明每种新杂质不含有对主要组织相容性复合物（MHC）（称为T细胞表位）具有增加亲和力的序列。此外，数据应证明仿制合成肽类药物不会增加形成聚集体的聚集倾向或质量，特别是在强制条件下。并且不含与RLD相比对先天免疫活性具有更大或不同刺激的杂质或污染物。根据所提供的信息，FDA还可能会建议对仿制合成肽类药物进行额外的非临床免疫原性评估。
三、仿制合成肽类药物按照ANDA途径申请的要求汇总
对于仿制合成的高血糖素、利拉鲁肽、奈西立肽、特立帕肽或替度鲁肽药物，采用经批准上市的rDNA来源的肽类产品作为RLD，如果符合ANDA法条法规，活性成分相同和杂质方面的要求，那么按照ANDA提交申请通常是合适的。
具体要求如下：
● 仿制合成肽类药物的特征在与RLD的活性成分具有相同的以下性质：
◆ 主要序列和物理化学性质
◆ 二级结构
◆ 低聚物/聚集状态
◆ 生物活性/功能（通过体外或动物研究）
● 对于仿制合成肽类药物和RLD中都发现的肽相关杂质，仿制产品中每种杂质的含量都应比RLD中发现的相同或更低。
● 仿制合成肽类药物不得含有任何超过0.5％接受阈值的新的特定肽相关杂质（即不存在于RLD中的杂质）。
● 对于不超过0.5％的任何新的肽相关杂质，申请人应表征杂质结构（例如，氨基酸序列和结构），并应说明为什么每种这样的杂质不影响仿制合成肽类药物安全性（包括关于免疫原性）的理由，并且不影响其有效性。
对于这种ANDA申请，FDA建议申请人鉴定每种0.10％或更高的肽相关杂质。对于不超过0.5％的每种新的特定杂质，申请人应表明仿制合成肽类药物和RLD之间杂质特征上的任何差异不会对以下各项因素产生影响的理由，包括产品的物理化学性质、生物活性或免疫原性风险。例如，数据应该证明每个新杂质不包含对称为T细胞表位的MHC增加亲和力的序列，并且仿制合成肽类药物不会改变先天的免疫活性。
FDA可以酌情推荐根据505（j）（例如体外、体内动物、药代动力学/药效学等效性）进行额外的比较研究，以评估仿制合成肽类药物是否符合相关的审批标准，包括用于制造，加工和包装药物的方法，以及用于制造，加工和包装的设备和控制措施足以确保和保持其特性、规格、质量和纯度。
如果有必要进行临床研究以确定合成肽类药物的安全性或有效性，并且该合成肽类药物部分地依赖于FDA对先前批准上市产品的安全性或有效性的数据库，则应按照505（b）（2）途径来提交申请。
一旦根据505（c）途径批准了合成肽类药物的申请，该合成肽类药物的后续申请可按照ANDA申请提交。
来源：药智网


FDA发布关于新兴制造技术计划的定稿指南
美国FDA发布定稿指南《推进用于医药创新和现代化的新兴技术应用》，详细说明了制药商如何参与 FDA 的计划以推动新兴制造技术的使用，例如连续制造或 3D 打印。
FDA 局长 Scott Gottlieb 表示，“近年来，我们已经看到在药品制造现代化方面取得的重大进展，包括转换到连续制造和首个3D打印药品。这些进步已经为患者和消费者带来了改良的产品，并且有机会获得更稳定的和成本较低的供应链。”
尽管有这些新技术的前景，FDA 表示，制药商往往对接受新制造技术犹豫不决，因为担心如果 FDA 审评人员不能加快速度，使用这些技术可能导致延迟。但是，通过新兴技术计划的早期参与，FDA 表示，希望在监管提交之前确定并解决与新技术有关的问题。
在9月初的一篇FDA官方博客中，FDA药品质量办公室主任Michael Kopcha 指出 Vertex 的囊性纤维化药物 Orkambi（lumacaftor/ivacaftor，鲁马卡托/依法卡托）和 Janssen 的 HIV 治疗药物 Prezista（darunavir，地瑞那韦）作为公司与 FDA 新兴技术团队合作之后成功使用连续制造的示例。
为参与新兴技术计划，FDA 表示，提交材料必须包含至少一个 FDA 经验有限的技术要素。FDA 还规定，该计划不仅针对具有新颖性或创新性的技术，还针对具有改善药品安全性、鉴别、规格、质量或纯度潜力的技术。虽然定稿指南大体上与 2015 年发布的草案版本类似，但是有几个显著变化，例如，将药物主文件（DMF）列入有资格包含的提交清单。定稿指南还规定，FDA 新兴技术团队将与合规办公室和监管事务办公室合作，“开展审评、现场评估，并对在计划中具有批准可能的提交做出最终质量建议。”此外，定稿指南澄清，由生物制品审评与研究中心（CBER）审评的产品不符合该计划的资格。
除定稿指南之外，FDA 还发布了一份新的政策和程序手册《MAPP 5015.12 与质量有关的新兴技术评估流程》，阐明了工作人员在审评提交给计划的申报资料或向申办人提供在其它监管提交中确定的新兴技术的意见方面的职责。
来源：识林


欧盟GMP附录1修订将保留对使用前和灭菌后过滤器完整性测试的要求
欧盟监管机构官员不赞成业界关于修订欧盟 GMP 附录1中对于无菌药品开展使用前、灭菌后过滤器完整性测试（PUPSIT）的要求的呼吁。原始附录要求 PUPSIT 测试，预计修订版仍会做此要求。修订版附录已经多次延迟，现在预计将于明年初发布。
随着欧盟对其 GMP 附录 1 无菌药品生产的修订，一名参与修订编写的关键官员支持保留附录中使用前/灭菌后完整性测试（pre-use/post-sterilization integrity testing, PUPSIT）要求的计划，尽管工业界持续反对。
工业界专家于 10 月 3日在非肠道药协会（PDA）关于附录 1 的会议上称，这种测试要求在生产线上引入一个复杂的新设备网路，可能会导致污染问题而不是预防污染。然而，欧盟官员表示，该项测试对于检测“侵入性”灭菌手段是否会损害过滤器去除潜在污染物的能力是必要的。欧盟保留 PUPSIT 的理由由修订版起草小组特别报告员和英国药品与医疗保健产品监管机构（MHRA）的 GMDP 专家检查员 Andrew Hopkins 提供。工业界关于应修改 PUPSIT 的立场由 G-CON Manufacturing 公司（洁净间设计、生产和安装公司）CEO Maik Jornitz 代表 PDA 发言时提出。
欧盟附录 1 的修订草案规定“应采用适当的方法对除菌过滤器的完整性在使用前进行验证，并在使用后立即确认，常用方法有：起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。”
Hopkins在会议上还宣布，附录1修订版将不会在明年之前发布。他表示，修订草案已经由工作组审核批准，但文件正与其它等待欧洲委员会签署的文件一并排队。Hopkins 曾在今年 6 月份表示附录1预计将于7月份发布。
应基于风险评估
Jornitz 表示，与其要求制造商执行这种完整性测试，欧盟应允许制造商自行决定是否需要这种测试。
Jornitz 举了一个关于 Genentech 公司如何改变其生产线安装必要的设备以符合附录 1 的例子。他表示，之前的工艺运行正常，同样的设备多年来一直用于商业生产。公司每年生产 90 批次，100,000 个单位。培养基灌装的阳性结果数量为零，无菌测试阳性结果数量为零，与无菌保证相关的现场投诉和问题数量为零。然而，为了符合 PUPSIT，公司不得不添加无菌连接，例如两个排气过滤器、一个疏水过滤器、一个亲水过滤器、三个卫生接头、两个双向阀、用于注射连接的瓶装水和一个压缩空气连接。
Jornitz 表示，“他们被迫改变系统以进行使用前和使用后完整性测试，系统突然变得非常复杂，他们必须拥有所有这些连接和所有这些不同的过滤系统。我不会说这是更高的负担。但这是更高复杂性的问题，可能意味着更高的风险。”
安装这些新设备的风险增加可能会引起下游污染。例如，当已经证明可能的污染或无菌风险会增加时，应避免使用前和灭菌后完整性测试。
Jornitz 表示，“我们不反对 PUPSIT。我们的提议是企业在其设施中建立风险评估，以确定他们是否需要执行 PUPSIT。应留给使用者决定是否执行 PUPSIT。我们希望 PUPSIT 是基于风险分析完成的。”他补充表示，“重要的是让最终用户决定，因为他们最了解自己的工艺，因为当他们看到风险时他们知道会有风险。”
Hopkins：PUPSIT 是必要的
然而，Hopkins 不为 Jornitz 的观点所动。他表示，“PUPSIT 是必要的。”他指出，灭菌是一个侵入性过程，即使是辐射模式；过滤器生产并不总是一致的，并且损坏的过滤器可能在生产过程中并未被检测到。
他表示，在一次检查中，一个场地正在使用γ辐射过滤系统，最后还是有许多灭菌失效。“原因是他们的过滤器供应商改变了工艺，过滤膜上的焊接没有那么强。供应商改变焊接技术造成了问题。”
Hopkins 表示，“反对的观点是生产商不喜欢该要求，难以做此类测试。”他补充指出，遵守附录 1“自 2007 年以来一直是现实”，说此类测试是不必要的”是不够的；相反，这些观点需要得到科学依据的支持。
Hoplins 在会议演讲后的问答环节表示，“在理想世界中，我会喜欢企业做这些风险评估。”然而，“当我们在编写法规时，我们为广泛的群体编写，并且涵盖广泛的企业。作为一个监管者，我曾遇到工厂表示我们不准备遵守附录 1，所以我们被抓住的风险是什么？”
来源：米内网