广东省审评认证参考信息[2017]第26期（总第65期）

审评认证参考信息[2017]第26期（总第65期）
http://www.gdda.gov.cn/publicfiles/business/htmlfiles/gddec/splzckxx/201709/343614.htm


发布日期：2017-9-29
本   期   要   目
[焦点关注]
冷链违规成飞检重灾区！药品流通企业主要缺陷分析与完善建议
第六届中国药物警戒大会聚焦
新修订的《医疗器械分类目录》正式发布 医疗器械分类将实现动态化监管
多位CFDA官员解读上市许可持有人制度
[监管动态]
CFDA司长：GMP、GSP等认证全取消！
CFDA副局长孙咸泽解读药审改革分阶段任务，与国际接轨是下一阶段总目标
CFDA：医药代表备案管理路径渐明
两种注射剂被令修订说明书，涉及16家药企
药物警戒快讯 第7期（总第171期）
总局关于批准发布YY/T 0661—2017《外科植入物 半结晶型聚丙交酯聚合物和共聚物树脂》等7项医疗器械行业标准的公告（2017年第118号）
三类注射剂常被点名
[医疗器械]
国家医疗器械质量公告（2017年第22期，总第40期）
医疗器械召回（2017.09.25-09.29）
[行业动态]
药品、药包材、辅料——在审评审批前做好“关联”
国内外抗肿瘤领域研发热点对比：非EGFR靶向药即将绽放
[聚焦FDA]
2017年FDA批准的新药大盘点
FDA表示生物类似药批准后变更指南即将发布
FDA发布生物类似药研发评价分析相似性的统计方法指南草案



焦点关注
冷链违规成飞检重灾区！药品流通企业主要缺陷分析与完善建议
“四个最严”“严而又严”的监管新要求，促使全国范围内飞检力度不断加大。其中，冷藏、冷冻药品的储存与运输管理，是药监部门飞检工作的重中之重，也是企业被查缺陷项目的“重灾区”。
以广东省局官网公布的今年5月以来飞检被查出的冷链相关违规情况统计，简要分析药品流通企业冷链管理的主要缺陷类别，并提出解决建议。
详细信息请见：http://www.yyjjb.com/html/2017-09/25/content_249130.htm
来源：米内网


第六届中国药物警戒大会聚焦
9月22-23日，国家药品不良反应监测中心主办的“第六届中国药物警戒大会”在杭州召开。来自美国、英国、瑞典等国及国内顶尖的药物流行病学、医学和药学专家学者，与千余名从事药品不良反应监测工作的技术人员一起，探讨中国药物警戒事业的未来发展。
·截至2016年底，全国药品不良反应监测网络基层机构用户数达到31.6万个，监测工作覆盖程度日益广泛
·全国有报告的县占比从2012年的90.2%增长至2016年的97.7%
·全国每百万人口平均报告数量由902份增至1068份，达到了发达国家水平
详细信息请见：http://www.cnpharm.com/jianguan/201709/26/c247227.html
来源：中国食品药品网


新修订的《医疗器械分类目录》正式发布 医疗器械分类将实现动态化监管
随着医疗器械行业快速发展，2002版原《分类目录》已经无法适应产业和监管发展的新需要。新《分类目录》发布后，将根据医疗器械的风险变化加以分析，科学判断，对部分产品管理类别动态调整，并及时公布，实现我国医疗器械分类的精准性和科学性
国家食品药品监督管理总局新修订的《医疗器械分类目录》将于2018年8月1日开始实施。
“基于风险程度的医疗器械分类管理是医疗器械注册、生产、经营、使用等全过程监督管理的重要基础。”国家食药监总局器械注册司司长王者雄介绍，对医疗器械实行分类管理是国际通行的管理模式，遵照我国法律法规相关要求，2002年我国发布实施的2002版分类目录，实行分类规则指导下的分类目录制，对医疗器械监管和产业发展起到了一定的推动作用，但随着医疗器械行业快速发展，产品种类增长迅速，高端和较高复杂程度的产品不断涌现，新技术应用、临床应用指导、组合产品大量出现，2002版原《分类目录》已经无法适应产业和监管发展的新需要。
当前，医疗器械产业已成为世界经济重要的支柱性产业。数据显示，全球医疗器械市场销售总额从2001年的1870亿美元，已经增长至2014年的5018亿美元，年均复合增长率为8.82%。中国医疗器械行业协会数据也显示，2016年全国医疗器械产值超过5500亿元，年均复合增长20%左右，产业增速持续保持两位数。对此，中国食品药品检定研究院院长李波表示，中国医疗器械产业已经发展成为一个产品门类齐全、创新能力不断增强、市场需求持续旺盛的朝阳产业。
分类是实施医疗器械分类管理的条件和基础，具有举足轻重的作用。对医疗器械监管链条来说，可谓“牵一发而动全身”；对产业发展和产品研发而言，也具有杠杆作用。
李波认为，原2002版《分类目录》设置了43个子目录，由于从多角度划分子目录，目录数量较多，容易因缺乏统一的划分原则造成目录之间的交叉重合。“新《分类目录》主要以技术领域为主线，更侧重从医疗器械的功能和临床使用角度划分产品归属，由原《分类目录》的43个子目录整合精简为22个子目录，产品类别也细化调整为206个一级产品类别和1157个二级产品类别，形成三级目录层级结构，并列举了6609个品名举例，有利于统一各方认识和执行。”李波说。
值得注意的是，为确保新《分类目录》平稳过渡、有序实施，国家食药监总局同步印发了《关于实施有关事项的通告》。对此，王者雄解释称，在新分类目录实施方面，将给予有关方面近一年的过渡时间，以加深各方面对新分类目录的了解和认识。针对注册管理，充分考虑到医疗器械产业现状，将采用自然过渡的方式实施新《分类目录》；生产、经营监管则均可采用新旧两套分类编码系统并行。
“新《分类目录》发布后，将进一步加大对医疗器械分类信息化系统的建设和管理。”王者雄表示，今后在产品生产、经营、使用过程当中，食药监总局将根据医疗器械的风险变化加以分析，科学判断，对部分产品管理类别动态调整，并及时公布，实现我国医疗器械分类的精准性和科学性。
原文：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0845/177958.html
来源：经济日报


多位CFDA官员解读上市许可持有人制度
今年5月，CFDA公布了《关于鼓励药品医疗器械创新实施药品医疗器械全生命周期管理的相关政策》（征求意见稿），规定药品上市许可持有人需对药品临床前研究、临床试验、加工制造、原辅料质量、经销配送、临床指导用药以及不良反应报告等承担全部法律责任。上市许可持有人制度受到了广泛关注和热议。
9月24日，第九届中国医药企业家科学家投资家大会的政策创新主会上，CFDA药品监管司司长丁建华、CFDA药化注册司副司长李芳和CFDA药品审评中心副主任周思源就上市许可持有人制度的相关话题分享了他们的看法。
上市许可持有人制度实施现状
李芳介绍了自2016年6月上市许可持有人制度试点以来的最新进展。截至7月底，10个试点省市共受理药品注册申请987件，其中，持有人申请450件，占45.6%。
持有人申请中，临床试验申请200件，占44.4%；上市申请161件，占35.8%；补充申请89件，占19.8%。按照申请类型分，新药申请245件，占54.4%；仿制药申请189件，占42.0%；已上市的部分药品（通过一致性评价、企业整体搬迁）的申请数为16件，占比仅为3.6%。
“这个制度是目前发达国家普遍实行的一种管理制度，它体现了质量对于药品质量全生命周期管理的理念，对于审评审批以及上市后的管理，都将带来深刻的变革，”李芳介绍道，“这个制度的实行对调动科研人员研发的积极性，减少重复投资和重复建设，提升药品质量也具有重要的意义和深远的影响。”
树立产品全生命周期理念
丁建华认为，在上市许可持有人制度下，企业需要建立全面覆盖的质量管理体系和药品安全监测体系。很多企业高层领导，普遍缺乏全生命周期（生产-使用）质量管理意识，认为产品出厂以后就跟自己没关系了，没有几个企业的质量管理体系能够覆盖到出厂以后。
在将来，企业将对产品从放行后进入市场到患者安全用药整个过程全面负责，所以企业应该树立起全生命周期的理念，更多地关注患者和临床价值。丁建华指出，目前很多企业将GMP看做最高标准和质量目标，认为检验合格即是质量合格。但事实上，这样的认知是片面和落后的，应该如何正确认识GMP和药品质量管理呢？
GMP不是最高要求，而是每个生产者都应遵守的最基本规则，就像“做好人”一样不需要认证和出具“好人证书”。所以，GMP认证通过不等于药品质量有保障，不等于药品质量合格，更不等于企业水平高。有很多规则比GMP重要，如完善的质量管理体系、质量意识、风险管理、QbD、质量检验，尤其是注册提交的CMC资料对于工艺、处方、原料药、控制措施等的具体要求。
上市许可人制度下，药品的全生命周期监管使得CFDA的检查工作难度将增大。跨行政区检查、跨上市前和上市后检查，以及跨厂区检查将成为常见方式；对检查结果的判断也不再简单分为“通过”和“不通过”，而是将检查发现报告给“合规审查”部门。
为了弥补药品全生命周期监管体系建设的指导空白，丁建华鼓励医药行业协会主动参与制定药品全生命周期的可追溯体系建设指南，再由CFDA推荐给相应企业作为参考。
审批监管均以临床价值为核心
丁建华指出，药品质量是满足患者临床需求直接相关的一系列要素的集合，包括质控、安全、有效、服务等多个方面。药品质量管理必须以患者为核心，而不是应对检查、认证、检验和监管，药品检验合格也不等于质量符合患者需要，所以GMP仅仅是药品质量管理的一小部分内容。
李芳表示，药品审评审批同样应以临床价值为导向。“为了加快具有临床价值和临床急需药品的研发上市，我们建立了优先审评审批制度，以临床价值为导向，重点关注没有得到满足的临床需求，体现了以患者为核心的理念。”
对于在预防、诊断和治疗方面具有优于已有治疗手段的药品注册申请，列入国家科技重大专项和国家重点研发计划的药品研发申请，以及解决临床急需的药品注册申请，实行优先审评审批。如防治艾滋病、恶性肿瘤等一些疾病的创新药和临床急需的仿制药都可以申请优先审评审批。
CDE建设审评团队时同样以临床价值为核心。周思源介绍道，“临床、药学、药理毒理、统计等多专业审评人员与项目管理人共同组成评审团队，实现多专业评审、综合评审与集体决策。”
来源：医药地理


监管动态
CFDA司长：GMP、GSP等认证全取消！
9月24日，国家食品药品监督管理总局药化监管司司长丁建华在第9届中国医药企业家科学家投资家大会（原中国医药企业家年会）现场说到GMP、GSP、GCP都要取消。
GMP、GSP取消原因
关于为什么取消，丁建华说到，没有GMP，没有企业的努力，目前的制药工业水平绝对达不到现在的水平，但经过10多年的努力，对GMP的理念需要改变。
按照丁建华的说法，以前有的企业能达到GMP、GSP有的企业达不到，GMP、GSP的存在是有意义的，现在企业都能达到，所以现在GMP应该是个地板，不是天花板。
对此，丁建华还打了一个颇为形象的比喻:药厂本来就应该在平地上走路，你在平地走路还需要许可吗？相反，给了你这个许可也不代表你就能飞了。
而现在因应时势，GMP、GSP已经是对于药企的最低要求，如果药企还把政策上的最低要求当成自己的最高追求，那生产出来的产品质量到底怎么保证？又何谈中国医药的国际竞争力？
另一方面GMP、GSP的存在一定程度上反而给了企业侥幸心理。
按照丁建华的意思，一个GMP认证有效期5年，非常静态，而事实上一定有药企今天认证过了，烧香拜佛，明天就不按套路出牌。
一个静态的指标是无法震慑药企日常行为的，指望静态的认证约束企业的生产行为也是不合理的。
再者说，企业要建立一个全生命周期理念，更不能只依赖于GMP、GSP的过关。
GMP认证只是生产端，许多药厂认为药品出厂就和自己没有关系了，其实不是的，丁建华举例说，手机，冰箱，空调都有售后服务，药品怎么能没有售后服务呢？
丁建华在主会现场说到，没有几个药企的质量管理体系能够覆盖到厂门之外的，药品的质量管理体系很重要的一部分是不良反应的评价体系，这触及到患者端，远在厂门之外。
全生命周期管理一定要打破药品上市前后的管理界限，GMP绝对不是上市后才有的，在一期、二期、三期临床的时候必须按照GMP理念去摸索。
GMP、GSP取消的启示
企业需要质量理念的更新
丁建华说，许多药企都习惯说产品质量第一，重视产品的安全有效，但是没有把产品质量理念跟患者联系起来。
企业过去在质量理念上有两个追求：合格和通过。但这是不是说GMP通过和检验合格了，就等于药吃了就管用？
真正影响药品品质的，除了GMP之外，还有很多很重要的因素，其中就包括了一个完善的质量管理体系，人要有质量意识和质量理念，要有风险管理的理念，要有QbD。
将来的药品企业不只是生产企业
企业将来责任非常巨大，因为它要承担一个全链条、全生命周期的责任。未来的GMP（ Good  Manufacturing Practices）中的“M”是制造，而不单单只是生产这一环节，生产也可能还会细分。
在丁建华看来，药品品质或者药品质量应该是能满足患者要求的，不光包括质量安全有效，还有服务、产品召回等很多东西，品质不单单是生产出来的，更不是检验出来的。
人的经验和能力很重要
丁建华认为，中国医药产业在近20年来的高速发展更多的还是一个数量的发展，整个中国制药行业的能力存在欠缺，但是好像没有多少企业意识到能力缺失对产品和质量的影响。
人的经验和能力很重要，我们过去老考虑GMP，但是没有考虑人的因素和产品质量的关系。
真正的质量是源于质量思想和质量意识，药品不是检验出来的，是生产出来的，但假药也可以生产出来，这就体现了质量意识的重要性。
那些反对取消GMP、GSP的人士，那些沉默的药企人士，面临的恐将是一场意识层面的风暴，总有那么一个关口，你习以为常的状态面临过期。
CDFA给药企的忠告
面对检查，不用准备，“临时抱佛脚”马脚更多
丁建华在现场说到，准备了，反而能查出问题，因为准备的东西，痕迹就多，不准备反而真实，而且，随着检查的频次到达“随时随刻”的程度，企业几乎是没法准备的。
丁建华认为，有点缺陷才是真的，100%完美肯定是假的。CFDA的飞行检查能发现大量问题，尤其是日常检查发现不了的问题，这背后原因就在于企业有一个迎接检查的动作。
据透露，2017年，CFDA制定了一个年度检查计划，根据风险，计划包括466家企业。
此外，据丁建华介绍，CFDA现在正在起草相关重要文件，一个是药品检查管理办法，包括上市前和上市后，包括GCP、GMP。
将来处理的时候就围绕一个产品，停产召回就是这一个产品，不会把厂子关了，这是将来的监管理念。
对于未来CFDA检查模式，丁建华指出，将来风险高的企业可能一年不是查一次或者几次的问题，例如，去年有严重问题的企业在今年将继续被查。
丁建华反复强调，质量管理应该是以患者为中心，一定不要以迎接检查和检验为中心。
来源：赛柏蓝


CFDA副局长孙咸泽解读药审改革分阶段任务，与国际接轨是下一阶段总目标
CFDA两天连发四文意味着什么？药品注册申请积压问题解决得如何？一致性评价有何新进展？MAH制度试点能否提前结束？药品研发生态环境如何净化？下一阶段的重点工作目标是什么？在2017中国医药企业家科学家投资家大会上，CFDA副局长孙咸泽对这些问题一一解答。  
9月23日第九届中国医药企业家科学家投资家大会正式开幕，CFDA副局长孙咸泽出席会议并发表了演讲。
药监改革无疑是当下整个中国医药产业最为关心的话题，可以说没有之一。在会议中，孙咸泽重点明确了药审改革的分阶段任务目标。“如果说我们第一阶段的改革是解决药品的质量问题，下一阶段的药品监管改革的总目标就是与国际接轨。基本原则是，强化法制思维，要在法制的框架内做好顶层设计，以药品管理法的实施为龙头，依法履职，依法监管。”
作为全球第二大医药市场，中国药物创新体系建设不断加强，医药产业增速显著高于其他国家，然而诸多问题仍然存在，可及性、质量疗效、数据造假、偷工减料、申请积压等，既影响限制了医药产业的长远发展，更无法满足人民群众对有效安全药品的实际需求。
而改革正在发生。孙咸泽表示，围绕着提高药品质量的总目标，CFDA推进落实44号文件也出台了一系列改革措施，“可以说，始于2015年的这一轮药品监管改革已经是舟至中流、车爬半坡，不奋起则前功尽弃，半途而废。”在演讲中，孙咸泽的表述铿锵有力，将这一轮药品监管改革坚持下去的决心展露无遗。
药品审评积压不再是问题
“目前，等待审批的药品注册申请已由2015年高峰时的2.2万件降低至3755件。”演讲开始不久，孙咸泽便对当下药品注册申请情况进行了简单介绍，而值得注意的是，就在几天前举办的烟台会议上，这个数字还是4000+。这也即意味着，在短短一周的时间内，药品审评积压已减少了近300件，药监改革之后药品审评的效率提升可见一斑。
孙咸泽透露，目前药品审评积压问题已经有望如期解决，其中化学药和疫苗临床试验申请、中药民族药各类注册申请已实现按时限审评。这背后是CFDA的大量有力动作，包括采用政府购买服务的方法，也包括按照新药研发与评价规律，建立适应证团队和规范申请人交流沟通机制，以适应证团队方式开展技术审评。目前，药品审评审批队伍人员已由2015年初的100余人增加至目前600余人。
“对于新药临床试验申请，由临床部为主审报告部、其他专业为支撑组织审评，现在已经基本实现在法定时限内完成审评任务的目标；对于新药上市申请，由临床审评部为主审报告部、其他专业为支撑开展审评，审评时限已明显缩短。”孙咸泽表示，尤其是为了下一阶段的药品监管改革，更要动员更多临床试验资源并加强监管，包括取消临床试验机构资格认定，改为备案管理；鼓励社会资本投资设立临床试验机构；支持临床试验机构和人员开展临床试验；完善伦理委员会机制，提高伦理审查效率，“可以设立区域性的伦理委员会，在多中心牵头单位通过审查的其他单位可以不用再审查，也包括接受境外临床试验的数据，支持临床试验开展拓展性的临床试验，比如在临床试验过程中发现药品对其他病种也有效，那么我们也支持开展其他病种的拓展试验，但数据造假行为要严肃查处。”
能明显感受到的是，CFDA正在以雷霆之势，在具体的细节层面为解决药品审评积压问题谋篇布局。此前按照《药品技术审评原则和程序》规定，对技术审评完成后须开展样品生产现场检查和样品检验工作的品种，由药审中心业务管理部负责对其生产现场检查报告、生产现场抽样检验报告以及技术审评报告进行综合，形成“三合一”综合意见，而孙咸泽表示，现在影响审评也主要体现在“三合一”，下一步CFDA计划组建一个特设机构，注重加强注册检验、临床核查等方面的衔接，从而把“三合一”再统一起来。接下来还要有一系列动作，药品审评审评积压问题的解决速度将会更快。
两天连发四文鼓励药品创新
2017年5月，CFDA两天内密集发布四项文件，即后来被业界所知的51-54号文，向社会公开征求对鼓励创新文件的意见。而7月19日，中央深化改革领导小组也专门通过了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，明确要改革完善审评审批制度，激发医药产业创新发展活力。
鼓励药品的创新与仿制已然成为当下中国医药产业发展的大背景。“要研究建立数据保护制度、专利期限补偿制度、药品审评与专利链接制度等，使创新者受到激励。”孙咸泽在会议中表示，“鼓励企业挑战专利，鼓励通过仿制药一致性评价的品种发挥价格优势，替代原研药，更好的解决可及性问题。”
完善国家医保药品目录动态调整机制则是创新药品的另一保障，“支持创新药按规定及时纳入基本医疗保险支付范围，支持创新药和首仿药招标采购。”孙咸泽表示，创新本就不是一件容易的事情，因此希望科研机构和企业加大研发投入，社会资金也更多地投向药品研发，争取由“跟跑者”转变为“同行者”，努力成为“领跑者”。
而作为对于创新药品以及临床急需药品的支持，CFDA目前已将一批具备明显临床价值的产品纳入优先审评。“截至2017年9月21日，共有341个药品注册申请被纳入优先审评范围，包括一批’全球新’的药物，如重组埃博拉病毒疫苗获准进入临床、13价肺炎球菌结合疫苗批准上市等，也包括34个儿童用药也一并纳入优先审评范围。
一致性评价“一批两件”，企业少跑腿
“目前已发布一致性评价各类配套文件25个，受理仿制药参比制剂备案5820个，已发布8批参比制剂610个，BE备案173个。”谈起当下正如火如荼进行的仿制药质量与疗效一致性评价，孙咸泽如数家珍。“可以说一致性评价的所有政策方面的信息，基本上发布得差不多了。”
而备受关注的289目录，一致性评价工作也已进行到了尾声阶段。孙咸泽透露了参比制剂目录中的一个小规律，算上即将发布的第9批和第10批参比制剂目录，“凡是单号，如第1、3、5、7、9批，所涉及的产品都是289目录内的，而2、4、6、8、10则是289目录外的。到目前，289目录内只剩下4个品种，而大家对于289目录之外的产品关注度非常高，因此从第11批开始，就不再如此区分了。”
孙咸泽表示，目前一致性评价过工作已经由推动、宣传、普及、研究，转入到了全面受理与评价阶段，而这离不开药审中心做的许多工作，包括提高审评审批的透明度、优化一致性评价的工作流程、研究一致性评价工作的重点和难题、发布一致性评价的受理、技术水平等相关技术要求等，孙咸泽表示，目前药审中心也接受关于一致性评价的网络、现场咨询，并开展专题培训，引导受理人有序开展工作。“现在已经有40个结束一致性评价研究的申请报到了药审中心，正在立卷审查。另外我们对工艺核对、药品批准档案、药品通用电子文档等基础性工作，也在按照原计划向前推进。”
更实质性的体现在于工作内容的调整。孙咸泽在会议中提到，由于80%以上的品种都需要做补充申请，为了提高效率，一致性评价工作的重点由此前中检院牵头调整为药审中心牵头，企业一个批件上来，只要标明是一致性评价的补充申请，CFDA一件两批，从而不影响企业注册的进度。
与此同时，MAH试点进展顺利，截至2017年7月31日，10个试点省（市）申请人提出的MAH试点品种相关注册申请450件，其中临床试验申请200件，上市申请161件，补充申请89件，而截至2017年5月，也有包括吉非替尼、苹果酸奈诺沙星胶囊、九味黄连解毒软膏在内的三个品种成为试点品种。但落实MAH法律责任同样也是一个落实药品安全以及全生命周期、全链条管理的重要抓手，尤其是个人申报持有人，如何担负责任还需要进一步研究。
药品研发生态系统重拳净化
鼓励创新的制度环境离不开严格的监管。根据孙咸泽在会议中的讲话，在2016年，CFDA对药品生产企业组织开展飞行检查45家次，跟踪检查210家次，对49个药品品种实施境外生产现场检查，组织对269个品种2万批次药品抽检，向471家企业发出质量风险提示函，收回药品生产企业GMP证书33张，整顿药品流通秩序，立案查处批发企业1345家，责令整改4224家，移送公安机关47家，吊销和注销药品经营许可证241家，撤销和收回药品GSP证书437张。
坚持科学态度，落实“四个最严”要求，并贯穿在上市前和上市后的全过程，对药品全生命周期实现全程监管，无疑是下一阶段药品监管改革，并与国际接轨的必由之路。孙咸泽表示，接下来还将继续通过开展现场检查、飞行检查、进口药品境外生产现场检查、专项整治等多种方式，实现药品全生命周期管理。而除了生产、研发之外，也包括规范医药代表学术推广行为，“以医药代表名义进行经营活动的，按非法经营药品查处。
同时，对于以前批准上市的药品，在规定期限内，通不过一致性评价的要退市；长期不生产的，违规改变工艺的，没有履行上市后研究，特别是四期临床和安全评价，以及药物检测责任、安全有效性、质量稳定性存在问题的，要进一步的清理纠正，性质严重的要退市；要研究制订药品退市的标准、条件和程序。
来源：E药脸谱网


CFDA：医药代表备案管理路径渐明
在近日举办的第二届中国药品监管科学大会药品流通监管制度改革相关论坛上，国家食品药品监督管理总局药化监管司相关负责人介绍了即将开展的医药代表备案管理制度思路。这位负责人说，国家食药监管总局拟明确医药代表专业背景、上岗条件和行为规范等要求，医药代表在医疗卫生机构的学术推广、技术咨询活动要获得医疗卫生机构的同意并公开进行，要遵守卫生计生部门的有关规定。
今年年初，国务院发布《关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见》，明确由国家食药监管总局牵头建立医药代表登记备案制度，同时明确了医药代表的职责定位和行为规范，规定其只能从事学术推广、技术咨询等活动，不得承担药品销售任务。
该负责人表示，药品生产企业登记备案的主体为药品生产企业，药品生产企业需与医药代表签订劳动合同或授权书，负责所聘用（或授权）医药代表的业务管理及备案信息的真实准确性；其对医药代表进行的相关培训科目中，应包含法律法规、职业道德、医药学专业知识、产品相关知识等。医药代表不得承担药品销售任务，不得私下与医务人员接触，不得参与统计医务人员个人开具的药品处方数量，不得直接销售实物药品、接受药品订单等，不得对医疗卫生机构内设部门和个人直接提供捐赠、资助、赞助，不得收集或接触患者的隐私等。药品生产企业不得向医药代表分配药品销售任务，不得在登记备案中编造培训情况或故意提供其他虚假信息；药品生产企业授权其他企业人员作为医药代表的，医药代表的劳动关系所属企业应遵照上述要求执行。
来源：医药网


两种注射剂被令修订说明书，涉及16家药企
9月27日，CFDA官网发布了修订维生素K1注射液说明书与注射用硫酸普拉睾酮钠说明书的公告，要求相关生产企业依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照说明书修订要求，提出修订说明书的补充申请，于2017年11月30日前报省级食品药品监管部门备案。修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。
详细信息请见：https://mp.weixin.qq.com/s?__biz ... Der1d0CTvo38Y4xz#rd
来源：医药经济报


药物警戒快讯 第7期（总第171期）
加拿大评估列汀类降糖药的心力衰竭风险
加拿大卫生部2017年6月15日发布信息，称其对DPP-4抑制剂的心力衰竭风险进行了审查。这项审查是对美国食品药品管理局（FDA）发布的一项风险通报的跟进，FDA称沙格列汀和阿格列汀可能增加心力衰竭的风险，尤其是对于已经存在其他心力衰竭风险因素的患者。
DPP-4抑制剂又称列汀类药物，是授权在加拿大销售的治疗2型糖尿病的处方药。这些药物与适当的饮食疗法和运动疗法一并使用以控制血糖，也可与其他2型糖尿病治疗药联合使用。目前，加拿大市场上有4种列汀类药物：西他列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀。西格列汀是2008年在加拿大首次销售的列汀类药物。2015年DPP-4抑制剂处方约有480万。
截至评估期间，加拿大卫生部共收到9例使用DPP-4抑制剂后出现心力衰竭的本地报告，其中8例报告中DPP-4抑制剂与心力衰竭之间可能存在关联性，5例涉及西格列汀、2例涉及沙格列汀、1例涉及利格列汀。但是，这8例报告包括了可能导致心力衰竭的其他因素，因此难以确认DPP-4抑制剂在这些心力衰竭报告中的作用，尤其是在糖尿病患者心力衰竭发生率高于非糖尿病患者的情况下。
2008年，美国FDA要求所有降糖药（包括DPP-4抑制剂）制造商开展更多的安全性研究，以评估心血管事件风险。3种DPP-4抑制剂（西格列汀、沙格列汀和阿格列汀）的研究已完成，加拿大卫生部已经进行了审查，而利格列汀的研究将于2019年完成。对于DPP-4抑制剂是否会使患者因心力衰竭而住院的风险升高，3项已完成研究的结果并不一致，一些研究发现了相关性，而其他研究未发现。这3项研究结果已被添加至西格列汀（2016年10月）、沙格列汀（2016年8月）和阿格列汀（2016年4月）的产品说明书中。
加拿大卫生部还审查了7篇已发表的文献，这些文献对有关DPP-4抑制剂与心力衰竭风险增高的研究结果进行了荟萃分析。有些研究发现了相关性，而有些未发现。大多数临床试验没有或不能区分不同DPP-4抑制剂间相关的风险，因此无法判断不同DPP-4抑制剂之间的风险是否存在差异。
在加拿大卫生部进行审查的同时，DPP-4抑制剂的制造商更新了产品说明书，以纳入关于心力衰竭的风险信息。加拿大卫生部对此评估后认为，最近更新的DPP-4抑制剂产品说明书已经准确描述了心力衰竭的潜在风险。（加拿大卫生部网站）
加拿大警示非那雄胺的肌肉相关潜在严重不良反应风险
2017年6月22日加拿大卫生部发布信息，称在接受非那雄胺治疗的患者中，观察到潜在的肌肉相关的严重不良反应风险。非那雄胺在加拿大为处方药，其5mg剂量用于治疗和控制非癌性前列腺肥大（良性前列腺增生），并改善与该疾病相关的症状，1992年在加拿大上市；1mg剂量用于治疗男性脱发（雄激素性脱发），1998年上市。
加拿大卫生部重点对非那雄胺的肌肉相关的严重不良事件潜在风险进行了安全性评估，如横纹肌溶解（肌肉疼痛伴随肌肉组织分解以及某些称为肌酸激酶的肌蛋白升高）、肌病（伴随疼痛和肌酸激酶升高的肌肉疾病）以及肌肉疾病如疼痛、无力、萎缩（消耗性）或强直。在本次评估中，加拿大卫生部共收到11份怀疑与使用非那雄胺相关的严重肌肉相关的不良反应报告，并对其中4例病例进行了进一步评估：1名患者在接受脱发治疗期间发生肌病，1名良性前列腺增生患者报告肌肉疼痛，2名患者发生肌无力（1名用于治疗脱发，另1病例用药原因不明），这些患者中有3名患者在停用非那雄胺后恢复（第4例病例的结局未知）。在其余7份报告中，尚不能确认非那雄胺和不良反应之间的关联性。文献中还报导了3例与使用非那雄胺相关的肌肉相关的严重不良反应病例。1例报告肌痛的病例已排除，因为已知其他因素导致该疾病。其他2例病例报告了肌痛伴随肌酶升高或使用非那雄胺治疗男性脱发后发生了横纹肌溶解。这些患者均在停用非那雄胺后恢复。世界卫生组织药物不良反应数据库中有508份怀疑与使用非那雄胺相关的严重肌肉相关不良反应报告，大部分为萎缩、无力、肌痛以及突然、强烈的肌收缩（痉挛），但尚无足够的信息得出非那雄胺可导致肌肉相关不良反应的结论。
加拿大卫生部在上述评估后得出结论，不排除使用非那雄胺导致的肌肉相关的严重不良反应风险的相关性。目前，非那雄胺的产品信息不包括肌肉相关的严重不良反应的潜在风险，建议制造商更新含非那雄胺药物的产品信息，以告知该潜在风险。（加拿大卫生部网站）
加拿大发布富马酸二甲酯肾损害潜在风险的评估结果
2017年6月15日，加拿大卫生部发布信息，公布了对多发性硬化症治疗药物富马酸二甲酯的肾损害潜在风险的评估结果。多发性硬化症是一种日益恶化的疾病，作用机制为免疫系统攻击神经髓鞘，从而阻断了大脑和脊髓与身体其余部分之间的神经信号传递。
富马酸二甲酯（Tecfidera）是一种治疗复发缓解型多发性硬化症的药物，于2013年4月在加拿大上市，为口服给药的胶囊剂，以处方药进行管理。富马酸二甲酯有助于减少疾病复发次数，并减缓由多发性硬化引起的身体问题。
加拿大卫生部在常规监测时收到5份使用富马酸二甲酯导致潜在严重肾损伤（如脱水或肾脏本身损伤）加拿大本地报告。其中3份报告的信息不足以证实肾损伤，另外2份报告中（1份报告为死亡结局）富马酸二甲酯与肾损伤可能相关，但其他风险因素（并用药物和脱水）也可以解释这种相关性。
加拿大卫生部随后对生产企业收到的41份因使用富马二甲酯引起严重肾损伤的境外报告进行了评估，评估时重点关注肾脏本身或无其他可能引起肾损伤的药物或疾病。经过评估发现41份境外报告中有40份被排除，另外1例报告描述了通过活检证实的肾损伤。虽然上述病例富马酸二甲酯和肾损伤可能相关，但正在使用的另一种药物也可以解释这种相关性。同时，科学文献检索中也未发现有使用富马酸二甲酯患者发生肾损害的病例报告。
加拿大卫生部审查后得出结论，目前几乎没有证据表明肾损伤是由使用富马酸二甲酯引起的。本次审查的结果已反映在产品信息中。加拿大卫生部将继续监测富马酸二甲酯的安全性。（加拿大卫生部网站）
日本警示卡泊芬净的严重皮肤反应风险
2017年4月20日，日本卫生部、劳工和福利部（MHLW）以及药品和医疗器械管理局（PMDA）宣布更新卡泊芬净的药品说明书，将中毒性表皮坏死松解症（TEN）和眼-粘膜-皮肤综合征（Stevens-Johnson综合征）作为临床显著不良反应纳入产品说明书中。卡泊芬净主要用于治疗疑似由真菌感染引起的发热性中性粒细胞减少以及治疗念珠菌或曲霉菌引起的真菌感染。此次更新是继收到来自日本和其他国家接受卡泊芬净治疗的患者发生TEN和／或Stevens-Johnson综合征的病例，以及公司修订了核心数据表（CCDS）且美国和欧洲修订了药品说明书之后进行的。（WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 3, 2017 ·23）
WHO关注列净类降糖药与生殖器瘙痒风险
《世界卫生组织药物通讯》2017年第3期对钠葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂与生殖器瘙痒的风险信号进行了关注。
SGLT-2抑制剂是一类相对较新的口服降糖药（即列净类降糖药），用于单独治疗或与其他药物联合治疗2型糖尿病。目前已上市的这类药物有三种：达格列净、卡格列净和恩格列净。生殖器部位发生瘙痒是此类药物的常见的一般不良反应，在药品批准上市时便已经确认。WHO药品不良反应监测中心（UMC）与荷兰药物警戒中心（Lareb）2016年10月进行的联合信号检测发现，VigiBase（WHO个例安全性报告全球数据库）报告显示患者经常因该不良反应停用列净类药物。
一名患有2型糖尿病和高血压的71岁女性患者在接受恩格列净治疗后约1个月出现了膀胱炎，此外，这名患者还发生了鹅口疮，出现泌尿生殖区灼热、发红、水疱，以及发生低血糖等非严重事件，患者5天内瘙痒加剧至无法耐受。膀胱炎的治疗使用了抗生素和抗真菌软膏；泌尿生殖区症状的治疗使用了某种软膏但效果不佳，又使用了含有少量可的松的软膏轻度缓解了症状。患者停止了恩格列净的使用。另一名60岁女性患者在接受达格列净治疗时发生重度瘙痒、疼痛、生殖区发红且无法坐立。患者被诊断为念珠菌感染，并接受了抗真菌软膏治疗。抗真菌软膏未改善症状，患者对事件的应对措施是“自行”停用达格列净。
SLGT-2抑制剂通过抑制肾脏葡萄糖重吸收从而促进葡萄糖从尿中排泄而发挥作用。研究表明SGLT-2抑制剂对降低血糖水平有良好作用，还能降低血压并减轻体重。由于药物的作用与胰岛素分泌和胰岛素作用无关，因此其另一个益处是低血糖的风险较低。然而也正是因为该作用机制，SLGT-2抑制剂的主要安全性问题之一是尿液中高水平葡萄糖导致生殖器感染风险增加。该安全性问题非常常见，在临床试验中已观察到并对其特征进行了充分描述。生殖器感染大部分为真菌感染，表现为女性霉菌性阴道炎和男性霉菌性龟头炎。估计此类感染影响5～10％使用SGLT-2抑制剂的患者，更常见于绝经前女性、有生殖器感染病史的患者和肥胖患者。无证据表明生殖器感染发生率与临床试验中观察到的糖尿量之间存在相关性。此外，在治疗的前几个月感染发生率最高。
截至2016年11月6日，VigiBase中检索到达格列净、卡格列净和恩格列净总计99例个例安全性报告，包括MedDRA首选术语“生殖器瘙痒”。收到的达格列净、卡格列净和恩格列净相关生殖器瘙痒报告分别为48例（48.5％）、31例（31.3％）和20例（20.2％）。患者67.7％为女性，28.3％为男性。40.4％的报告来自美洲，36.4％来自欧洲，23.2％来自亚洲。报告最常见的MedDRA 首选术语为生殖器灼热感（9.1％）、尿频（7.1％）和排尿困难（5.1％）。23例报告来自消费者或非医疗保健专业人员，其中8例归类为“严重”；25例报告来自医生，均未归类为“严重”。此外，54例（54.5％）报告记录列净类药物于发生不良反应后被停用。
列净类产品特征概要指出，大多数生殖器感染为轻度至中度，仅极少导致停药。患者用药须知中指出，生殖器感染为常见至非常常见，表现为刺激感、瘙痒、异常分泌物或异味，未提供患者需因感染就诊的指导信息。
关于该信号的目的是强调某些事件在临床试验背景中可能被描述为非严重，但可能在上市后期间表现为严重事件，对患者生活质量的影响程度大到使患者必须停药。建议药品生产企业有必要对如何处置这些事件提供更多指导，以确保从那些用药获益的患者能够保持其依从性。（WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 3, 2017 · 23）
来源：CFDA网站


总局关于批准发布YY/T 0661—2017《外科植入物 半结晶型聚丙交酯聚合物和共聚物树脂》等7项医疗器械行业标准的公告（2017年第118号）
YY/T 0661—2017《外科植入物 半结晶型聚丙交酯聚合物和共聚物树脂》等7项医疗器械行业标准已经审定通过，现予以公布。标准自2018年10月1日起实施，标准编号和名称如下：
YY/T 0661—2017  外科植入物 半结晶型聚丙交酯聚合物和共聚物树脂
YY/T 1141—2017  骨凿通用技术条件
YY/T 1426.3—2017  外科植入物 全膝关节假体的磨损 第3部分：位移控制的磨损试验机的载荷和位移参数及相关的试验环境条件
YY/T 1552—2017  外科植入物 评价金属植入材料和医疗器械长期腐蚀行为的开路电位测量方法　　
YY/T 1553—2017  心血管植入物 心脏封堵器
YY/T 1558.3—2017  外科植入物 磷酸钙 第3部分：羟基磷灰石和β-磷酸三钙骨替代物　　
YY/T 1567—2017  女用避孕套 技术要求与试验方法
原文：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0634/178081.html
来源：CFDA网站


三类注射剂常被点名
目前国内的不良反应管理主要信息发布途径为《药品不良反应信息通报》《药物警戒快讯》《不良反应监测年度报告》等方式。对于发生较严重不良反应的药品，通过开展评价，采取修改说明书、限制使用，直至撤销药品批准证明文件等手段。对于发生严重不良反应的药物批次，CFDA将问题批号产品全部召回，并且停止产品销售，彻查药品质量问题原因，针对查明的原因进行整改；在未查明原因、未整改到位之前不得恢复销售。
随着全生命周期管理相关政策的推动，CFDA对药品不良反应的容忍度将越来越低。
三类注射剂常被点名
据悉，CFDA近年来对41个药品发布《药品不良反应信息通报》，对344个药品发布《药物警戒快讯》，修订了80个药品的说明书。《药品不良反应信息通报》主要针对的是在我国药品不良反应数据库监测严重不良反应的药品，《药物警戒快讯》更多是针对国际各国药监所发布的药品不良反应公告的汇总。
药品不良反应/事件报告按药品给药途径分布中，注射给药占比50%以上。严重药品不良反应/事件报告按药品给药途径分布中，注射给药占比更是高达80%以上。
大多数上了《药品不良反应信息通报》的注射剂都会要求修订说明书，说明书主要完善的内容为警示语、不良反应、禁忌等相关信息。进入《药品不良反应信息通报》的注射剂主要是中药注射剂、多组分生化药注射剂和抗感染药注射剂。这三类也是历年《国家药品不良反应监测年度报告》中常常被点名的品类。
其中，《国家药品不良反应监测年度报告》统计发现，化学药注射剂的不良反应表现多为皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、胸闷、过敏反应、头晕、心悸、寒战、发热等；中药注射剂的不良反应表现多为皮疹、瘙痒、胸闷、恶心、心悸、寒战、过敏反应、头晕、呕吐、呼吸困难等。
注射剂面临洗牌
工艺核对、注射剂上市后再评价、不良反应监测制度升级，所有涉及产品全生命周期管理的政策都是影响注射剂存亡的政策。
CFDA目前已建立通过日监测、周汇总、季度分析等方法对国家药品不良反应监测数据进行分析评价的制度。未来，将由过去的医疗机构报告不良反应/事件制度，改为药品上市许可持有人为主体的不良反应/事件报告制度。药品上市许可持有人将承担所生产的药品不良反应/事件报告的责任，并根据不良反应/事件提出完善质量控制措施，提出修改说明书及标签申请。
目前，在全国不良反应报告数据中，来自企业的报告仅占1.4%；医疗机构对不良反应报告还没有予以足够的重视，在已注册的1500余家三级医疗机构中，近半数处于“零报告”状态。未来，医疗机构的药品不良反应报告将进入常态，企业亦要建立药品不良反应管理部门收集相关数据。
CFDA力争用5～10年时间基本完成已上市注射剂再评价工作。通过再评价的，享受化学仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价的相关政策。疗效一致性评价目前是分批进行的，首批开展了基药289个口服药。注射剂的再评价也有可能分批进行，首批要求进行再评价的注射剂有可能是基药或医保目录的注射剂品种，也可能是急需提升质量、常被药品不良反应信息通报的注射剂品种。
鉴于注射剂的用药渠道主要为医疗机构，进入再评价目录的注射剂如果没能按期完成再评价，就只能退出市场。相较于未通过一致性评价的口服药产品还可以在药店渠道销售，注射剂再评价对行业的洗牌效应更大。
对于一些原研药未在国内上市但首仿药已上市且独家的注射剂来说，国内的竞争对手将要按化学药品注册分类新三类注册启动新三类临床，若参比制剂在国外很难买到，则有望享受5～10年的市场独家独占期。政策为此类产品提高了竞争壁垒。
来源：医药经济报


医疗器械
国家医疗器械质量公告（2017年第22期，总第40期）
为加强医疗器械质量监督管理，保障医疗器械产品使用安全有效，国家食品药品监督管理总局组织对红外辐射治疗设备、超声理疗设备2个品种44台的产品进行了质量监督抽检。
详细信息请见：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0091/177950.html
来源：CFDA网站

医疗器械召回（2017.09.25-09.29）
通用电气医疗系统（中国）有限公司对彩色多普勒超声诊断仪主动召回
通用电气医疗系统（中国）有限公司报告，由于标签和手册上的医疗器械注册证编号不正确的原因，通用电气医疗系统（中国）有限公司对其生产的彩色多普勒超声诊断仪（注册号：苏械注准20142230298）进行主动召回。召回级别为三级。
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1948/177927.html

东芝医疗系统株式会社对X射线摄影系统主动召回
东芝医疗系统（中国）有限公司报告，由于 图像处理和存储有关的内程序代码结构出现缺陷而导致图像处理器被锁死的原因， 东芝医疗系统株式会社对其生产的 X射线摄影系统（注册或备案号：国食药监械(进)字2011第3304170号,国食药监械(进)字2010第3302566号）主动召回。召回级别为二级 。
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1948/177983.html

Unomedical a/s对胰岛素泵用一次性输注管路和针头主动召回
美敦力（上海）管理有限公司报告，由于该公司代理的胰岛素泵用一次性输注管路和针头近期发生一些关于更换输注管路不久后疑似出现胰岛素过量输注问题，胰岛素过量输注可能导致低血糖，在极端情况下可能导致死亡，生产商Unomedical a/s对其生产的胰岛素泵用一次性输注管路和针头（注册证编号：国械注进20163661282、国械注进20173660391、国械注进20173661681）主动召回。召回级别为一级。
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1947/177960.html

NUCLETRON B.V.对近距离放射治疗计划系统主动召回
医科达（上海）医疗器材有限公司报告，由于该公司代理的近距离放射治疗计划系统如果使用施源器建模功能对环形（或半月形状）施源器创建计划，可能导致环形或半月状施源器步长不准确，生产商NUCLETRON B.V.对其生产的近距离放射治疗计划系统（注册证编号：国械注进20143706045）主动召回。召回级别为三级。
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1947/178004.html

Smith & Nephew Medical Ltd对全膝关节系统主动召回
施乐辉医用产品国际贸易（上海）有限公司报告，由于该公司代理的全膝关节系统在生产过程中，错误装入了5mm螺钉，正确的应为10mm，生产商Smith & Nephew Medical Ltd对其生产的全膝关节系统（注册证编号：国械注进20153462894）主动召回。召回级别为三级。
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1947/178005.html

Stryker GmbH对手部锁定钛板系统主动召回
史赛克（北京）医疗器械有限公司报告，由于该公司代理的手部锁定钛板系统内的接骨螺钉使用了错误的原料牌号，生产商Stryker GmbH对其生产的手部锁定钛板系统（注册证编号：国械注进20153464233）主动召回。召回级别为三级。
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1947/178006.html

Stryker GmbH对金属接骨板固定系统主动召回
史赛克（北京）医疗器械有限公司报告，由于该公司代理的金属接骨板固定系统拉力螺钉的中芯存在金属毛刺阻碍导丝穿过，生产商Stryker GmbH对其生产的手部锁定钛板系统（注册证编号：国械注进20163461622）主动召回。召回级别为三级。
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1947/178007.html

GE Medical Systems,LLC对磁共振成像系统等产品主动召回
通用电气医疗系统贸易发展（上海）有限公司报告，由于该公司代理的磁共振成像系统等产品由于在美国地区安装的Eaton 9130稳压电源的电缆可能没有正确与产品连接，存在被电击的风险，生产商GE Medical Systems,LLC对其生产的磁共振成像系统等产品（注册证编号见附表1）主动召回。召回级别为二级。
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1947/178008.html

GE Healthcare Finland Oy对病人监护仪主动召回
通用电气医疗系统贸易发展（上海）有限公司报告，由于该公司代理的病人监护仪的患者数据模块（PDM,软件版本V2.6）与主机软件版本V2.0.7或更早的部分型号监护仪搭配使用时，在呼吸暂停事件发生时，将不会生产视觉和听觉上的呼吸暂停报警，生产商GE Healthcare Finland Oy对其生产的病人监护仪（注册证编号见附表1）主动召回。
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1947/178009.html

HowmedicaOsteonics Corp.对股骨柄等产品主动召回
史赛克（北京）医疗器械有限公司报告，由于该公司代理的股骨柄等产品内和外部吸塑包装处可能存在缺口，生产商HowmedicaOsteonics Corp.对其生产的股骨柄等产品（注册证编号见附表1）主动召回。召回级别为三级。
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1947/178010.html

重庆中元生物技术有限公司对α-羟丁酸脱氢酶检测试剂盒（速率法）批号Z170301 规格R1 48mL×2 R2 12mL×2主动召回
重庆中元生物技术有限公司报告，由于企业产品检测项目不符合注册产品标准规定，重庆中元生物技术有限公司对其生产的α-羟丁酸脱氢酶检测试剂盒（速率法）（注册或备案号：渝食药监械（准）字2013第2400210号 ）主动召回。召回级别为三级召回。
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1948/178126.html
来源：CFDA网站


行业动态
药品、药包材、辅料——在审评审批前做好“关联”
由中国医药包装协会和江苏省医药包装药用辅料协会联合主办的关于药包材与药品关联审评审批的讨论会在江苏省召开。
会议解读了关联审评审批政策，探讨了药企选择药包材和药用辅料的策略，并汇聚企业意见，对国家食品药品监管总局委托中国医药包装协会开展的《药包材变更研究指南》草稿进行完善。中国医药包装协会秘书长蔡弘为与会企业点赞，“行业的规范、企业的自律是改革的基础。”在多番讨论、条分缕析之下，改革过渡期药包材和辅料企业的发展要义被提炼出来：惟有放眼长量抢先布局，方可抓住发展机遇。
医药大省拟引入第三方审计
“我们将由协会发起并搭建一个第三方审计平台，以服务于关联审评中的药包材、辅料以及制剂企业，这在国内具有首创意义。” 江苏省医药包装药用辅料协会秘书长巢建峰在会议交流期间透露。据了解，一家药企往往与数十家药包材和辅料企业合作，一家药包材和辅料企业也为多家药企供货。关联审评开展后，除了正常的供应商审计之外，药包材和辅料企业如有需要变更的项目，则需通知其所有客户并接受他们的审计，每家药企的审计要求又可能有区别，这给药包材和辅料企业带来巨大压力。而关联审评之后，药企作为主要责任方，也不可避免地要对多家药包材和辅料企业进行日常的供应商审计（1~2年/次）；如有重大的技术类变更，还要进行变更审计，消耗的财力和精力将很大。“我们正在搭建的第三方审计平台，就是希望学习其他国家在第三方审计上的成熟经验，组织专家通过科学规范审计流程，对药包材和辅料企业实施大范围和深度审计，并留出企业个性化需求的空间，在满足企业审计需求的同时减轻企业负担。”他说。
在江苏省食品药品监管局副局长王越看来，引入第三方审计是江苏省在关联审评中先行先试的表现。作为一个医药大省，江苏药企和药包材、辅料企业数量众多，在药品审评审批改革中走得较快，也较早感受到了变革的压力。“江苏已经有4家企业的6个品种完成一致性评价的全部工作，进入到总局药品审评中心的程序中，有30家企业、59个品种正式申报药品上市许可持有人（MAH）。此外，在未来3个月中，仅苏州工业园区就将有17个一类新药准备进入报批程序。一方面，在一致性评价过程中，随着评价研究的开展，企业不可避免地涉及药包材和辅料的变更；另一方面，新辅料和既有辅料的变化，以及针对药包材和辅料变更的规则，都将直接影响新药研制和申报工作。”
“我们最关心的是第三方审计平台的专业性如何。”江苏恒瑞医药股份有限公司输液事业部总监孙怡说。多名业内人士表达了对第三方审计平台的期待，同时希望相关方面在平台搭建初期，就对其制度建设和专业性进行充分考量。
将药包材研究前移
关联审评审批政策颁布后，药企秉持“不计成本保质量”的理念选择供应商，药包材和辅料企业承受的压力骤增。
“现在药企对产品质量的要求更加严格，药包材企业小心谨慎，生怕被药企退货。”一家药包材企业负责人说，近几个月，他在各类关联审评主题会议间奔波学习，希望能了解新政下药企对药包材的新要求，以便更好地合作发展。
据了解，药企对药包材和辅料的要求正变得越来越“严苛”。一些既生产制剂又有药包材和辅料生产线的药企，对高风险的药包材和辅料宁愿重金自产，以保证质量，尤其对于新产品、新辅料、新包材。“自产还是外购，我们往往会通过成本收益分析来决定。如果需求量太少或生产成本过高，我们就考虑外购。但有的辅料或包材尽管需要量少，风险等级却极高，对药品质量影响较大，对这样的辅料或包材，我们将不计成本自己生产。” 费森尤斯医药研发（上海）有限公司包装研发高级经理付钢说，目前一些药包材和辅料企业面临 “活下去”的生存忧虑。“新政出台时，业内流行一种说法，认为可能会有药企并购药包材和辅料企业，以保障药品质量。现在看来，这种说法并非捕风捉影，并购的趋势正在显现。”
“药包材和辅料的发展是药包材、辅料企业及药企共同关注的问题，需要多方共同研究。”王越强调，如何加强协调配合，是药包材、辅料企业和药企都必须重视的问题。
“药企应该充分学习和了解药包材的基本要求，掌握所选用包材的材料、组件和系统的特点，关键的物理化学和生物学特征，结合药品的处方性质，关注药品与药包材的相互影响，选好药包材。”孙怡认为，药企作为药品质量的第一责任人，要与药包材企业合作，将药包材研究前移到药品的设计与研发阶段，消除因设计不合理可能对产品质量带来的不利影响，并注重生产与检验过程，从而较全面地控制药品质量。“在新药研发前期，药企就要选择合适的药包材产品，或与药包材供应商建立‘关联’合作关系，共同开发符合监管要求、满足药品适用性的药包材产品。”
来源：中国医药报


国内外抗肿瘤领域研发热点对比：非EGFR靶向药即将绽放
靶向药无疑是目前抗肿瘤药研发的热点。所谓分子靶向治疗指的是针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性作用的治疗方法。
2017年国内已上市的靶向药有：勃林格殷格翰的第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂马来酸阿法替尼片，阿斯利康的第三代EGFR-TKI且能够有效作用于EGFRm(TKI敏感性相关突变)和EGFR T790M突变阳性(TKI耐药性相关突变)的EGFR甲磺酸奥希替尼片，诺华的JAK2抑制剂磷酸芦可替尼片，拜耳作用于血管生成(VEGFR1-3、TIE2)、基质(PDGFR-b、FGFR)、肿瘤形成(KIT、PDGFR和RET)和肿瘤免疫反应(CSF1R)多个靶点的瑞戈非尼片和罗氏的BRAF抑制剂维莫非尼片。
那么，目前国内企业比较热衷的靶向药有什么特征？与国际靶向药研发热点有何不同？国内研发热点未来会有怎样的变化？
详细信息请见：https://mp.weixin.qq.com/s?__biz ... Der1d0CTvo38Y4xz#rd
来源：医药经济报


聚焦FDA
2017年FDA批准的新药大盘点
截止2017年9月15日， FDA共批准32个原创新药，包括24个新分子实体（New Molecular Entity，NME）和8个新生物制品，其中15个以优先审评方式获得批准。已远超过2016年全年FDA批准的22个新药。
从治疗领域来看
包括10个抗肿瘤药物、2个抗病毒药物、1个抗风湿药物、2个抗感染药物、1个抗凝血药物以及13个其他领域治疗药物，其中有12个药物为罕见病药物，占比37.5%。再次证明了《孤儿药法案》（Orphan Drug Act，ODA）对孤儿药的研发起到极大的促进作用。
从独占期来看
有21个为新化学实体（New Chemical Entity，NCE）获得5年市场独占期，包括8个孤儿药获得7年市场独占期（ODE，孤儿药独占期）。
知识链接——NCE的界定：
美国于1984年颁布《药品价格竞争和专利期补偿法案》( 即Hatch-Waxman 法案) 制定了数据独占制度，规定了NCE等一些药品享有市场独占期。21CFR 314.108( a) 规定，NCE指不包含 FDA 批准的活性成分（active moiety）的药品。新活性成分指使药物发挥生理或药理作用的分子或离子，不包括使药物成盐( 包括含氢或配位键的盐) 或成酯或成非共价衍生物( 例如配合物、螯合物或包合物) 的分子附加部分。据此，药物改盐、酯、配合物、螯合物或包合物等，均不符合 NCE 要求。
因此对于界定NME是否为NCE，必须具备以下3个条件：
a. 药品所含有的“活性成分”尚未被FDA批准；
b.“活性成分”对药物的生理或药理作用有着关键影响；
c. 药品“活性成分”应是分子、离子或分子的其他非共价衍生物，而不包括盐类或酯类，因此排除以酯类共价键结合的物质。
详细信息请见：http://www.phirda.com/newsinfo.aspx?id=17946
来源：国际药政通


FDA表示生物类似药批准后变更指南即将发布
美国 FDA 打算很快向生物类似药申办人提供有关批准后变更期望的更多信息，但不是在独立的指南文件中提供。似乎 FDA 可能不会在现有的确保变更是可接受的 ICH 指南之外做出额外要求。
在最近普享药协会（AAM）关于生物类似药的会议上，Sandoz 公司人员询问，申办人是否应对生物类似药变更前后开展独立比较，还是需要与参照产品进行比较。
FDA 药品质量办公室生物技术审评与研究 III 处代理审评处长 Maria-Teresa Gutierrez-Lugo 没有给出明确答复，因为指南尚未公布，FDA 尚未确定其政策。但她表示，使用现有 ICH 标准可能是 FDA 推荐的。Gutierrez-Lugo 在 9 月 12 的会议上表示，“我可以从科学角度来说并且只能从科学角度来说，ICH Q5E《生物技术产品/生物制品在生产工艺变更前后的可比性》的某些概念可能已经足够了。”她还表示，这些信息将包括在一份问答文件中，文件将包括对于生物类似药的批准后变更建议。
FDA 刚刚发布了关于评价分析相似性的统计方法的指南草案。Gutierrez-Lugo 表示，批准后变更指南正在审查许可过程中，可能会在今年底公布。FDA 一直在公开讨论生物制品的上市后问题。在 FDA 发布关于生物类似药可互换性的指南草案之后，FDA 向利益攸关方征询关于可互换性产品的批准后生产变更是否应考虑可比性评估的意见。作为生物类似药使用者付费计划重新授权的一部分，FDA 承诺于 2019 年 3 月 31 日之前发布关于生物类似药批准后生产变更的指南草案。
申办人希望可互换性生物类似药与生物制品等同对待
一些生物类似药申办人和利益攸关方支持对可互换性产品不增加更多批准后变更要求。在一份书面评议中，Sandoz 表示，可互换产品不应具有比其它生物制品更高的标准。“如果申办人提供全面数据，并且 FDA 已经仔细审评并批准了批准后变更，则不应预期在安全性或有效性方面发生变化。我们强调认为，除了对所有生物制品已经实施的生产变更的审评和批准之外，不需要建立新的监管流程。否则，生物类似药和可互换性生物制品申办人将需要经常性重复整个整体证据工作，导致患者对这些产品的获得可能会减少。”
研发生物类似药并持有一些其它参照产品的 Amgen 公司也在一份书面评议中表示，生物制品、生物类似药、可互换产品的批准后变更应以“类似的方式”对待。Amgen 表示，生产工艺更新可能会在不同时间影响产品申办人，“这意味着可互换产品和参照产品的生产工艺可能在不同的时间和/或以不同的方式变更。”
行业顾问 Quintiles IMS 评论指出，要求可互换产品在其整个生命周期内持续检测其与参照产品的生物类似性“是不可能的或不可取的”，部分原因是许多参照产品的变更并不公开，而关于变更的精确信息是设计必要的分析性研究所必需的。
动物研究在某些情况下是可选的
Gutierrez-Lugo 在会议期间也暗示，生物类似药申办人可能并不总是需要开展动物研究作为其研发计划的一部分。她表示，动物研究通常需要解决剩余不确定性。如果没有不确定性，则动物研究可能不是强制的。该评论是对生物类似药单克隆抗体动物研究要求的一个问题的回应。
Harvest Moon 制药董事长 Richard Dicicco 表示，EMA 告诉他，他们不需要为此原因对生物类似药单克隆抗体做动物研究。如果 FDA 免除此要求，可以为生物类似药申办人节省大量资金。DiCicco 表示动物研究花费约为四百万美元。
来源：识林


FDA发布生物类似药研发评价分析相似性的统计方法指南草案
美国 FDA 于 9月21日发布的《评价分析相似性的统计方法》指南草案讨论了评价分析相似性所需的参照和生物类似产品批次的数量和质量。指南草案还描述了评价分析相似性的一般原则，包括使用风险评估对参照产品属性排序，以及基于风险的分层方法进行统计评价。
新指南草案解决了一些在早期申请审评中出现的问题，例如检测产品批次数和等效性边界。总的来说，指南可能不会有太多新突破，特别是那些已经与 FDA 就分析相似性数据评价进行过一对一讨论的生物类似药申办人。指南似乎回应了 FDA以书面形式和在生物类似产品研发（BPD）会议期间向个别申办人提供的建议，在某些情况下，建议已经通过咨询委员会会议和 FDA 对已批准的 351(k) 申请的审评文件公开披露。例如，已经进入咨询委员会的生物类似产品申办人已经根据参照产品质量属性对临床参数的影响提供关键性排序，并使用分层统计标准进行了分析相似性检测。在指南中也推荐了此类方法。
消息人士称，指南草案“不应有任何重大意外，至少对那些与 FDA 一起在 BPD 项目下参与讨论生物类似产品的申办人来说没有什么意料外的内容。”文件确实为 FDA 目前的思考提供了更大的透明度，尤其是围绕其对产品批量检测量和适当的统计方法的期望，这些问题在一些早期的生物类似产品审评中出现。
统计指南是对生物类似产品实施 351(k) 监管路径的一系列文件之一，但已经延期了几年，该指南自 2015 年就出现在 FDA 药品审评与研究中心（CDER）的年度指南计划清单中。但是，FDA 打破了生物类似药使用者付费 II 期（BsUFA II）协议规定的文件发布目标日期。在 BsUFA II 承诺函中，FDA 同意在 2017 年 12 月 31 日之前发布关于分析相似性数据分析的统计考量的指南草案。修订草案或定稿指南在指南草案 60 天评议期结束后的 18 个月内发布。
FDA 局长 Scott Gottlieb 在一系列推文中将新统计指南置于药品定价的风口浪尖之上，将该指南描述为 FDA 计划帮助促进生物类似药竞争的多项政策之一。他表示，“我们将继续采取步骤，使安全有效的生物类似药更容易进入市场，以此来促进竞争。”
对分析相似性基于风险的方法
FDA 使用指南来强调对分析相似性比较执行统计检验的重要性和挑战。指南指出，“在分析相似性评价中执行适当的统计分析可以为结果提供高度的信心，并减少潜在偏差。然而，在设计要执行的统计分析方面存在许多挑战。首先，可能只有有限数量的参照产品批次，并且获得的那些参照产品批次可能来自偏差抽样的结果，导致对参照产品重要质量属性分布的不准确和可能不准确的估计。其次，还可能只有有限数量的拟议生物类似药批次，并且可用批次可能不能反映生物类似药产品制造的真实变异性。”此外，“有大量潜在的质量属性可以在分析相似性评价中比较，并且在有限批次的背景下对所有这些属性进行正式的统计检验可能导致不正确的结论，即，大量真正高度相似的产品并不高度相似。
为了应对这些挑战，FDA 建议使用基于风险的方法评价质量属性的分析相似性。首先从确定在结构/物理化学和功能特性方面表征参照产品的那些质量属性开始，然而制定分析相似性评估计划。
至少 10 批
分析相似性评估计划的关键组成部分是可用于检测的产品批次的描述。FDA 建议至少抽取 10 个参照产品批次，以建立有意义的可接受标准。“在仅有有限数量的参照产品批次可用的情况下（例如，对于某些孤儿药），应向 FDA 提出并讨论备选的分析相似性评价。”参照产品可用性的限制可能超出孤儿药设定。生物类似药产品研发者已经抱怨参照产品申办人正在使用风险评估和减轻策略（REMS）、自发限制性分销计划和其它措施来限制对用于检测的参照产品的获取。
FDA 表示，“所选的参照产品批次应代表参照产品的变异性，应选择具有贯穿参照产品保质期的剩余期限的批次。”并补充指出，过期参照产品不应包含在相似性评价中以避免偏差。
FDA 还建议在分析相似性评价中包含至少 10 批拟议生物类似产品。
一些早期的 351(k) 申请人不得不检测额外批次的参照和生物类似药产品，以解决提交给 FDA 的分析数据的不确定性。例如，在对 Sandoz 公司的 Zarxio（filgrastim-sndz）审评中，FDA 要求提供额外的数据证明拟议生物类似商业产品与美国许可的参照产品 Amgen 公司的 Neupogen（filgrastim）具有相同的“规格”。一项来自 11 批生物类似临床产品、4 批生物类似商业产品、12 批美国许可的 Neupogen 和 49 批欧盟许可的 Neupogen 的蛋白质浓度数据分析表明 Sandoz 产品的蛋白质含量低于美国的 Neupogen。
Sandoz 提供了额外三个商业批次和两个临床批次的生物类似药蛋白质含量数据。FDA 最终得出结论，临床和商业生物类似产品的结合分析是合适的，因为两者是可比较的，并且其共同证明了与美国的 Neupogen 的统计学等效性。
根据 Zarxio 的经验，指南指出，将来自不同工艺或不同规模制造的生物类似产品批次在分析相似性评价中的数据相结合是可能的。“但是，数据应在 351(k) 生物制品许可申请中提供，以支持不同工艺和或/规模制造的任何物料的可比性。”
分析相似性可接受标准应使用来自美国许可的参照产品分析的数据得出，相似性评价应基于拟议生物类似药与美国参照产品的直接比较。指南指出，“作为一个科学问题，通常不会预期将美国许可的参照产品与美国以外批准的比较产品的数据结合以确定可接受标准或执行分析相似性评价，来支持拟议生物类似药高度相似于美国许可的参照产品的决定。”FDA 同样坚持在临床转换研究中使用美国许可的参照产品来支持可互换性决定。
分析相似性评估计划
分析相似性评估计划应确认和解决可能影响拟议生物类似药是否高度相似于参照产品的决定的所有因素，例如检测时生物类似和参照产品批次生产的年限差异。
FDA 建议在几个阶段制定评估计划，首先要开发风险评估工具，以基于对临床表现的潜在影响评价和排序参照产品的质量属性。影响临床活动、药代动力学和药效学、安全性或免疫原性的高风险属性应归为高风险，风险评分应与患者风险成正比。指南指出，“由于只有有限数量的属性可以通过等效性检验来评价，已知对患者具有高风险的属性（即，高影响属性）应优先于具有未知但潜在的高风险的属性（即由于不确定性而具有高风险等级的属性）。”
在对参照产品质量属性排序之后，生物类似药申办人应根据风险等级和其它因素决定用于评价各质量属性的统计方法。指南指出，“FDA 目前评价分析相似性的方法是定义三个层级，这三个层级对应于使用三种不同的方法来比较属性。FDA 认为，使用具有适当相似性可接受标准的这三个层级应有助于支持拟议生物类似药高度相似于参照产品的证明。”
三个统计检验层级
• 层级 1 等效性检验：通常推荐用于具有最高风险等级的质量属性，通常应包括评价针对每个寻求批准的适应症的产品临床相关作用机制的测定。
• 层级 1 质量范围：推荐用于具有较低风险等级的质量属性。
• 层级 3 可视比较：推荐用最低等级的质量属性。
然而，风险等级并不是决定哪一层统计评价应用于特定属性的唯一根据。还应考虑其它因素，包括用于评价的属性和测定水平。
指南指出，分析相似性评估计划应包括详细的统计分析计划，因为“评估的统计方面将影响最终是否符合相似性可接受标准。为了尽量减少偏差和错误结论的机会，统计分析计划应尽可能预先规定。在某些情况下，可能需要首先收集初步数据（例如，获得参照产品属性的变异性的初始估计值，或者在完成统计分析计划之前首先选择测定）。”
分析相似性评估计划应尽可能早地与 FDA 讨论，以便能够在每个层级应该评价的属性和测定上达成一致。最终计划应在开始最终分析评估之前提交。
统计方法
指南继续介绍了 FDA 对评价分析相似性的统计方法的“当前思考”，指出，打算提出替代统计学方法的申办人应在分析规划阶段提出。
对于层级 1 检验，指南指出，“可以通过检验拟议生物类似药和参照产品之间的均值差来评价在连续规模上测量属性的等效性”。FDA 表示，确定适当的边界是对等效性检验关键但具有挑战性的步骤。指南指出，“理想情况下，根据科学知识或过去的经验建立和预先规定一个生物学或临床意义上的等效性边界是可能的。然而，通常在生物类似药研发项目中对层级 1 检验足够重要的每个质量属性来说，此类边界并不容易得到。有了这一限制，FDA 目前建议使用被检验属性的参照产品变异性函数的等效性边界。”
在层级 2 类别中，如果足够百分比的检验批次值（例如 90%）落入为该属性定义的质量范围内，则通常应可以证明该质量属性的分析相似性。指南指出，“当计算出的等效性边界或质量范围过宽或过窄时，FDA 可将其调整至更合适的水平。”
来源：识林