CDE对29个“变更与验证”问题的解答

1、对于变更的I、II、III类，是不是I类和II类变更只要在省局备案或审评，III类变更才报国家局审批
" F& G, }  O8 i. @; j1 B5 |, [
？
1 r! f6 c* H" ?% [& G. W【答】《药品注册管理办法》将补充申请根据事项进行分层申报、审批管理，分为国家局审批事项、省
. k' o9 Z( [2 ?( i6 j1 U$ b- y- ~& V

! E+ `3 D5 k# N: {! V. ~) f局审批事项和省局备案事项；SFDA发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》按照变更
4 H- [7 X- M& z0 ?; f$ u; e; h/ ^
5 ]! L; r/ M) P  G/ `$ m
: j/ R3 a3 W+ a  |$ i8 k# U5 |程度将这些事项又分为I、II、III类变更，按照各种变更对产品质量、安全性、有效性可能产生的影响
) Y, p4 g9 q4 f6 x6 q4 X
" N: p9 Q# n$ e5 T# x7 V' I
! G1 X+ ^- n" h/ i4 z0 u程度分类，指导申报单位按照变更程度大小进行相应的研究验证。
5 v$ D! z* k$ ~

8 U2 ?" F) F' v进行补充申请申报时是在分类的研究基础上按照事项确定执行哪种申报程序，目前不是按照I、II、III

! K& h% f' X1 Y0 W5 ~
6 _+ C9 H- X% s' T8 [类变更程度确定申报程序。
" [. A3 z3 n% v
2、确定可信度高的有效期应采取科学的统计方法，具体的指导原则是哪个？
【答】由于长期稳定性试验采用多批样品，需要考察多个项目，每一个考察项目都会有多个试验数据，

; u$ {9 x# h% [' m
& s% ?4 e; q1 Q" O! p  C; V一般地，制定有效期时需要对这些大量的试验数据进行统计分析处理。

6 I* r! F" x# r% C$ X
SFDA发布的化学药品稳定性研究技术指导原则中规定：由于试验数据的分散性，一般应按95%可信限进行
2 G5 N' g6 M0 }$ A( `# K! W: Q

统计分析，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期，如差别较大则
0 Y3 Q4 A; e& g1 E. S- S1 X- f

$ s  \; d% A$ w0 H, h9 Y取其最短的为有效期。若数据表明测定结果变化很小，提示药品是很稳定的，则可以不做统计分析。


在ICH Q1E中，对稳定性数据的评价方法和有效期（货架期）的确定进行了更为系统和详细的阐述，针对

7 r& k( V% m0 f5 \
" i, {+ d1 v/ I: N不同的贮藏条件、长期试验和加速试验是否明显变化、数据是否具有随时间变化的特性、数据能否进行
! b/ q3 D& E8 V6 ^* o
8 R$ I) e, S3 N* {5 S
0 @2 {9 W% b6 k统计分析等不同层面进行了详细讨论。


" M3 S6 D( ]" |/ D6 J% E' s- X3、变更工艺中都要求与原产品稳定性研究进行比较，但由于历史原因，工艺从大生产开始就做了变更，

& e9 Q- V7 ]0 c$ l. {
现在作补充申请，不作原产品比较是否可行？
【答】在变更工艺、变更处方、变更规格等补充申请中，一般都需要对变更后的1-3批样品进行3－6个月
2 ^9 S9 h5 _" N/ V; X
0 w# a, d( {3 I3 C3 S, c
9 a  p' p# X7 p( r0 O+ @/ w5 y$ t的加速试验及长期留样稳定性考察，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，以说明变更对药品稳定性
  M- }2 D6 v9 G6 X' H& H. a
1 r  x. b; z, A" w" U, C
& Q, w" B" W2 D是否产生影响。这里的稳定性研究比较一般是指与原稳定性研究数据、结果进行比较，当然，采用变更
6 O6 e0 I% A/ M& O

前后的样品同时进行稳定性考察所取得的数据更具有说服力。


2 ~9 _/ n, e3 n, g! R在本问题所指情况下，需要关注原稳定性研究所采用样品的生产规模、所用分析方法和考察指标等，如
5 l5 j( V. G% l2 ^7 u* g' R
. `& Y; G" P& y; c+ B
与变更后的情况无可比性，则建议按照《化学药品稳定性研究技术指导原则》的要求对变更后的样品开

% H+ x0 L, o* w' ?2 Y" K
4 v( B6 ~- l# Y) D$ v4 ^展系统的稳定性考察，提交至少3批变更后大生产样品的加速试验、长期试验等稳定性研究结果，以支持


变更后产品的包装、贮存条件及有效期。

7 q0 q, n! H' m6 C$ S" S8 k
4、提交变更申请时，完成了3个月/6个月的加速及长期稳定性试验后，是否仍需继续进行稳定性研究？

$ K8 t4 [" @, B: `: v$ k
如果已有的3个月/6个月的数据显示变更前后无变化，能否根据对产品的性质的了解及对变更的充分验证

  N  ^: g" D  G2 g( V3 E( l5 U
，不再继续进行稳定性研究。
5 l2 E( h( ?; I【答】正如此次介绍的变更研究的技术要求中所述，在提交变更申请时需完成变更后产品3－6个月的加
  x, U% g+ M" o: j

速和长期留样稳定性研究，并对变更前后的结果进行分析，分析变更是否成立。考虑到变更研究的实际


0 C0 z- [. @8 G  w5 j2 f' {  V可操作性、参考国外的管理体系，提出了这样的技术要求，但是其中的一个根本前提就是研究者需继续


进行变更后产品的稳定性研究。一则是因为实际的长期留样稳定性研究结果最具有说服力，二则是某些

4 f' A0 M/ h, Z, {$ K
产品的降解过程并非一级动力学过程，根据产品短期的稳定性研究结果预测长期结果存在一定的风险。
/ @! {1 D9 J5 P0 R) ?: x9 q9 z
8 ?% Y# @) @6 _& Q, ?
所以，在提交申请后，仍应继续进行稳定性研究，直至拟定的有效期。如研究过程中出现异常情况，应
  }- n* H2 ?, f& O2 S
/ B% z: u+ f0 v2 g# X" z
7 L/ c6 @7 Z1 F及时向管理当局申报。

; z' I5 f$ I' e! o1 r5 l* |- _5、某胶囊剂，由PVC泡罩包装修订为PVC/PVDC泡罩包装，是否需做两种包装下的高湿影响因素对比试验
，仅提供两包材的水蒸气透过量和氧气透过量检验结果比对是否可行？说明书中如何明确包材？
【答】通过查阅包材的质量标准，就可知道两种包材具体的水蒸气透过量和氧气透过量数据，无需自行


; [! B( J- U  t进行检测。如果变更包材的目的是为了进一步加强包装的防潮性能，那么进行高湿影响因素试验对比是

  b: ~- U& N6 L4 H) L( A$ t! H3 E
有必要的，可以更为直接地验证变更是否达到预期目的。

6 e. m. z2 |: S; l. e# M) s. W
对于说明书中包装项下不宜笼统表述为铝塑泡罩包装，而是列明具体的包装材料，例如铝塑（PVC/PVDC
( R5 k; d9 [# y0 O

6 d8 x0 ~) U* x-AL）泡罩包装。笼统表述一则不科学，二则也无法反映产品的变化。
: j+ U. Y1 J7 e9 c

5 Y" V; H: S2 c) e4 J6、注射剂变更胶塞需进行哪些研究工作？
1 w  h' j* K- \【答】凡涉及注射剂的变更都一般都属于Ⅲ类变更。需进行的研究工作如下：
5 N3 b4 m7 i$ |" g

（1）需明确拟更改的胶塞是否获得包材注册证，并提供相应的包材质量标准。
7 Z* u8 s* c7 v0 x
, h- U* c, C0 f2 F  i; a
（2）需验证在原生产工艺条件下，采用拟更改的胶塞能否保证产品在生产、运输、贮藏期间的密封性。
$ P" ~; Z: f7 c% ?
6 J0 A: E/ E7 p3 S, z
4 Y: }, T' G; k4 x1 A常规做法可对新生产的样品进行染料测试，证明在拟定的工艺条件下，胶塞和容器之间的密合度。对于


4 T3 K$ X& T9 i$ @0 S0 W/ q6 {5 @6 Z贮藏期间的密封性，可采用培养基灌装模拟试验，在设定的工艺条件下，灌装培养基而非药液，然后倒

  B; g) z9 ^8 z: g2 E0 Y3 x; B( t
' {! ]/ S: U2 A6 o( f置于含有较高浓度的菌液中，一般选用游动性比较好的细菌，如大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌或粘质沙


& H# I0 e1 g9 C. Z. Z7 R; C5 X雷氏菌，放置一段时间，观察培养基有无长菌情况。
5 X$ ]# h/ R. e. D. q
/ I: m, u$ k. M" _. a& M1 s
（3） 进行相容性试验并在长期稳定性研究中进一步考察相容性。相容性试验可参考SFDA2008[765]号文
, M; q0 P+ z  }) A
$ _) A0 @6 I3 l2 O, |
- D  Z+ Z7 X# V& e+ O中关于头孢类制剂相容性加速试验方法。长期稳定性研究中，为了考察药物和胶塞充分接触下是否有相
* n1 ~. t# {# w, }+ r

9 o/ T" M$ R0 _- }* B% T互作用，可以将部分样品倒置，并与正立下的数据进行对比，分析两者是否有差别。

9 X" |) E' K# I! {7 H2 t
5 g, s0 E' B# Z' j( y7 Z7、半通透性容器包括哪些？如PE、PVC是否属于此类？是否要做20％RH条件下的加速试验？
. {, F0 V1 P  x* c6 V8 q. r! Y【答】半通透性容器与玻璃材质的容器不同，因材质自身性质的原因，一般具有一定的透水透气能力，


& S  {5 J0 X: W  `0 b- x/ B) N如PE、PP、PVC、非PVC共挤膜制袋等均属于半通透性容器。对采用半通透性的容器包装的液体制剂，如

# [0 q$ B5 ^, P+ V7 Y+ r/ T- f, U
$ ^3 Z, c" @0 b7 Y1 P8 K7 c8 q口服溶液、滴眼液、大输液等制剂，这种与外界进行水气交换的现象，可能会导致容器内药液体积的减
2 ?1 F, m! x) j3 ]

( T& T6 e: }, ^( ?少和浓度的升高，这对于临床的安全应用是一个不利因素。因此采用半通透性容器包装的药品，在稳定
" j5 [! N: k2 P% L" A8 t) h

性研究中将其放置在低湿条件下，以加大容器内外溶剂蒸气压的差距，考察包装阻止蒸气外逸的能力，

1 v# ~- Y, ~# `) o7 E2 p
, _5 q; z7 g" U9 E0 R+ V  Z从而验证其对药品的保护能力。提供药品/包装在极端条件下的一些稳定性信息，以更全面地评价药品/

6 n8 \! n2 h/ E! G0 ~$ z& T/ [
包装保持其稳定性的能力。
7 {8 i9 i  l  `3 F& [6 c! U* J

8、对于原料药生产工艺的变更，要求提供外购中间体的合成路线，当无法获得中间体的合成路线，该怎
+ h1 V8 X8 q2 D7 ?  m5 S" m4 ?
* O5 }9 V3 G+ `+ w
. G5 G5 Z/ {1 Q6 j6 |7 ^么办？
【答】对于药品而言，过程控制对于药品质量控制至关重要，对于外购中间体，需要提供的不仅仅是其


简单的合成路线，更重要的是中间体的详细生产工艺、过程控制及质控标准等。作为药品质量责任主体
* o) T  v7 E% q; F3 {
) [* A5 }. _3 h8 _( d2 g* c9 c
的申报单位，应进行严格的原料供应商审计，从原材料开始全程监控药品的生产与质量，对外购中间体

8 m" a9 z6 ^" K% o# w
/ ]5 M( `8 v9 {( V的生产过程具有有效的控制管理措施，以确保原料药的质量。如无法获得外购中间体的质控信息包括生
. c* ?' {/ H4 x5 R0 E1 M
* {0 q+ ^1 T4 [# u) s' H2 P  x
, |( j3 m9 O: V产过程控制信息，导致外购中间体质量不能得到有效控制，应考虑自行制备中间体。
! Z) v$ t. _$ L* A, a

% V; r: k$ k$ [0 g, c2 f: `. {7 q9、改变原料药制备操作过程，如增加或减少萃取、酸碱中和等操作步骤，属于几类变更？需要进行哪些
% O/ W3 P0 D( E/ |

* K* r- r' j4 b, ^4 R研究？
: n6 F$ `8 M0 X【答】对于原料药制备过程中操作步骤的变更，应属于III类变更的范畴，需按照变更研究技术指导原则

$ n9 I' N7 N( U+ n
6 I5 x$ E" N) |, T中III类变更进行相应的研究，研究工作主要包括：

5 r' g" [0 f' }$ p% u8 I* R3 C
/ a2 R: Q7 [( @8 A/ h- z1）对变更所涉及的生产工艺进行详细的研究和验证；2）对变更前后该步反应产物（原料药）进行质量

4 r1 s, v& l3 |
3 Y& j+ [3 A+ ?/ {$ ~对比研究，特别需关注变更前后中间体（原料药）杂质的变化情况；3）对连续生产的三批原料药进行检
' O$ f# J+ s- X, q6 k! s
9 n: O( x8 i; G# ^3 B
验；4）对变更工艺后三批样品进行3－6个月的加速和长期试验，并与变更前原料药稳定性情况进行比较

- |5 j* W! @' g$ e4 O7 j' \: W7 I4 X
。

4 ?) a) `/ \$ G0 ]9 Y
: J2 R- ~# U# u9 n- N如工艺变更涉及最后一步反应中间体，则应根据剂型的情况对变更前后原料药的晶型、粒度等与制剂性
$ O- ]- Q1 s) q/ m) S. k- a. C

能有关的物理性质进行比较研究。
# l# A; n' G2 B/ |* T5 U

# L/ N: P/ e5 ~10、变更处方及工艺按指导原则需考察变更前后的溶出行为。企业原标准中无溶出度检查项，仅检查崩

& T6 ?- @2 r( c$ T2 I! E4 ?, V
. g) V8 z4 m& q: v8 H解时限，比较性研究时是否需要建立溶出度检查方法并进行对比研究？
! B  g- e* `) N【答】 对于制剂处方和工艺变更，研究工作的重要内容是对变更前后样品影响体内吸收和疗效的重要项
- w& O# u& [% T/ [0 q8 F

目进行比较研究，对于口服固体制剂而言，对变更前后制剂的溶出行为进行对比研究是比较性研究的重

( Y; I1 p9 J7 e0 c
' g# A7 J: x) d5 `; C0 H要内容。因此，即使原质量标准中未规定进行溶出度检查，也应参照相关技术要求建立合理的溶出度检
, r$ N. T9 e4 U8 o7 e

查方法，按照变更研究技术指导原则附件二的要求进行溶出行为的对比研究。


  J8 _$ e9 ]& I# a* d7 g这个问题涉及的是标准中没有收载溶出度检查方法的情况。需要注意的是，即使质量标准中制订了溶出

$ d" L/ y$ g: U, p. ~
度检查方法，由于某些因素该溶出度方法可能存在一些需要修订完善之处（如转速过快，或溶出介质体
2 s7 `5 c& e- D

积较少而导致溶出度检查条件过于剧烈，无法区分质量存在差异的制剂溶出行为的不同），此时在进行

1 w; f- Z- Z" z2 [
8 o% w! m6 x1 o  a; @比较性研究工作前，还需依据相关技术要求首先对溶出度检查方法的合理性进行判定。


0 j% E5 x7 c/ ^* G11、某缓释制剂大生产发现原处方制剂的释放度重现性差，生产工艺可控性差，无法达到质量标准释放
' B) R1 \  ^# W# _$ U. V6 v5 `1 O
7 M+ D7 q' ]6 O) E" z8 F
度检查的规定。因此，重新研究了缓释制剂，从处方工艺设计、辅料选择、制备工艺都发生较大改变，
0 }) u9 P: D6 o! K, _
' k6 n$ [3 O. |: ~& U
不是在原处方工艺基础上的完善。对于这一补充申请，是否还需说明处方工艺变更的合理性？由于原处


方放大生产不成功，是否还需进行变更前后制剂的比较性研究？
" o. H  _" T2 n2 S4 [9 e$ `【答】变更技术指导原则中要求对变更前后制剂影响体内吸收和疗效的重要项目进行比较研究，其前提

; U3 A1 V0 c, J" a
+ C1 P$ }5 q/ w1 c! ]( c& o: u是变更前获得上市许可的制剂的质量是可控的，安全性和有效性已得到充分的证明。


1 w7 c0 Q. g" ?  q但是，对于这个问题中提到的情况，实际上变更前制剂的制剂质量是不稳定和不可控的，再选择与其进
0 ]0 M. U7 s* d# J9 v7 n4 b' q5 L
' m4 {8 A  W% |. v0 @1 p: a) j1 L  a
行比较性研究没有意义。此时，建议考虑选择质量可靠的上市制剂（如进口原研产品，或国内质量可靠
1 u% W9 z! g) D& r! \

的产品）进行比较性研究。


0 |. B$ }7 R/ G& @: ]9 e12、变更胶囊制剂的胶囊壳供货来源，需进行哪些研究？
【答】 这个问题看似简单，但在实际工作中需要引起足够的重视。

( A6 @- v1 q! I; _, l
$ E! G/ }% _( v) O$ Q不同生产企业的胶囊壳质量还是存在一定差异的，一些普通胶囊壳给药后在体内无法崩解；还有一些肠
* {; |( N7 J1 ~' k
' G7 {: S3 o2 @$ P* k% f/ I
/ ?8 C) u7 m% o1 ^+ I6 I5 _溶胶囊壳贮藏中囊壳破裂，无法使药物到达肠道释放。因此，变更胶囊壳供货来源时需注意对不同来源
& g/ _3 z+ J' \% @

的胶囊壳质量进行认真考察，其变更研究工作可参照处方II类变更中变更辅料型号、级别的内容进行。

3 L2 ]( x( m/ o( K& u* z. k) i
需要注意的是，如采用国外生产的牛源性明胶制备的胶囊壳，使用的牛不得来自局238号文中已发生疯牛
* G8 Z: s+ F6 A- `+ X! u; J. N! w, i
' q9 O5 Y7 \: W) X; I' E7 }0 M) K
( X* u5 D  g' l% q: t病疫情的国家。


同时，在变更研究技术指导原则后续增订或修订时，我们会增加这一变更情况。


13、注射剂的原料药来源变更在省局备案即可，备案资料需要哪些？对于一种原料药的变更，如果多品
# ]% O5 N% i3 Z, G# t
( [/ Z; [6 K7 X3 i+ r, ?
9 e  c( I+ x: |+ D种、多规格使用时，是否所有相关品种和规格都要进行稳定性考察？
- u  ]8 D7 V+ w; [8 Z( N6 R【答】改变国内生产药品制剂的原料药产地，属《药品注册管理办法》附件4变更事项34，是在省局备案
5 d& W* O; c* m9 N2 z( C& _- t

) Q! x4 }6 Q& p9 W+ o+ H& z的补充申请事项；然而，原料药来源变更与产地变更的内涵不同，原料药来源变更虽未列入附件4的变更
0 z5 @+ V( }" @1 F+ z' v& T- I

事项，但是，其变更后可能因不同供应商生产的同一原料药所采用的生产工艺、使用的试剂和溶剂等的
' @) Y( j  i4 V6 ?  M1 P

不同，导致终产品中的杂质种类和含量会有所不同，故应对不同供应商的原料药进行质量对比研究，考
/ q& a* l5 r9 i0 ?( `: k

  T0 G, z6 G, O" ?( I' |( G9 ~察二者是否存在质量上的差异，以及是否会引起分析方法的变更等，同时，还要对变更前后制成的制剂
# w  c$ H9 ?- ^5 n3 D4 J# T

; @1 |3 K  V+ C: z9 _& m的质量进行对比研究，控制此变更不会对产品的质量产生影响。如果原料药来源变更后杂质谱发生了变

4 y$ G+ ?" n* k& Q; T+ h
0 r' Y. g6 i$ F; S1 y) {$ K( Z# k化，应按照《杂质研究的技术指导原则》进行研究和控制。
1 j/ M1 A, P- y' w
: N9 W$ d9 o0 V0 ]8 H  L
3 W3 n, c, s% [' ]/ }4 I对于一种原料药的变更，如果多品种、多规格使用时，所有相关品种均应进行稳定性考察，多规格可以
7 V- H2 h) t5 ^

$ ~' N+ q1 c' ?: O参照《简略稳定性试验设计》进行稳定性试验设计并进行考察。
  [% X+ b9 }: r! f: E. w7 E# _
3 A- s# r# B& l& T+ O$ g) v. ]
: E& L" O9 A+ C* s14、我公司有无菌分装的生产线，按GMP要求进行设备验证，环境监测、培养基模拟灌装试验，请问申报
2 l4 f2 y' L( `" \! s/ V5 v
- Q  `( V1 V& E# T% H8 |
新的无菌分装品种时是否可以借鉴已有的验证资料？是否需要单独为申报新品种再做上述验证工作？
【答】无菌分装工艺验证需进行培养基模拟灌装试验，培养基模拟灌装试验实际上是对整个生产线的系
$ c7 t( U+ i/ t" y: r

; k' G# x" b( M8 r7 x统验证，包括生产设备、环境和人员操作等，看起来与品种的关系不大。如果进行培养基模拟灌装试验


采用最差条件，即瓶子最大，灌装速度最慢，人员最多，时间长于正常生产的时间，则可以不必进行每


个产品、每个规格的培养基模拟灌装试验；如果不是最差条件，则应根据产品的实际情况进行培养基模
8 P% M8 @2 |% i* i
2 u+ H& x! g: j/ ~' X8 X
拟灌装试验。
& S. @6 k# }( B$ o1 C

# v' w5 ~$ @  `( h4 _15、小容量注射剂原采用“100℃流通蒸气灭菌30分钟”，现企业变更为除菌过滤+无菌生产工艺，请问


在此基础上是否可以增加流通蒸气辅助灭菌工序？
【答】对未采用终端灭菌工艺的已上市的注射液品种，应按照二○○七年八月十日国食药监办[2007]504
  Y; e4 G! x) M  `+ p6 o

号“关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知”的要求进行变更研究和申报。经处方工艺
5 I' k, p1 e8 m' B

研究确认主药对热稳定，应变更为最终灭菌工艺，F0≥8，保证产品的微生物残存概率＜10-6；对经处方

/ U( F2 [5 V. R5 _- V# W
工艺研究确认主药对热不稳定时，则应变更为除菌过滤+无菌生产工艺；如果在除菌过滤+无菌生产工艺


的基础上增加流通蒸气辅助灭菌工序是鼓励的，其前提是产品可以耐受流通蒸气灭菌，并有质量研究的

) T* o3 l2 m2 ?7 S- T' m4 U* Q/ [
4 A- ]( |/ E- k! Y证据证明产品经过流通蒸气灭菌后各项质量指标符合安全性要求。
# A9 ^) d) Y' A9 g1 {
8 w  W7 V9 f6 A! B: N
* P: x: X, K- O, D$ V+ \" V8 H16、变更注射剂处方中的辅料，如何对非注射途径的辅料进行质量控制？

9 [8 ~1 f% k6 {7 [! V+ ~  O
8 v% j2 _8 G8 w* q/ p6 l【答】首先，注射剂中辅料选用应遵循如下原则：
（1）符合注射用要求；
! h  F, z7 j6 @（2）在满足制剂质量指标的前提下，所用辅料的种类及用量应尽可能少；（3）应尽可能采用注射剂常
9 t, k- d+ R- U
" n9 i$ o3 b$ ~, n' ~
用的辅料。
) X0 i' V, B' V( b+ _0 D
+ d6 S  K' m* S0 p( C. B' i
按照“关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知（国食药监注[2008]7号）”
# |$ {  Y% N, A: L9 J% k
" O  C1 {3 N1 A6 b. M/ T7 C
，使用尚未经国家食药监局按注射途径批准生产或进口的辅料，除下述情况外，均应按新辅料与制剂一


) f  v' V1 Y% r2 i  L8 T9 F# g8 U并申报注册。

6 M% e! b# B% A
（1）使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料，在申请临床
* K3 Z2 @7 [5 i2 Y4 i/ A: y$ C

# v0 L0 n2 {- a' l研究时可暂不要求提供《进口药品注册证》，但须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验


报告。在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。

4 S- j( x9 x1 I
: A, o% U$ e" l2 o6 p（2）对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料，可对非注射途经辅料进


. x. }5 k. E' Y行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。申报资料中应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控
9 G2 Y5 U+ d& C) d4 w. G
* U* B, G( w0 s. a' h2 u
9 y, k% B) U" V0 s( @标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。
4 j" ?) C& ^1 @/ o& t
, b% {) \3 N$ m8 J7 B
$ E3 F& ]6 n5 ]/ V, k& N以聚山梨酯80为例，国内生产聚山梨酯80的多为化工企业，在中国药典2005年版二部收载的聚山梨酯80
0 l7 ~" q6 ]3 c" y0 ~4 \

3 i( ^1 r1 E% [" S也不是注射用标准。需首先对聚山梨酯80进行精制处理，结合日本药典（JP）、欧洲药典（EP）和英国
- o! i" d/ j' g" ~9 X: i

药典（BP）相关要求制订（供注射用）内控要求，同时注意以下问题： ①对聚山梨酯80反应物环氧乙烷


及其含有的杂质二氧六环、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇总量应进行控制，残留溶剂检查增加环氧乙烷、
% ~7 n2 `" c% ~% L* z% k6 I/ `
$ X& N8 s0 B) d6 ~
- a/ D4 C0 x- \二氧六环、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇总量的检查，限度分别为1ppm、10ppm、10ppm、0.25% ；含量测


定油酸限度60.0％以上，其他脂肪酸限度和项目可参考BP。③ 由于聚山梨酯80的颜色和其质量关系密切
, S0 ^0 @# h: x1 D) @
8 _- n% w3 J5 m% U6 o
，颜色过深可能与所含杂质有关(如不同脂肪酸残基混入、更高分子量高聚物的产生、降解产物等），需

7 \9 x# `% f! ^; R# h! m, J+ S
注意对其颜色进行控制（如可参考JP的颜色规定）。
& |" w/ w; f1 I' n( o8 [

其他非注射途径辅料的质量控制可参考国食药监注[2008]7号文的技术要求。需要说明的是，很多辅料组
0 U  q: n2 ^( ~, n& q, C: N
! |! J) U$ e# [1 n
成复杂，制备工艺与辅料的质量控制关系密切，一些辅料的取代度和/或取代位置还可能影响辅料的作用


/ ]  Z( W' e  P# r6 p* E! U" ?7 i。此时，对辅料进行进行精制处理尚不能保证其符合注射用要求，需根据辅料具体情况进行必要的研究

# {$ D( V7 X3 A+ ^( M- [
: h: }  h: q- J! v工作，包括安全性评价。
5 }+ T0 I) J/ U6 r+ W
' S4 L; o) y9 h" V, M0 t( A
8 v( S+ r2 Z. E' |! o- W, A17、对于注射剂变更包材的同时变更灭菌工艺条件，但F0值相同，是否为灭菌工艺变更，即应在包装容
( x. I7 s. R1 V
# j" T; ?' b0 B% h
4 Q( Q- Y. l4 N- F( v器变更同时申请工艺变更？
2 G& U& o) |6 N3 n【答】灭菌工艺变更包括灭菌设备变更、灭菌工艺过程变更和增加生产过程质量控制方法或严格控制限

7 l5 v) W  h; }' o
度。其中灭菌工艺过程变更包括变更灭菌条件、变更除菌工艺过程、变更灭菌柜中药品的装载量和装载
6 W5 a  C) w4 W% x$ j) R

方式，且变更的装载量和装载方式超过原验证范畴。

  U! O& V- X6 j( _: {$ O+ Y7 `
灭菌工艺条件变更，虽然F0值未变，仍属于灭菌工艺变更。因灭菌条件不同，可能对药品的质量和稳定
+ i0 ]5 F& o1 f! G4 j2 I

性的影响不同，故应进行工艺条件变更前后产品质量的对比研究，并进行相应的灭菌工艺验证。即应在
& h* Z/ J- K$ v( K6 S7 J8 e
) }' n: w4 o+ w$ J, \0 a2 d
# e. x  m1 ?8 U6 [* l6 Q/ s包装容器变更同时申请工艺变更，并提供相应的研究与验证资料。


另外，在欧盟灭菌方法选择决策树中明确要求：（1）无菌药品生产企业，首先应根据特定的处方选择最
1 h8 h4 X- Z+ a+ S
) Q- L; g9 W! D2 T  u9 Z9 x5 z3 X
& f2 @9 P* _# h% V% z佳的灭菌方法，然后再选择包装材料；（2）使用热不稳定的包装材料不能作为选择无菌生产工艺的理由
! o7 N- g2 g6 _1 K4 q+ z8 m

；（3）因其他因素选择的包装容器不能进行最终灭菌，药品生产企业仍有责任不断寻找可接受的替代容


器，使得产品可以在可接受的时间范围内采用最终灭菌的方法；（4）任何商业考虑均不能作为不使用具

8 v; O4 O8 b, J; w
1 ^  E- ?6 O) `: C1 t+ b: F- Z有最高无菌保证水平的最终灭菌方法的理由。欧盟灭菌方法选择的原则，供申请人在变更包材时考虑。
1 M  ?( {" b8 x7 T' k
0 M6 A; e1 m, b* m
18、小容量注射剂采用“100℃流通蒸气灭菌30分钟”是否会强制性要求改为更高的温度条件？

6 {& _4 m( _  x
9 N% U- P) Y$ V【答】根据“关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知（国食药监注[2008]7
$ R/ g! z7 B% o" J

  \+ N' Z9 S: s& U4 i- {号）”要求，小容量注射剂灭菌工艺选择原则为：（1）应首选终端灭菌工艺；（2）如有充分的依据证
7 u) K* H9 A/ o  Q( D; u

明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺；（3）对于过滤除

6 A! d& M2 m+ H% ]5 b5 K& ^
菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，对确实无法采用终端灭菌工艺
. Y2 N/ j/ V$ E' p# i
! n& ~6 c2 d) e
的品种，应修改为无菌生产工艺。

( O% x% N& C$ m% C0 ~$ R2 h, q
对采用“100℃流通蒸气灭菌30分钟”的小容量注射剂，应按照以上原则进行灭菌工艺的变更。申请人应

6 F5 S$ P) ?( c% |8 b
根据药品的热稳定性，选择灭菌工艺，如果药品的热稳定性较好，则应采用最终灭菌工艺（F0≥8，产品
" \  V& a( V1 {) N, T+ q- |6 u7 _, b& ~
6 i6 k5 B* ~0 q, V- y
微生物残存概率＜10-6）；如果药品的热稳定性较差，经充分研究确实不能采用最终灭菌工艺且为临床

' e: a$ T# H$ v. q  I- D7 ?) t! L
必需注射给药的品种，可考虑选择无菌生产工艺。同时应按照二○○七年八月十日国食药监办[2007]504
" h" P# o2 f; i! G, D0 f

; X' r; _' I! R* V/ J号“关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知”的要求，进行变更研究和申报。
0 _$ N$ N0 \0 ]' r0 h1 A5 |2 ~& D
* _) F3 B) ^) Y
19、我公司的一个缓释胶囊，生产设备从包衣锅变更为流化床，变更前后药物释放行为等关键理化性质
: u. U8 H' O0 U5 B; |' ]

一致，这属于II类还是III类变更？是否还需要进行人体生物等效性试验？
【答】根据变更研究技术指导原则，上述变更属于制备工艺III类变更的范围。依据处方工艺变更研究总
+ Z( v4 C2 \, R+ ]! P( Q

体思路，该制剂属于缓释制剂，III类工艺变更可能会对产品的质量、疗效和安全性产生比较大的影响，

# {' Y; |& k* |* z  L/ m  N$ S
8 i) D, j* J9 a! k* y$ \需通过进行人体生物等效性试验证明变更前后产品的等效性。
/ Z7 _8 z% ]! f' l7 n

此外，包衣锅工艺制备缓释微丸工业化放大生产难度大，如果原工艺无法实现工业化生产，无法得到变


更前质量稳定的样品时，建议选择市售质量可靠的产品（如进口的缓释制剂等）作为参比品进行生物等


效性试验。
3 F" B0 ^+ G! H: ^4 L
" i: n5 z; s, G
20、国内药用辅料质量不稳定，不同批次质量有时波动很大，经常导致在生产时临时调整处方，如外用
, j8 i# g! G6 P, k( G
+ E( t  d. e1 _
6 [4 t$ t7 X  I) W6 F凝胶制剂使用的卡波姆等。如果申报变更可能每个月都会需要申报，遇到此种情况应如何处理？


【答】这个问题在实际工作中比较有代表性。
7 H/ k& N" n5 v: F" v

生产中的确会遇到因辅料批次间质量波动大，需要对处方进行调整的情况。如果每次都申报处方变更是
5 M0 j1 U; R6 A8 V4 @6 S$ s) L

不具有可操作性的，也会导致变更申报数量的“急剧增加”。因此，建议实际工作中从以下几个方面考


虑解决：
6 Q. f6 [9 r1 ~% c- q( c0 N8 V, `; T
# @0 j1 O- h  i% O8 ~
首先，在产品的研发阶段就需要加强辅料的质量控制研究，对市售辅料的质量和生产企业进行考察，选
9 T) H% K" t& {7 F2 i8 D

择质量稳定的辅料生产企业；同时，可以针对制剂质量控制的需要向辅料生产企业提出辅料质量的内控
$ i3 x# f* O3 J& b/ g5 ~$ h5 ]
# t* \' s. c3 D; Y3 q3 _2 H
6 F$ T; e9 A8 `$ c" |- d要求（如增加特定检测项目、严格某些项目的限度等），从源头加强辅料的质量控制。
* ?  f) s- Q) {9 c2 a

6 Y1 u3 \% q: t  N9 Q( n3 X在严格控制辅料的来源和质量的情况下，如果研究发现生产中仍需要对辅料量进行微小调整时，可以通

, R7 E3 u; g4 k+ e% Z) S/ t
9 |0 @1 J4 B$ |0 g, A过进行翔实的研究证明辅料在拟定的微小范围内变化对产品质量、疗效和安全性不会产生影响，并依据
/ ^1 m0 }/ B) I4 G, j1 p' O
1 p8 z: M, D/ d
" k+ H. E/ a1 h* t$ @6 G这些研究结果在注册申请时将处方中该辅料用量限定在研究确定的范围内，以减少上市生产后不必要的
: T* e/ ~. l6 e% f" B9 y

处方变更注册申请。


+ p( O0 H: J3 y, n, j21、干混悬剂、栓剂（直肠栓和**栓）处方变更前后是否也需要进行溶出行为对比研究？
) c. N' Y$ O6 z& S* c: d( |

; a8 ]7 |& i: v8 L9 M4 C* M  s6 V【答】对于水溶解性差的原料药制备的干混悬剂，处方变更前后需要进行溶出行为的对比研究。如果原
3 b; B6 z( G: ?: \7 a

质量标准中未制订溶出度检查，可以参照同类产品自行建立溶出度检查方法，根据药物的渗透性情况进
4 D1 g& ?6 J$ |' l0 j* Y

行一种或多种介质的溶出行为对比研究。
0 l; M7 W0 r! T( P
; }8 G# D0 s: j% D5 a' v, J, v2 p
对于药物以混悬状态存在于基质中的栓剂，处方变更前后需要进行溶出行为的对比研究。由于栓剂的特
' s. Q7 P  d6 Y- O; o# I' i! y% P5 _
4 k8 w' g9 C- r% R5 H
2 b, E8 G6 U% w" u4 I殊性，溶出度试验操作有一些特殊性，具体可参考相关研究文献方法，如栓剂溶出度检查方法的研究（
8 F6 s3 L, j8 k4 I
4 ~" V  k, y% q7 T6 q$ J" c
天津药学，2003年4月，第15卷第2期，p13）。


22、对于变更申请（包括变更处方、工艺、规格、包装材料等）的稳定性研究，原标准中未设置有关物


) t  g. E" q( Z! [质检查的品种，稳定性研究中不进行有关物质检查是否可行？


【答】目前已上市产品质量标准中未设置有关物质的情况一般分为两种：一是该标准制定时间较早，当

9 y# X7 \/ j+ J8 y
时要求较低，或受当时试验条件的限制，未设置有关物质检查项；二是产品经过稳定性研究发现在贮藏
0 }! c8 G; f) W
* n7 {) R  f1 S9 L
9 p4 ~- t$ V& O6 t. h, N期间有关物质无增加。


无论是哪种情况，目前进行上市后产品的变更申请，都有必要进行有关物质考察的研究，对于产品的质

/ Y" S1 Y% U7 G! a
量和稳定性而言，有关物质检查都是其中一个最主要的指标，需进行对比研究。
5 g( s# V1 O  l: C  T
4 `- B5 Z( E' r. l$ G. ~2 K9 r
有关物质检查方法的建立需申报单位参考有关的技术指导原则进行。至于最终标准中是否设定有关物质
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) c3 p6 X- K) L+ s" \; [  k
检查项，需视产品剂型的特点及稳定性考察结果确定。如果需在质量标准中增加有关物质检查项，可同
6 A  J; T8 I  F# X
4 k( ]2 ]/ l% `: l8 D( i4 A
7 }" v5 S+ |, F5 @* w: Z& X% e时进行质量标准的关联变更申请。

4 ]' Q5 K+ a' V+ d' k
23、对于一个产品原批准剂型有水针和粉针，其中粉针是否还可以增加规格？
2 ], u, {0 L0 `【答】小容量注射剂灭菌工艺选择原则为：（1）应首选最终灭菌工艺；（2）如有充分的依据证明不能
) j, l8 Y- b. o# a! N( J! f  I2 `

采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺。根据药物的热稳定性情
$ @4 q6 x) a/ J2 Z

况，如果属于热稳定性比较好的药物，可以采用最终灭菌工艺（F0≥8，产品微生物残存概率＜10-6）的


- r3 _: q& p' ^产品，那么现采用无菌生产工艺的产品应属于剂型不合理的品种。目前对于这种剂型不合理的产品不再
. J$ Z7 N  B/ m# t  V$ u  m

& e* f) L3 M9 i批准相关的变更申请，故不再批准增加规格的补充申请。

3 T* Q# ^+ J& q0 e9 y
24、本公司产品被批准的储存条件为冷处，但国家后批准的相同产品及国外产品的储存条件为阴凉处，


! ?, X7 O: H, G6 z0 c, Y  r是否可以直接将本公司产品改为阴凉处保存？
8 N' U* L0 Y3 V  i
6 t% m$ j% I0 ]0 O# F
1 z9 m3 ]. B1 {1 O( `, ^+ {: f【答】由于不同申报单位申报的相同品种可能存在处方、工艺的差异，有可能带来产品稳定性的差异，
! m' ~. Q6 v/ B' r  f9 m: u4 ?% X
% P' Z2 p8 z6 e
所以不进行相关的稳定性研究不可以直接套用其它产品的储存条件。
. E6 r- Y( @: \, y$ O- e

; ~+ d0 Z" U/ y4 x对于这种由冷处改为阴凉处保存的变更，属于放宽储存条件的变更申请，应提供变更前后两种贮藏条件
. \' P( O# E6 P- j/ V3 k% n

7 j, w$ d0 `6 l, x& ]6 m下相同三批样品的稳定性对比研究资料，以分析药品稳定性的差异，考察指标需全面。只有通过稳定性

3 N, z" D" j# }' _; X8 C. V& ?( u! }
研究证明这种放宽储存条件的变更不降低药品的稳定性，这种变更申请才能被批准。

2 R0 y% }$ w) D% u" `  H3 Y4 w! p
25、变更包装材料/容器生产厂，属于几类变更，需进行哪些研究验证工作？
: p5 y/ [7 b) B% M6 Y+ x
7 R7 i9 J7 X' I" s" ~
【答】对于非无菌制剂/原料药，变更包材生产厂属于Ⅰ类变更，一般无需进行研究验证工作。但是由于
7 P$ y; i5 c, [" H; A  F9 t* m

- N/ @. }6 M" v' k2 n目前包装材料的质量标准制定不够完善，仅仅通过检验说明包材符合国家标准的要求还不能证明不同厂

# [) i6 d/ w) p+ l' R
家包材质量的一致性，故仍建议研究者在更换包材生产厂时，进行变更前后包材详细的质量对比研究工
+ E% C. H$ |1 [! n* R* t

作，尤其是需要考察和产品特性密切相关的指标。
4 ~8 I6 ]; }+ O. ]7 `
& ?( E  I0 d& n; f
( Q) c8 C# A" N; O# }! v# y对于无菌制剂/原料药，变更包材生产厂属于Ⅲ类变更，需要进行详细的研究验证工作。首先要进行变更
( C+ U+ k! Z- r& R; A
6 s$ O( n8 V  ^2 ?' y
前后包材详细的质量对比研究工作，其次要进行新包装下的密封性考察，再者要进行新包装下的稳定性

3 q: B: Y5 t; p3 N
' v9 e! F2 }' @9 Y/ u考察，其中需结合产品特点和包装材料特点考虑必要的相容性研究。

2 E0 Z. u- w, S% T" B' @. F( }
26、变更大容量注射液包材时，对于不同规格的同一产品，如何开展研究，是否需要进行所有规格的考
3 F* h+ T9 ~- \" L, B% F7 D

察？
; e  U8 N+ x) r: q
( R  l; \: w& I8 {$ R+ k# Z3 |9 p# f
【答】对于大容量注射剂，变更包材需考虑进行的研究工作有：包材和产品的相容性研究、新包装下的
$ ]- z% n2 q: V* n8 S8 v* \$ ]

灭菌工艺验证、新包装下的稳定性研究。
( O& ^5 X# t5 z9 M2 q" L
# D2 f; _! J( l$ D/ V4 [4 G; K( k
对于相容性考察，可考虑采用其中一个规格产品进行。

1 q5 m, Y$ m. R& G4 \. u
8 ]% a( q. \0 B9 ~% O! J对于灭菌工艺验证，热分布试验可采用其中一个规格产品进行，但是由于浓度不同热穿透能力会有差别

# `9 D8 L6 O0 G4 z! ]2 c4 `
，热穿透试验和生物指示剂试验需要采用能反映所有规格产品特点的极端规格来进行。


4 K) M4 D0 v5 U) }0 R' V2 J4 E对于稳定性考察，如已知产品不同规格的稳定性基本一致或差异较小，可考虑采用括号法或矩阵法来进


. E0 I% s3 D$ \1 b( h2 l( A+ G行稳定性设计。如已知不同规格产品的稳定性差异较大，则需采用各个规格的产品进行稳定性考察。
- U6 G* `; n% H" P4 S5 P
1 J6 g) }% e* v; @, r6 k- m; L
& U+ J- g: {8 Y/ L8 A27、关于原料药工艺变更后杂质研究检测方法缺乏针对性具体指的是什么？假如某药品在中国药典上已

- i  l9 Z3 ~5 L8 q% C- x! E" R
- J, k  `( p7 b. B  J+ @6 V有杂质检测方法，在这个品种发生工艺变更后是否可以用中国药典的检测方法对变更后的产品进行研究


$ |5 V; W7 V0 J% E？
% b+ M; p$ P7 ^7 D5 }% L- Z

【答】对于原料药来说，杂质来源有工艺杂质和降解产物，杂质研究需结合原料药具体的工艺以及产品


, @/ Z: ^& i. X4 U, }的特点开展研究。原料药生产工艺发生变更后，产品中所含有的杂质情况可能会发生改变，杂质研究就


/ C: R: a/ X3 W. [1 l& `需要根据变更后所采用的具体工艺展开相应的研究工作。杂质检测方法缺乏针对性指的就是没有基于具


% h& K8 |9 }1 R4 s4 X2 O% u体的制备工艺对产品进行杂质研究，如未考察终产品与反应过程中所使用的原材料及其引入的杂质、所
# t) l! x. |* H. P3 R( N/ M
+ Y2 ?8 B% p% s) z! m* e% i5 H
生成的中间体和副产物的分离度和检测灵敏度等。


3 P" f4 J3 C1 _8 Q' e6 S' ^/ X% w如果中国药典收载有该产品的杂质检测方法，在不能确认在研产品所采用的制备工艺与药典标准一致时
& t8 S  v& b! v* n3 R! g

，不可简单

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