2017CDE--瑞戈非尼片审评概述

发布日期：	20170417
栏　　目：
主　　题：	瑞戈非尼片
内　　容：	瑞戈非尼片审评概述       结直肠癌（以下简称CRC）是最常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率居恶性肿瘤第三位。《2012年肿瘤登记年报》数据显示，我国结直肠癌的发病率达29.44/10万，死亡率为14.23/10万，并且呈逐年上升的趋势。早期结直肠癌症状不明显，多数患者确诊时已是晚期，对一部分患者的主要治疗手段是手术和辅助化疗，手术后复发是一个主要问题，也是大多数病例的最终死亡原因。在转移性CRC中，以氟尿嘧啶为基础的治疗与奥沙利铂合用（亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂，FOLFOX）或与伊立替康合用（亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康，FOLFIRI）已被作为一线和二线的主要化疗方案。此外，贝伐单抗，西妥昔单抗，以及帕尼单抗等与化疗合用的不同方案，也能够增加患者的临床获益。尽管上述治疗方案为晚期CRC患者提供了多种治疗选择，但大多数患者最终还是会发生疾病进展，因此，对于曾经接受过，或认为不适合使用氟尿嘧啶为基础的化疗、抗VEGF治疗，以及抗EGFR治疗的患者缺乏有效的治疗选择，通常采用最佳支持治疗（BSC）来缓解癌症相关症状。而这些患者的生存时间仅约为4个月左右，存在明确的治疗需要。     瑞戈非尼/Regorafenib(商品名：拜万戈？)，是拜耳公司（Bayer）研发的一种口服多激酶抑制剂，作用于血管生成 (VEGFR1-3、TIE2)，基质 (PDGFR-b、FGFR)，肿瘤形成 (KIT、PDGFR和RET)和肿瘤免疫反应 (CSF1R )多个靶点，片剂，规格为40mg。瑞戈非尼的首个适应症于2012年9月27日获得美国FDA批准, 用于“既往接受过基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗、抗VEGF治疗和抗EGFR治疗（如KRAS野生型）的转移性结直肠癌患者（CRC）”。本次在我国批准“适用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗, 以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、 抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）患者“。推荐剂量为160mg/天，于每一疗程的前21天口服,28天为一疗程。 支持该产品在我国批准用于晚期CRC患者的主要临床数据来自一项全球国际多中心Ⅲ期研究14384和在亚洲区域性的、采用相似的设计开展的一项国际多中心研究15808，以及一项在中国患者进行的药代动力学研究。      研究14384是在全球开展的一项支持该产品在国外上市的关键III期研究，采用随机、对照、双盲设计，瑞戈非尼加最佳支持治疗（BSC）对比安慰剂加BSC在标准治疗后疾病进展的转移性结直肠癌（mCRC）患者中疗效和安全性。共入组760例患者，主要终点为总生存期（OS），与安慰剂相比，瑞戈非尼治疗可显著延长转移性结直肠癌患者的总生存期（p=0.005178），具有统计学意义和临床意义。瑞戈非尼组患者的中位总生存期时间为196天（95% CI：178, 222 天），安慰剂组患者的中位总生存期时间为151天（95% CI：134, 177 天）。总生存期和无进展生存期的亚组分析也观察到瑞戈非尼组比安慰剂组具有更好的趋势（包括KRAS突变状态和FOIB/E前期治疗分析）。     研究15808是在亚洲区域开展的一项比瑞戈非尼加最佳支持治疗（BSC）对比安慰剂加BSC在标准治疗后疾病进展的转移性结直肠癌（mCRC）患者的随机、对照、开放、多中心的III期临床研究，共入组204例，其中172例为中国患者。与安慰剂相比，瑞戈非尼可明显延长OS（p＝0.000159）。估算的HR为0.550（95% CI：0.395–0.765），死亡风险降低了45.0%。与OS的结果相一致，被随机分至瑞戈非尼组的患者的PFS明显长于BSC组（p<0.000001）。估算的HR为0.311（95% CI：0.222，0.435），与安慰剂相比风险降低了69.9%。该研究与全球Ⅲ期研究14387结果相似。172例中国亚组分析结果也与总体人群结果相似。     研究14996为在中国晚期难治性实体瘤患者中开展的评价的单次和多次（第21天）口服给药的药代动力学、安全性、耐受性研究，结果表明，中国患者服用160mg瑞戈非尼的PK特征与高加索人I期研究（11650）的结果具有可比性。           安全性方面，接受瑞戈非尼治疗的患者中最常见的不良反应包括手足皮肤反应（53.5%；安慰剂8%）、腹泻（41%；安慰剂14%）、食欲下降（38%；安慰剂23.8%）和疲劳（36.5%；安慰剂25.8%）。瑞戈非尼组中已报告且发生率比安慰剂组高于10个百分点的不良事件为食欲下降、腹泻、言语障碍、疲劳、高血压、粘膜炎症、手足皮脸反应、发热、皮疹、口腔炎和体重下降。在研究15808中观察到的不良反应特征与全球关键性研究14387及14874的结果也是一致的，未发现新的安全性信号。     基于上述研究数据，本品用于中国既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗, 以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）患者的有效性明确、安全性可控。瑞戈非尼片在我国上市，为晚期转移性结直肠癌患者带来更多的治疗选择。     此次还同时批准了本品用于“既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠道间质瘤（GIST）患者”。支持该产品在我国批准的主要临床数据来自一项全球国际多中心Ⅲ期研究14874，是在全球开展的一项支持该产品在国外上市的关键Ⅲ期研究，采用随机、对照、双盲设计，瑞戈非尼加最佳支持治疗（BSC）对比安慰剂加最佳支持治疗在既往接受过伊马替尼和舒尼替尼治疗的进展期转移性和/或无法手术的胃肠道间质瘤（GIST）受试者的Ⅲ期临床研究。共入组199例患者（入组中国患者11 例，因样本量有限，未再做单独分析），主要终点为无进展生存期（PFS），与安慰剂加最佳支持治疗组相比，瑞戈非尼加最佳支持治疗组可显著延长转移性结直肠癌患者的PFS（p<0.000001），具有统计学意义和临床意义。瑞戈非尼组患者和安慰剂患者的中位PFS分别为147天 和 28 天，疾病进展或死亡的相对风险降低约73.2%（HR 0.268, 95% CI：0.185,0.388)。瑞戈非尼片在我国上市，将为胃肠间质瘤患者带来更多的治疗选择。http://www.cde.org.cn/reviewDe.do?method=showFAQ&id=138