2019年生物制药人必须关注的30个单抗药物

来源：新浪医药

在之前的一篇文章中，医药第1时间根据国际抗体期刊《mAbs》发表的“Antibodies to watch in 2019”对2018年美国和欧盟批准的12个抗体新药进行了盘点

2018年美国和欧盟批准的12个抗体新药一览

在过去10年中，国际抗体期刊《mAbs》每年都会推出“Antibodies to watch”文章，追踪抗体药物后期开发阶段关键事件的最新消息，如首次监管审查或批准。为了纪念该系列文章发表10周年，同时也为了庆祝2018年诺贝尔化学奖和生理或医学奖授予与抗体药物研发高度相关的研究工作，12月5日发表的《Antibodies to watch in 2019》文章扩大了所呈现数据的范围，纳入了抗体药物的所有商业化临床开发，以及监管批准成功率方面的概述。

文章数据表明：1）进入临床研究以及获得监管批准的抗体药物数量再创新高；2）临床开发管线稳健，共有570多种抗体药物处于不同的临床阶段，其中62种处于后期临床研究；3）抗体药物从I期临床直至监管批准的成功率喜人，根据不同治疗领域（癌症 vs 非癌症）成功率在17%-25%。

截至2018年11月30日，在美国和欧盟两大主要市场中，共有12个抗体药物（不包括生物仿制药）获得监管批准，创造了新记录；且有4个抗体药物（sacituzumab govitecan，ravulizumab，risankizumab，romosozumab）正在接受美国或欧盟审查。

此外，还有3个候选抗体药物（leronlimab，brolucizumab，polatuzumab vedotin）可能在2018年底进入监管审查，至少有12个候选抗体药物（eptinezumab，teprotumumab，crizanlizumab，satralizumab，tanezumab，isatuximab，spartalizumab，MOR208，oportuzumab monatox，TSR-042，enfortumab vedotin，ublituximab）可能在2019年进入监管审查。

文章数据显示，大约有一半（18/33）处于后期阶段的癌症抗体药物是免疫检查点抑制剂或抗体药物偶联物（ADC），其中7个（tremelimumab，spartalizumab，BCD-100，ombur**ab，mirvetuximab soravtansine，trastuzumab duocarmazine，depatuxizumab mafodotin）临床研究初步完成时间为2018年底和2019年。

以下是《Antibodies to watch in 2019》汇总的2018年美国和欧盟批准的12个抗体新药（不包括生物仿制药），其中有75%（9个）获批非癌症适应症，包括3个预防偏头痛，1个治疗HIV感染。

                               
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（1）erenumab——诺华

该药是一种人IgG2单抗，通过靶向结合降钙素基因相关肽（CGRP）受体阻断CGRP活性。CGRP受体在偏头痛发生中发挥了关键作用，CGRP是一种神经肽，已被证实在偏头痛发作时释放，被认为是偏头痛发作的诱因。5月，该药获FDA批准用于预防和治疗**偏头痛；7月，获欧盟批准用于每月经历至少4天偏头痛的**患者，预防偏头痛。

该药每月一次皮下注射给药，其批准基于3项临床研究数据：1）研究STRIVE入组955例发作性偏头痛患者，治疗6个月，Aimovig组平均每月偏头痛天数比安慰剂组减少1-2天。2）研究ARISE入组577例发作性偏头痛患者，治疗3个月，Aimovig组平均每月偏头痛天数比安慰剂组减少1天。3）研究（NCT02066415）入组667例慢性偏头痛患者，治疗3个月，Aimovig组平均每月偏头痛比安慰剂组减少2.5天。

（2）fremanezumab——梯瓦

该药是一种人源化IgG2单抗，通过靶向结合CGRP阻断其与受体的结合作用。9月，获得FDA批准，用于预防和治疗**偏头痛，目前正在接受欧盟审查。

该药可每月一次（225mg）和每3个月一次（675mg）皮下注射给药。在一项III期研究（NCT02629861）中，从基线至第12周，Ajovy每月一次治疗组平均每月偏头痛天数从8.9天减少至4.9天；每3个月一次治疗组平均每月偏头痛天数从9.2天减少至5.3天；安慰剂组平均每月偏头痛天数从9.1天减少至6.5天。

（3）galcanezumab——礼来

该药是一种人源化IgG4单抗，通过靶向结合CGRP阻断其与受体的结合作用。9月，获FDA批准用于预防和治疗**偏头痛；11月，获欧盟批准用于每月经历至少4天偏头痛的**患者，预防偏头痛。

该药每月一次皮下注射给药，推荐剂量为240mg负荷剂量（连续注射2针，每针120mg），之后每月剂量为120mg。其批准基于3项III期研究，其中2项EVOLVE-1、EVOLVE-2在发作性偏头痛患者中开展，另一项REGAIN在慢性偏头痛患者中开展。所有研究中，患者随机接受每月一次安慰剂、Emgality 120mg（初始负荷剂量240mg）、Emgality 240mg治疗。结果显示，Emgality 120mg将平均每月偏头痛天数相对基线分别减少4.7天、4.3天、4.8天，安慰剂相对基线分别减少2.8天、2.3天、2.7天。

（4）burosumab（KRN23）——协和发酵麒麟/Ultragenyx

该药是一种人IgG1单抗，靶向结合并抑制成纤维细胞生长因子23（FGF-23）的活性，减少磷酸盐从肾脏流失以及其他代谢异常，使磷水平正常化，改善骨矿化及儿童软骨病和**骨折。2月，获欧盟有条件批准用于治疗≥1岁儿童及**X连锁低磷血症（XLH）；4月，获FDA批准。

该药批准基于4项临床研究。在一项双盲安慰剂对照III期研究中，有症状XLH**患者接受Crysvita每月一次皮下注射治疗后，94%患者血清磷水平正常化（高于正常下限值），安慰剂组仅为7.6%。儿童XLH患者接受Crysvita每2周一次皮下注射治疗后，94％-100％能达到正常磷水平。

（5）lanadelumab——Shire

该药是一种人IgG1单抗，特异性结合并抑制血浆激肽释放酶，从而防止水肿发作。8月，获FDA批准用于12岁及以上遗传性血管性水肿（HAE）患者，预防血管性水肿发作；11月，获欧盟批准作为一种常规预防药物，用于12岁及以上HAE患者。

该药批准部分基于关键性III期研究HELP数据，这是迄今为止在HAE领域开展的最大规模预防性研究，共入组125例12岁及以上I/II型HAE患者。结果显示，与安慰剂相比（n=41），每2周一次300mg剂量Takhzyro治疗（n=27）使每月HAE发作次数显著降低87%，每4周一次300mg剂量Takhzyro治疗（n=29）使每月HAE发作次数显著降低73%。

（6）caplacizumab——赛诺菲

该药是一种人源化纳米抗体，因48亿美元收购Ablynx获得。8月，欧盟批准该药用于已经历过一次获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP）发作的**患者；FDA已将其纳入优先审查，PDUFA日期为2019年2月6日。

该药是全球首个纳米抗体药物，也是首个专门治疗aTTP的药物。aTTP的是一种危及生命的自身免疫性凝血障碍，特征是全身小血管中形成大量血凝块。Cablivi是一种强效选择性双价抗血管性血友病因子（vWF）纳米抗体，可阻断超大vWF多聚体与血小板相互作用，针对血小板**和随后发生的微小血凝块形成和积累具有立竿见影效果。

该药批准部分基于安慰剂对照、随机III期研究HERCULES数据：与安慰剂+标准护理相比，Cablivi联合标准护理显著缩短血小板计数应答时间、显著减少aTTP相关死亡、aTTP复发或至少一次主要血栓栓塞事件、使血浆置换术使用、重症监护病房住院时间、医院住院时间实现了临床意义减少。

（7）mogamulizumab——协和发酵麒麟

该药是一种人源化IgG1单抗，靶向趋化因子受体4（CCR4），CCR4常表达于某些血液恶性肿瘤的白血病细胞上，包括皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）。首次批准是在2012年，由日本卫生劳动福利部（MHLW）批准治疗复发性或难治性CCR4阳性**T细胞白血病-淋巴瘤。8月，获FDA批准用于复发性或难治性蕈样霉菌病（MF）或塞扎里综合征（SS）**患者；11月，获得欧盟批准。MF和SS是CTCL的2种最常见亚型。

该药物采用Potelligent平台开发，降低了抗体糖链结构中的岩藻糖成分，增强了对FcyRIIIa（CD16）的亲和力，从而增强了抗体依赖性细胞毒性作用。

该药批准基于开放标签多中心III期研究MAVORIC数据。该研究共入组372例MF或SS患者，与伏立诺他（vorinostat）治疗组相比，Poteligeo治疗组中位无进展生存期显著延长（7.6个月 vs 3.1个月）、总缓解率显著提高（28% vs 5%）。

（8）moxetumomab pasudodox——阿斯利康

该药是一种靶向CD22的鼠IgG1 dsFv免疫毒素，由一个可结合CD22的单链可变片段（scFv）和一个截短的假单胞菌外毒素PE38融合而成。9月，获FDA批准用于已接受过至少2种系统疗法（包括嘌呤核苷类似物）治疗失败的复发性或难治性毛细胞白血病（HCL）**患者。这是过去20多年来获批治疗HCL的首个新药。

免疫毒素是一类抗癌制剂，利用了抗体的选择性来靶向药物递送以及毒素强效杀伤癌细胞的能力。HCL细胞上存在更高密度的CD22，该药结合CD22后会被细胞内化、加工并释放已修饰的蛋白毒素，抑制细胞蛋白质翻译，导致细胞凋亡。

该药批准基于关键性研究（NCT01829711）数据。研究在80例既往接受了至少2种方案的复发性或难治性HCL**患者中开展，Lumoxiti单药治疗的总缓解率为75%、完全缓解率为41%、持久的完全缓解率为30%。

（9）cemiplimab——赛诺菲

该药是一种人单抗，靶向PD-1。9月，获得FDA批准治疗转移性皮肤鳞状细胞癌（CSCC）患者以及不适合根治性手术或根治性放疗的局部晚期CSCC患者；目前正在接受欧盟审查。这是首个治疗晚期CSCC的药物，也是第6款PD-(L)1肿瘤免疫疗法。

该药批准基于开放标签、多中心、非随机II期研究Study 1540以及来自I期研究Study 1423两个晚期CSCC扩展队列的汇总分析数据。分析共纳入75例转移性CSCC和33例局部晚期CSCC患者，Libtayo治疗确认的客观缓解率为47%、完全缓解率为4%，所有完全缓解均发生在转移性CSCC患者。最后一次评估时，有些患者持续缓解时间超过15个月，61%患者缓解持续至少6个月。

（10）ibalizumab——中裕新药/Theratechnologies

该药是一种人源化IgG4单抗，靶向CD4胞外域2，由中裕新药（TaiMed）与合作公司Theratechnologies研制。这是一种附着后HIV-1抑制剂，靶向结合CD4+T细胞，阻止HIV病毒入侵这些细胞。3月，获FDA批准用于已接受过多种HIV药物且对当前可用疗法具有抵抗性的HIV**感染者；目前在欧盟接受审查。

该药物是HIV治疗领域第一个被批准上市的单抗药物，也是第一个HIV长效新药，用于治疗现有多种疗法均无法起效的**HIV感染者。其通过静脉滴注给药，单次负荷剂量2000mg之后每2周静脉输注一次800mg。

该药批准基于一项单组、多中心III期研究TMB-301数据。研究入组40例既往已接受多次治疗的多药耐药HIV-1感染者，治疗第25周，43%患者实现病毒学抑制（病毒载量＜50）、55%和48%患者病毒载量降低≥1log10和≥2log10。

（11）tildrakizuma——太阳制药

该药是一种人源化IgG1单抗，选择性、高亲和力结合IL-23的p19亚基，抑制其与IL-23受体的结合，从而抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放。3月，获FDA批准用于适合系统疗法或光疗的中度至重度斑块型银屑病**患者；9月，在欧盟获批，品牌名为Ilumetri，Almirall公司通过授权拥有该药的欧洲独家权益。

该药用药方案为第0、4周分别皮下注射100mg，之后每3个月一次皮下注射100mg。其批准基于2项III期研究数据。reSURFACE-1研究中，患者（2:2:1）随机分配至tildrakizumab 200mg、100mg、安慰剂；reSURFACE-2研究中，患者（2:2:1:2）随机分配至tildrakizumab 200mg、100mg、安慰剂、依那西普50mg。两项研究均达到主要疗效终点：与安慰剂相比，tildrakizumab 100mg治疗表现出显著的临床改善（采用PASI75和PGA评估）。

（12）emapalumab——Novimmune/Swedish Orphan Biovitrum

该药是一种人IgG1单抗，靶向结合干扰素γ（INFγ）。11月，获FDA批准治疗难治性、复发性或进展性疾病或对常规HLH疗法不耐受的原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）儿童（新生儿及以上）和**患者；目前正接受欧盟审查。这是首个专门治疗HLH的药物。HLH是一种非常罕见的高发病率、高死亡率、高度炎症性、免疫调节紊乱性疾病，其中许多细胞因子紊乱，但INFγ似乎起着关键作用。

该药批准基于全球性、多中心、开放标签、单臂关键性II/III期研究（NCT01818492）数据，其疗效在一个由27例难治性、复发性、或接受常规HLH疗法期间病情进展或对常规HLH疗法不耐受患者组成的队列中进行了评价，Gamifant治疗的总缓解率为63.0%（n=17/27）、有70.4%的患者（n=19/27）继续接受了造血干细胞移植、患者移植后的存活率为89.5%（n=17/19）。（新浪医药编译/newborn）

文章参考来源：mAbs:Antibodies to watch in 2019

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30516432

。本篇文章，将根据“Antibodies to watch in 2019”对2019年最值得关注的30个抗体药物进行盘点，包括：

1）正在接受及已经通过美国和欧盟监管审查的4个抗体药物（sacituzumab govitecan，ravulizumab，risankizumab，romosozumab）；

2）正在接受中国监管审查的2个国产PD-1抗体药物[camrelizumab（恒瑞医药）、tislelizumab（百济神州）]和已通过上市审批的2个抗体[JS001（君实生物）、sintilimab（信达生物）]；

3）2018年底-2019年将进入美国和欧盟监管审查的7个非癌症适应症抗体药物（leronlimab，brolucizumab，eptinezumab，teprotumumab，crizanlizumab，satralizumab，tanezumab）；

4）2018年底-2019年将进入美国和欧盟监管审查的8个癌症适应症抗体药物（polatuzumab vedotin，isatuximab，spartalizumab，MOR208，oportuzumab monatox，TSR-042，enfortumab vedotin，ublituximab）；

5）2018年底-2019年将完成关键临床研究的4个免疫检查点调节剂（tremelimumab，spartalizumab，BCD-100，ombur**ab）和3个抗体药物偶联物（ADC）（mirvetuximab soravtansine，trastuzumab duocarmazine，depatuxizumab mafodotin）。

1、正在接受美国和欧盟监管审查的4个抗体药物

                               
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1）sacituzumab govitecan——Immunomedics

sacituzumab govitecan是一种靶向TROP-2的人源化IgG1抗体药物偶联物（ADC），由一种人源化抗TROP-2抗体与SN38（拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢产物）偶联而成。该药作为三线疗法治疗转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的生物制品许可申请（BLA）已被FDA授予优先审查，PDUFA日期为2019年1月18日。

目前，Immunomedics正在规划sacituzumab govitecan治疗其他癌症的临床研究，有2项正在招募患者：II期研究（NCT03547973）招募接受含铂化疗或PD-(L)1疗法治疗失败的转移性尿路上皮癌（mUC）患者，II期研究（NCT03725761）招募接受第二代雄激素受体靶向疗法病情进展的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。

2）ravulizumab——Alexion Pharmaceuticals

ravulizumab是一种人源化IgG2/4单抗，靶向抑制补体级联反应中的补体成分5（C5），该药是长效C5补体抑制剂，定位为Alexion上市产品Soliris（抗C5单抗，eculizumab）升级版，后者于2007年首次批准治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。美国和欧盟之前均授予该药PNH孤儿药资格。美国方面，Alexion使用一张罕见疾病优先审评券，将审查由标准12个月缩短至8个月，PDUFA日期为2019年2月18日。但2018年12月21日，ravulizumab治疗PNH已提前获得美国FDA批准上市。

ravulizumab监管提交基于2个关键性III期研究数据：1）补体抑制剂初治（naive）PNH患者III期研究显示，每8周输注一次ravulizumab与每2周输注一次Soliris在主要终点和关键次要终点均达到非劣效性；2）既往接受Soliris治疗病情稳定PNH患者III期研究显示，患者可以安全有效地从每2周输注一次Soliris转向每8周输注一次ravulizumab治疗。

3）risankizumab——艾伯维

risankizumab是一种人源化IgG1单抗，通过特异性靶向IL-23 p19亚基，选择性阻断体内免疫炎性介质白细胞介素-23（IL-23），IL-23是一种细胞因子，在斑块型银屑病的发病中起着关键作用。近年来批准的以IL-23 p19亚基为靶点的抗体药物有强生Tremfya（guselkumab，2017年批准）和太阳制药Ilumya（tildrakizumab，2018年批准）。

目前，risankizumab治疗斑块型银屑病的BLA正在接受FDA审查，PDUFA日期为2019年4月，该药也正在接受欧盟审查。risankizumab疗效和安全性在4项III期研究（ultIMMA-1，ultIMMa-2，IMMhance，IMMvent）中被证实，这些研究入组超过2000例中度至重度慢性斑块型银屑病患者，所有研究均达到全部主要终点和次要终点，没有观察到新的安全信号。

4）romosozumab——安进/优时比

romosozumab是一种人源化IgG2单抗，靶向硬骨素（sclerostin），开发用于男性、女性骨质疏松症治疗。该药通过靶向抑制硬骨素活性而促进骨形成，并减少骨吸收。硬骨素是一种分泌型糖蛋白，特异表达于骨细胞中，通过作用于成骨细胞而在骨代谢中起重要作用，拮抗硬骨素可以缓解骨质疏松症状。目前，romosozumab正在接受美国和欧盟审查。

安进曾于2016年7月向FDA提交了romosozumab治疗伴骨折高风险绝经后女性骨质疏松症的BLA，但在2017年7月收到FDA完整回应函，要求提供额外安全性和疗效数据。2018年7月，安进与优时比再次提交BLA启动第二轮审查。除了早期阶段临床数据之外，最初的BLA包括安慰剂对照III期FRAME研究数据，涉及7180例绝经后女性骨质疏松症患者。重新提交的BLA包括最近完成的III期ARCH研究和III期BRIDGE研究，前者是阿仑膦酸钠活性药物对照研究，入组4093例已经历一次骨折的绝经后女性骨质疏松症患者，后者入组245例男性骨质疏松症患者。

2、正在接受及已完成中国监管审查的4个国产PD-1抗体药物

10年前，mAbs期刊开始推出“Antibodies to watch”系列文章时，处于后期临床的创新抗体主要由美国或欧盟制药公司开发。近年来，中国生物制药行业在抗体临床开发已取得长足进展，目标不仅立足国内，而且面向全球。目前，中国制药公司正与FDA合作，并根据人用药品技术要求国际协调理事会（ICH）标准开发候选产品，特别是已有多个PD-1抗体进入后期临床。

1）JS001——君实生物

JS001（特瑞普利单抗）是一种人源化IgG4单抗，靶向结合PD-1。2018年3月，NMPA受理JS001的NDA，适应症为不可切除性局部进展或转移性黑色素瘤。JS001是国内企业首个获得CFDA临床试验批件的抗PD-1单抗，目前正与国内多家临床中心开展黑色素瘤、鼻咽癌、胃癌、肺癌、食管癌、尿路上皮癌等10余个适应症I-III期临床试验。今年1月，JS001获得FDA临床试验批件，目前正在全球开展临床试验。根据2018ASCO公布的黑色素瘤II期注册研究（n=128）数据，JS001（3mg/kg IV，Q2W）治疗的总缓解率为20.7%、疾病控制率为60.3%。2018年12月17日JS001获得NMPA正式批准，成为国内首个获批上市的国产PD-1抗体。

2）sintilimab——信达生物

sintilimab（信迪利单抗，IBI308）是一种全人源IgG4单抗，靶向结合PD-1，该药目前由信达生物和礼来联合在中国开发。2018年4月，NMPA受理sintilimab治疗复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）NDA，并授予优先审查。II期注册研究ORIENT-1（NCT03114683）对96例患者最小随访24周，总缓解率79.2%、疾病控制率97.9%。目前，sintilimab也正在III期研究ORIENT-11（NCT03607539）评估一线治疗非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）、III期研究ORIENT-12（NCT03629925）评估一线治疗鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）。2018年12月27日sintilimab获NMPA批准，成为国内第二个获批上市的国产PD-1抗体。

3）camrelizumab——恒瑞医药

camrelizumab（卡瑞利珠单抗，SHR-1210）是一种人源化IgG4单抗，靶向结合PD-1。2018年4月，NMPA受理camrelizumab治疗复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）NDA，并授予优先审查。评估camrelizumab[联用或不联用地西他滨（decitabine）]的2项I/II期研究（NCT02961101，NCT03250962）中，添加地西他滨提高了R/R cHL患者的完全缓解率，并且显著地逆转了抗PD-1疗法耐药性。研究中，cemrelizumab与地西他滨联合治疗的安全性被认为可接受。目前，恒瑞医药也正在评估camrelizumab治疗其他类型癌症的潜力。

4）tislelizumab——百济神州

tislelizumab（替雷利珠单抗，BGB-A317）是一种人源化IgG4单抗，靶向结合PD-1，但不结合人FcγRI或介导PD-1和FcγRI之间的交联。据报道，与FcγRI的相互作用对PD-1靶向抗体的抗癌活性具有负面影响。2018年8月，百济神州宣布，NMPA受理tislelizumab治疗复发性或难治性霍奇金淋巴瘤（R/R HL）NDA，并授予优先审查。该NDA中包括关键性II期研究（NCT03209973）数据，入组70例中国患者，数据截止时最小随访24周、中位随访7.85个月，tislelizumab治疗总缓解率85.7%、完全缓解率61.4%。目前，百济神州也正在III期研究评估tislelizumab治疗非小细胞肺癌（NSCLC）、肝细胞癌（HCC）、食管鳞状细胞癌。（新浪医药编译/newborn）

文章参考来源：mAbs:Antibodies to watch in 2019

3、2018年底-2019年将进入美欧盟监管审查的7个非癌症适应症抗体药物

截止2018年11月30日，有29个新的抗体药物正在进行后期临床研究治疗非癌症适应症，其中免疫介导性疾病治疗抗体是最大类别，占40%。这29个候选抗体中，至少有5个（eptinezumab，teprotumumab，crizanlizumab，satralizumab，tanezumab）可能在2019年进入监管审查。

                               
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1）leronlimab——CytoDyn

leronlimab（PRO140）是一种人源化IgG4单抗，阻断趋化因子受体5（CCR5），这是主要的HIV共受体，但有可能成为其他疾病的药物靶点，如癌症和免疫介导性疾病。FDA已授该药治疗HIV感染快速通道资格，该资格允许“滚动”提交BLA，这项工作正在进行中。CytoDyn表示，对2018年底完成2/3 BLA提交（临床和非临床部分）有信心，其余1/3（化学、生产与控制）将在2019Q1完成。目前，leronlimab正在多个后期研究中评估，包括接受ART治疗HIV-1病毒仍然复制的嗜CCR5病毒HIV感染者。关键性25周研究（NCT02483078）中，leronlimab与患者已失败ART方案联用治疗1周后达到了病毒载量降低0.5log主要终点，该数据可能作为BLA提交依据。此外，CytoDyn也正在开发leronlimab治疗移植物抗宿主病和三阴性乳腺癌。

2）brolucizumab——诺华

brolucizumab（RTH258）是一种约26 kDa人源化抗体单链可变区片段（scFv），靶向所有类型血管内皮生长因子-A（VEGF-As），目前正评估治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）。诺华之前表示brolucizumab BLA提交可能在2018年12月。今年10月，该公司公布III期HAWK研究（NCT02307682）和HARRIER研究（NCT02434328）96周数据，证实了48周积极数据：brolucizumab在改善视力主要终点疗效非劣效于再生元重磅眼科产品Eylea（aflibercept，阿柏西普），同时在疾病进展关键指标3个次要终点表现出优势：中央视野视网膜厚度、视网膜液（视网膜内液和/或视网膜下液）和疾病活动度。

3）eptinezumab——Alder BioPharmaceuticals

eptinezumab是一种人源化IgG1单抗，靶向CGRP，与已上市偏头痛药物Emgality和Ajovy靶点相同，用于偏头痛预防。eptinezumab每3个月一次静脉输注给药。2018年11月，Alder公司宣布计划在2019Q1完成BLA提交。2项III期研究PROMISE 1（NCT02559895）和PROMISE 2（NCT02974153）分别评估了eptinezumab治疗发作性偏头痛（n=888）和慢性偏头痛（n=1072）疗效和安全性，均达到全部主要终点和关键次要终点，eptinezumab安全性和耐受性与安慰剂相似。

4）teprotumumab——Horizon Pharma

teprotumumab是一种人IgG1单抗，靶向胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R），开发用于中度至重度甲状腺眼病的治疗，该病通常与格雷夫病（Grave’s disease，甲状腺机能亢进）相关。来自III期OPTIC研究（NCT03298867）数据预计在2019Q2获得，预计2019年中提交BLA。OPTIC研究中，患者接受每3周一次输注teprotumumab或安慰剂治疗21周，共输注8次。teprotumumab第1天剂量10mg/kg，其余7次剂量为20mg/kg，主要终点是第24周眼球突出应答率。另一项开放标签扩展研究OPTIC-X（NCT03461211）正在招募患者。美国FDA已授予该药快速通道资格、突破性药物资格、孤儿药资格。

5）crizanlizumab——诺华

crizanlizumab（SEG101）是一种人源化IgG2单抗，靶向CD62（又名P-选择素），目前正开发用于镰状细胞病（SCD）相关疼痛危象（SCPC）。SCD是一组遗传性红细胞疾病，患者易并发血管阻塞性危象（VOC），特别是血管阻塞性疼痛危象。VOC由多细胞粘附或阻断血流的细胞簇所触发，并与增加的发病率和死亡率相关。P选择素是VOC驱动因子。crizanlizumab选择性结合血管内皮细胞表面和血管中血小板上的P-选择素，阻断P选择素活性，有效降低多细胞粘附。II期SUSTAIN研究（NCT01895361）事后分析显示，与安慰剂组相比，crizanlizumab治疗组没有发生VOC的患者比例显著提高（35.8% vs 16.9%），特别是在前一年发生2-10次VOC的患者中。在美国和欧盟，crizanlizumab均被授予治疗SCD相关疼痛危象的孤儿药资格。诺华预期在2019年提交BLA。

6）satralizumab——中外制药/罗氏

satralizumab（SA237）是一种人源化IgG2单抗，靶向白细胞介素-6受体（IL-6R），目前正开发用于视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD），这是一种罕见自身免疫性疾病，影响中枢神经系统。satralizumab恒定区和可变区经过工程化可使分子具有更长血浆半衰期。今年10月，欧洲ECTRIMS大会公布III期研究SAkuraSky（NCT02028884）数据：与安慰剂+基线免疫抑制疗法相比，satralizumab+基线免疫抑制疗法使NMOSD患者（包括AQP4抗体阳性患者和阴性患者）协议定义复发（PDR）风险显著降低62%（p=0.0184），达到主要终点。亚组分析显示：AQP4抗体阳性亚组和阴性亚组中，satralizumab将PDR风险分别降低79%和34%。在美国和欧盟，satralizumab均被授予治疗NMOSD孤儿药资格。根据罗氏管线列表，该公司预计在2019年提交satralizumab监管文件。

7）tanezumab——辉瑞/礼来

tanezumab是一种人源化IgG2单抗，靶向阻断神经生长因子（NGF），具有减轻各种疾病相关疼痛潜力，正在后期临床中评估治疗骨关节炎痛、癌痛、慢性腰痛。今年7月，辉瑞/礼来公布16周III期研究（NCT02697773）数据，入组698例膝盖或髋关节骨关节炎患者，比较皮下注射tanezumab与安慰剂，患者随机分3组，接受每8周一次注射：组1、组2、组3分别接受2剂安慰剂、2剂tanezumab 2.5mg、1剂tanezumab 2.5mg及8周后1剂tanezumab 5mg。数据显示，与安慰剂组相比，tanezumab治疗组在疼痛、身体功能以及患者对骨关节炎总体评价表现统计学意义显著改善。之前，FDA已授予该药治疗骨关节炎痛和慢性下腰痛快速通道资格。礼来表示可能在2019年提交治疗骨关节炎痛BLA。

4、2018年底-2019年将进入美欧盟监管审查的8个癌症适应症抗体药物

截止2018年11月30日，有33个新的抗体药物正在进行后期临床研究治疗癌症适应症。实体瘤抗体药物明显占优势，不足总数20%的抗体药物仅用于血液学恶性肿瘤。33个候选抗体中，至少有7个（isatuximab，spartalizumab，MOR208，oportuzumab monatox，TSR-042，enfortumab vedotin，ublituximab）可能在2019年进入监管审查。

                               
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1）polatuzumab vedotin——罗氏

polatuzumab vedotin（DCDS4501A，RG7596）是一种靶向CD79b的人源化IgG1抗体药物偶联物（ADC），由人源化抗CD79b抗体与抗有丝分裂剂MMAE偶联而成。CD79b在淋巴瘤患者B细胞上高度表达。在美国和欧盟，该药均被授予治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）孤儿药资格，并被授予突破性药物资格和优先药物资格。

罗氏表示，将基于II期研究（NCT02257567/GO29365）数据在2018年加速提交治疗DLBCL的BLA，该研究入组复发性或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）或DLBCL患者，将polatuzumab vedotin联合标准剂量苯达莫司汀（B）及利妥昔单抗（R）三药方案（PBR）与二药方案BR对比。中位随访15个月，PBR和BR在FL患者中疗效无差异。在DLBCL患者中，与BR相比，PBR显著提高所有疗效指标：ORR（45% vs 18%，p=0.008）、CR（40% vs 15%，p=0.012）、中位PFS（6.7个月 vs 2.0个月，p＜0.0001）、中位OS（11.8个月 vs 4.7个月，p=0.0008）。亚组分析显示，PBR无论作为二线、三线、多线治疗还是用于复发、难治DLBCL，均可使DLBCL患者生存获益。目前，罗氏正在开展III期POLARIX（NCT03274492），评估P+R-CHP方案和R-CHP方案治疗DLBCL，预计2019年12月完成。

2）isatuximab——赛诺菲

isatuximab（SAR650984）是一种抗CD38 人源化IgG1嵌合单抗，在美国和欧盟均被授予治疗多发性骨髓瘤（MM）孤儿药资格。目前3项III期研究（ICARIA, IKEMA, and IMROZ）正评估isatuximab与3种不同化疗方案联用。赛诺菲预计ICARIA（NCT02990338）数据将在2019年Q1公布，若获积极数据将可能在2019年提交上市申请。ICARIA在复发性或难治性MM患者中开展，将isatuximab与泊马度胺及低剂量地塞米松方案与泊马度胺及低剂量地塞米松方案进行对比，主要终点PFS，关键次要终点ORR、OS。IKEMA（NCT03275285）和IMROZ（NCT03319667）在MM患者中开展，评估isatuximab联合其他化疗组合（分别：卡非佐米/地塞米松，硼替佐米/来那度胺/地塞米松）。

3）spartalizumab——诺华

spartalizumab（PDR001）是一种人源化IgG4单抗，以亚纳摩尔亲和力靶向结合PD-1阻断其与PD-L1/PD-L2相互作用，从而阻止PD-1介导的抑制性信号转导，导致T细胞激活。目前，诺华正在开展III期研究COMBI-i（NCT02967692），入组初治BRAF V600突变不可切除性或转移性黑色素瘤患者，评估spartalizumab联合dabrafenib（BRAF抑制剂）和trametinib（MEK抑制剂）3药方案相对于安慰剂+dabrafenib+trametinib方案，主要终点确定剂量限制毒性、肿瘤微环境PD-L1水平及CD8+细胞变化、PFS，关键次要终点OS、ORR、DOR，预计完成日期2019年7月。诺华计划2019年提交上述3药方案治疗转移性BRAF V600+黑色素瘤上市申请。目前，spartalizumab正在II期研究评估治疗其他类型癌症，包括神经内分泌肿瘤、鼻咽癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、肝细胞癌和结直肠癌。在美国，spartalizumab被授予治疗神经内分泌肿瘤的孤儿药资格。

4）MOR208——MrophoSys

MOR208（前称Xmab®5574）是一种靶向CD19的人源化人源化IgG1 Fc工程化单抗，其Fc结构域包含2个氨基酸取代（S239D和I332E），通过提高对效应细胞上激活型FcγRIIIa亲和力增强细胞毒作用。MOR208已被证实可诱导由自然杀死细胞介导的白血病细胞裂解。在美国和欧盟，MOR208被授予治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）孤儿药资格，在美国还被授予治疗DLBCL突破性药物资格和快速通道资格，目前正被评估联合其他抗癌药治疗CLL和DLBCL。2018年3月，MrophoSys公布II期L-MIND（NCT02399085）结果，研究入组81例复发性或难治性DLBCL，评估MOR208与来那度胺联用，数据截止时68例可评估疗效：中位随访8.3个月，ORR为49%、CR为31%、12个月初步PFS率50.4%（95%CI:40-67%），初步中位PFS未达到（95%CI:4.3个月-未达到）。2018年11月，MorphoSys公司表示正与FDA讨论评估上市可能途径，包括加快监管提交和潜在批准可能性（主要基于L-MIND研究）。目前，II/III期B-MIND研究（NCT02763319）正在评估MOR208与苯达莫司汀方案相对于利妥昔单抗与苯达莫司汀方案治疗DLBCL，主要终点PFS，预计完成时间2020年3月。

5）oportuzumab monatox——Sesen Bio

oportuzumab monatox（VB4-845，Vicinium-TM）是一种靶向上皮细胞粘附分子（EpCAM）的人源化scFv免疫毒素，由一种重组人源化抗EpCAM抗体scFv与绿脓杆菌外毒素A偶联而成，一旦结合癌细胞表达的EpCAM会被内化至细胞质，诱导细胞凋亡。在美国和欧盟，Vicinium在2005年被授予孤儿药资格、2018年8月被FDA授予快速通道资格，用于治疗对卡介苗（BCG）免疫疗法无效非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）。目前，III期VISTA研究（NCT02449239）正评估Vicinium膀胱内用药治疗先前已接受BCG的NMIBC患者，研究共入组133例高级别NMIBC原位癌（CIS）或乳头状癌（伴或不伴CIS）患者，这些患者曾接受BCG治疗，主要终点是CIS（伴或不伴乳突状癌）患者的完全缓解率。一项汇集CIS患者（n=77）分析评估中，Vicinium治疗3个月的完全缓解率为42%。Sesen Bio公司预计在今年12月公布6个月更新数据、2019年年中公布12个月更新数据。若取得积极数据，将可能支持2019年底提交BLA。

6）TSR-042——TESARO

TSR-042是一种人源化单抗，靶向PD-1，正开发治疗多种类型癌症。TESARO公司拥有系列临床阶段免疫疗法，2018年12月初，葛兰素史克豪掷51亿美元收购TESARO。2018年10月，TESARO公布I期剂量递增和队列扩展研究（GARNET，NCT02715284）数据，该研究旨在支持2019年向FDA提交BLA，研究在治疗选择有限晚期实体瘤患者中开展，分为4个队列：微卫星不稳定性高（MSI-H）子宫内膜癌、MSI-H非子宫内膜癌、微卫星稳定性（MSS）子宫内膜癌和非小细胞肺癌。患者在前4个疗程接受每3周一次500mg剂量TSR-042、之后每6周一次1000mg剂量TSR-042。在至少一次基线后肿瘤评估的25例MSI-H子宫内膜癌患者中，采用免疫相关实体瘤（irRECIST）标准评估，1例完全缓解、12例部分缓解（包括1例未确证缓解）。13例缓解患者中，12例继续维持缓解（92%），包括迄今接受TSR-042治疗超过60周的3例部分缓解患者，另有3例患者（12%）病情稳定。目前，III期FIRST研究（NCT03602859）正评估TSR-042与含铂化疗及PARP抑制剂niraparib组合方案以及标准含铂化疗方案一线治疗III期或IV期非粘液上皮性卵巢癌。

7）enfortumab vedotin——西雅图遗传学/安斯泰来

enfortumab vedotin（ASG22ME）是一种靶向Nectin-4的人IgG1抗体药物偶联物，正评估治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC），已被FDA授予突破性药物资格。enfortumab vedotin作为单药疗法已在I期研究（NCT02091999）进行了评估，共入组81例mUC患者，数据显示，71例可评价疗效的患者中，ORR为41%，其中CR为4%（3例）、PR为37%（26例）、疾病控制率72%（51例，定义为：CR+PR+病情稳定）。该数据支持关键性单组开放标签II期EV-201研究（NCT03219333）启动，入组免疫检查点抑制剂（PD-L1或PD-1）治疗失败的mUC患者，分为2个队列：已接受含铂化疗（队列1），含铂化疗初治或不适合顺铂（队列2），主要终点ORR，关键次要终点是缓解持续时间、疾病控制率、PFS，预计2019Q1获得数据，若获积极数据将支持在FDA加速审批途径下提交BLA。enfortumab vedotin也正在全球性III期EV-301研究（NCT03474107）评估治疗相同适应症，该研究旨在支持更广泛的全球注册战略，并在美国作为确证性随机研究，初步完成时间预计2021年9月。

8）ublituximab——TG Therapeutics

ublituximab是一种糖工程化嵌合IgG1抗体，靶向CD20，该药正在5项后期临床研究中评估治疗癌症[如CLL、非霍奇金淋巴瘤（NHL）]和非癌症（如MM）适应症。目前，TG公司正在等待关键数据。III期UNITY-CLL研究（NCT02612311）在初治和经治CLL中开展，比较ublituximab+TGR-1202（PI3Kδ抑制剂）方案与抗CD20 obinutuzumab+苯丁酸氮芥方案，主要终点PFS、次要终点ORR。TG公司原计划2018年底准备及潜在提交BLA，但今年9月宣布UNITY-CLL研究ORR中期分析未能开展，原因“数据未成熟”，目前将聚焦PFS，该数据预计2019年获得。III期研究（NCT02301156）正比较ublituximab与艾伯维/强生Imbruvica（ibrutinib）组合与Imbruvica单药治疗经治CLL，主要终点ORR和PFS，预计完成时间2019年6月。II/III期UNITY-NHL研究（NCT02793583）正评估ublituximab联合TGR-1202及联用或不联用苯达莫司汀治疗经治NHL，主要终点ORR，预计完成时间2019年5月。2项III期研究（ULTIMATE 1[NCT03277261]，ULTIMATE 2[NCT03277248]）在复发性MM中开展，比较ublituximab与特立氟胺，主要终点均为年复发率，预计完成时间2021年3月。

5、近期展望

目前，共有33个抗体药物处于后期临床阶段治疗癌症适应症，超过一半（19个）是免疫检查点调节剂或ADC，其中7个（4个免疫检查点调节剂和3个ADC）将在2018年底-2019年完成临床研究（见下表），其余26个将在2020年及以后完成研究，这部分暂且将留到“Antibodies to watch in 2020 ”中介绍。

                               
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（新浪医药编译/newborn）

文章参考来源：mAbs:Antibodies to watch in 2019

化药感觉开始没落了