FDA的沟通会议之一：Pre-IND会议

为解决临床试验过程中出现的问题，FDA与发起人可以经常召开会议。在资源许可范围内，FDA鼓励召开有助于药品审评以及解决药品相关科学问题的会议。召开会议的总体原则是公开、全面、自由交流可能在临床试验过程中出现的任何科学或医疗问题。上述会议应根据CFR 21章第10部分的规定执行并记录会议内容。

FDA与发起人的会议分为四种：属于早期协商阶段的IND前会议（pre-IND meetings）和Ⅰ期结束会议（End-of-phase 1 meetings）；以及属于临床试验阶段的Ⅱ期结束会议（End-of-Phase 2 meetings）和新药申请前会议（Pre-NDA meetings）或生物制品许可申请前会议（Pre-BLA meetings）。发起人可以请求的正式会议类型有三种：类型A、类型B及类型C。其中，B型会议申请次数最多，FDA召开该类型会议的频率也最高（具体数据详见图1、图2）。以上四种会议均属于FDA与发起人的B型会议（在FDA收到会议申请后的60天内召开会议），能帮助发起人获得FDA的指导，从而使临床试验和新药审批进行地更顺利。发起人与CDER或CBER间召开会议的目的随着临床试验阶段的改变而发生改变，Pre-IND会议的目的是审查初次进行人体试验所需的动物试验研究，并就试验方案达成一致；Ⅰ期结束会议的目的是审评Ⅱ期对照临床试验计划，并就相关问题达成一致；Ⅱ期结束会议的目的是确定Ⅲ期临床试验的安全性，评估Ⅲ期临床试验计划和试验方案，以及现有研究和计划是否足以评估儿童使用该药物的安全性和有效性，并评估支持药物研究用途上市申请的其他信息；新药申请前会议的目的是发现任何未解决的重大问题等。

                               
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图1 FDA收到三类会议申请的数量统计

（数据来源：2015PDUFA绩效报告）

                               
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图2 FDA召开三类会议的数量统计

（数据来源：2015PDUFA绩效报告）

根据发起人和FDA在会议上需讨论的CMC问题的范围，可把以上四种会议的召开形式分为两种：多学科会议（Multidisciplinary Meeting）和CMC特定会议（CMC-Specific Meeting）。多学科会议是指，在临床试验前召开的会议，或处于临床试验期间召开的会议，这些会议大多数是以多学科交叉的方式召开的，范围涉及了临床学、药理学、药代动力学、化学、微生物学、统计学等学科。FDA应分配给多学科会议充足的时间讨论CMC问题，特别是涉及其它学科的CMC问题。发起人可提供给FDA一份产品CMC信息的简要介绍。FDA与发起人应邀请相关技术专家（如化学家、微生物学家等）参加会议，共同讨论CMC问题；CMC特定会议是指，需解决范围过于宽泛或十分复杂的CMC问题，但多学科会议不能完全解决这些问题时，或在CMC问题超过多学科会议的讨论范围时，发起人与FDA召开的会议。在合适的条件下，发起人与FDA可单独召开CMC特定会议，也可作为多学科会议的补充会议召开CMC特定会议。

本文将主要介绍第一种会议：Pre-IND会议。

Pre-IND会议是指，在发起人递交IND申请前，自愿递交与FDA共同召开会议申请的一种会议。Pre-IND会议的期限是60天（从收到申请的日期开始算起），以电话或面对面沟通的形式召开会议。根据21 CFR 312.82（a）条，在初始IND申请提交前，发起人可以请求与FDA的审评负责人召开Pre-IND会议。会议的主要目的是审查初次进行人体试验所需的动物试验研究，并就试验方案达成一致（已完成的动物试验研究得到的研究数据（剂量和存活时间）是否支持临床试验计划；辅料的安全性；最新的、合适的临床数据对临床研究计划的影响）。会议可讨论Ⅰ期临床试验的设计和范围（样本量、研究设计、临床终点、统计学；安全性监测），新药儿科研究的计划，以及IND申请中数据的最佳呈现方式和形式（参考的信息；委托授权；文献参考；纸质或电子形式）。会议也可讨论现有的CMC信息是否足以支持临床试验计划（药物原料和药品的生产过程及控制过程；药物试验和规格；辅料的化学相容性；已计划的临床试验中确保药物稳定性的必要数据），以及不同的监管计划（突破性疗法；申请快速通道；申报孤儿药）。

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同时，FDA也为临床前试验制定了相应的支持性法规和指南：21 CFR 312.82条规定了Pre-IND会议的主要目的、讨论内容及适用对象；FDAMA第119条主要阐述的是FDA对会议申请的审查；《发起人和申请人PDUFA产品的正式会议》（《Formal Meetings with Sp**ors and Applicants for PDUFA Products》）、《药物研发快速通道计划：设计，制定和申请审查》（《Fast Track Drug Development Programs：¬Designation, Development and Application Review》）等指南加深了发起人对会议的理解，讲述递交申请的具体程序，以帮助发起人顺利通过IND申请。

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FDA鼓励但不强制发起人召开Pre-IND会议。尽管从递交会议申请到获得反馈信息的时间可能长达几个月，但从长远来看，这项举措能够加快药物的上市速度，并有助于制定药物研发战略。在递交IND申请前发起人得到的反馈信息可以帮助发起人确定其开展的动物试验研究所得到的试验数据是否足以支持临床试验计划，是否需重新开展动物试验研究，在会议上FDA与发起人会讨论试验用药品的CMC问题，酌情建议发起人使用申报孤儿药、加速审批等激励政策申报其药物，以享有优惠政策，并可尽可能避免临床试验暂缓问题的发生。同时，召开Pre-IND会议是不收取任何费用的，且发起人可请求FDA以书面反馈的形式反馈对药物研发计划的意见，减少差旅费等支出。Pre-IND会议的这几点优势，无不吸引着发起人申请召开对自己有利的Pre-IND会议。如美国上市公司KemPharm, Inc.是一家通过配体激活疗**AT（Ligand Activated Therapy）技术，致力于发现和发展治疗严重疾病的NME前药的公司。KemPharm, Inc.公司正在开发的专利前药二氢吗啡酮KP511是一种非滥用的、止痛药缓释制剂，用于因严重疼痛而需要每天连续不断、长期的阿片类药物服药治疗的或者替代疗法不足的严重疼痛患者，先进的KP511在滥用-制止疼痛的治疗上为一个里程碑的发展[1]。2014年12月9日，该公司与FDA召开了KP511的Pre-IND会议，获得了FDA对KP511临床试验计划的建议，该公司称FDA所提出的建议对他们来说是十分有帮助的[2]，并计划于2018年向FDA递交NDA申请。

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并非所有递交IND的发起人都需要召开Pre-IND会议。较简单的临床试验可不必召开Pre-IND会议。但对于药物预期用于治疗严重或危害生命的疾病，药物存在新适应症，没有适用的最新指南文件，发起人对药物研发缺乏经验或怀有疑问，存在重要的药理学及/或毒理学标识，以及药物是新分子实体这几种情况（或同时出现多种情况），FDA强烈建议发起人召开Pre-IND会议。

下面，本文将介绍召开Pre-IND会议的具体流程（图3）：

1、制作并递交书面请求

为召开Pre-IND会议，发起人必须制定并向FDA递交书面请求，书面请求中应包括以下内容：产品名称、申请编号、药物的化学名称及结构、预期适应症或产品的研发环境、所请求的会议类型（即Pre-IND会议）、会议目的及目标的简要声明、会议议程、根据学科进行分类的问题列表、参与者名单、召开会议的合适时间、会议的召开方式、简要文件（briefing document）被送达的大致日期。会议的书面请求中最重要的内容是根据学科进行分类的问题列表，发起人应严格地提出每个问题，并解释每个问题的提出背景和目的。在递交书面请求后，FDA将为发起人指定一名法规计划经理（Regulatory Project Manager），负责发起人与FDA间的协商和沟通工作；FDA将在收到书面请求后的21天内，以发送同意通知或拒绝通知的形式回应发起人。

通常上讲，FDA会同意大部分的Pre-IND会议申请。一份IND申请仅能申请一次Pre-IND会议。

2、递交简要文件

在通过Pre-IND会议申请后，发起人必须在预期会议日期（或收到书面反馈的预期日期）前至少一个月向FDA递交简要文件。简要文件中应提供产品的CMC总结信息，所需的任何补充信息，并酌情加入数据列表，以帮助FDA解决发起人提出的问题，或FDA在审查发起人递交的书面请求过程中发现的问题。
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3、会议准备

FDA建议已通过会议申请的发起人在召开会议前进行会议预演。发起人不需要在会议上进行正式的演讲，但所有会议参与者（特别是将在会议上发言的人员）必须熟记并理解简要文件中的全部信息以及将要讨论的数据。发起人可以组织FDA模拟小组，请求其他团队的成员扮演FDA的角色，使参与者在会议现场时也能应付自如。

4、初步会议反馈

大约在预期会议的两至三天前，FDA会寄给发起人一份初步会议反馈，FDA会在收到简要文件后举办内部会议，讨论简要文件内容，寻找发起人所递交问题的解决方案，并对解决方案取得初步一致，最终形成初步会议反馈。如果初步会议反馈十分易于理解，同时发起人希望取消会议，FDA应尊重发起人的决定取消会议，初步会议反馈则作为最终的会议申请反馈寄送给发起人。

5、会议召开

最后一步，召开会议。首先，FDA成员介绍并概述会议议程。之后，会议将集中于发起人想要讨论的问题。通常，初步会议反馈是很详细的，发起人可通过初步会议反馈解决大多问题，因此发起人可以利用会议时间讨论其仍未解决的一至两个问题。在会议结束前，FDA和发起人、参与者应总结会议讨论要点、建议、决定以及即将采取的行动。FDA可通过让其工作人员实时记录并将记录呈现在投影屏幕上，确保会议信息的保存，以备将来使用。在会议结束的30天内，FDA会寄送给发起人正式的、最终的会议记录。

                               
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图3 召开Pre-IND会议的具体流程

参考文献

[1] 医学进展. 双氢吗啡酮前药KP511口服药效动力学. [EB/OL]. http://blog.sina.com.cn/s/blog_936a80310102xiep.html,2016-07-14/2017-01-23.

[2] KemPharm, Inc. Completes Pre-IND Meeting with FDA for NME Prodrug of Hydromorphone, KP511. [EB/OL]. http://www.prnewswire.com/news-r ... p511-300006565.html,2014-12-09/2017-01-23.

转自“国际药政通”

这个太好，太有用了。感谢分享！