临床新药开发流程：从研发到上市

药物开发的不同复杂程度

创新药的研究开发是一件投资大、周期长、风险高的事情。数据显示，在国外，研发一款新药平均研发成本是5-20亿美元，最高甚至可达50亿美元，平均周期超过10年。在国内，一款创新药，平均研发时间是12年-15年，平均资金投入是15亿-20亿元人民币。

一般来说，新药研发到上市会需要经过以下几个阶段：

▉临床前研究

1. 药物的研究开发（2-10年不等）

这一步是寻找治疗特定疾病的具有潜力的新化合物。以小分子化合物药为例，包括药物靶点的确认、化合物的合成、活性化合物的筛选、主要药效研究、体内、体外试验等步骤。

2. 临床前实验

这一步是持续的动物实验（3-6年不等）

包括药理学研究（药效学、药动学）、毒理学研究（急毒、长毒、致癌、致突变、生殖毒性）

▉临床试验申请（IND）

一般流程包括：准备IND材料、递交IND、药品评价和研究中心（CDER）初步审查、安全性审查、作出答复。

▉ 三期临床试验

然后到了十分重要的阶段：人体试验（3-7年）。人体试验共分三期：

• Ⅰ期临床 20-100例，正常人，主要进行安全性评价。

• Ⅱ期临床 100-300例，病人，主要进行有效性评价 。

• Ⅲ期临床 300-5000例，病人，扩大样本量，进一步评价。

因为Ⅰ-Ⅲ 期临床在整个药物研发过程中非常重要，我们重点讲一下这部分。

传统意义上，新药的临床研究分为I/II/III期，后来 II 期又分成 IIa 和 IIb（很大程度上是因为肿瘤药物研究），接着出现了 0 期研究的概念（很大程度上也是因为肿瘤药物的研发）。然后又有人提出，0/I 期为早期临床研究，IIa 为中期临床研究，IIb 和 III 期为晚期临床研究。

0 期

目的是在满足一定的统计学要求的前提下，在有限的样本量（通常不超过20）、有限的时间内（每个患者的治疗期常不超过数周），初步判断一个研究药物是否有效、某个剂量是否有效，是否应继续开发下去，附带看一下某些疗效判断方法是否可行。

从目的角度，0 期研究也是初步判断药物的效果，类似 II 期（尤其是IIa），所以 0 期的设计，类似 IIa 的单臂研究，但是由于样本量小、又要满足一定的统计学要求，所以也有其特点，设计起来其实可能更为复杂。

I 期

I 期通常摸索剂量（dose finding, dose-ranging），药代（PK）和药动（PD），样本量也不大（一般不超过20，或者20左右）。尤其是PD，通常会使用交叉研究，因为交叉研究有其特点，适合此类设计目的。

II 期

II 期是初步判断疗效的和安全性的（其实安全性贯穿研发始终），所以一般称为safety & activity研究（SA研究）。有多种做法，根据不同的临床疾病环境，以及既往数据等，可以采取单臂，平行对照的RCT 等，终点一般选择surrogate，而不是 clinical outcome。如果分 IIa 和 IIb，则 IIa 往往是单臂，样本量一般不会过百；IIb 则往往是平行 RCT。

III 期

III 期是严格的验证药物效果的验证性临床研究。很多会议上介绍临床研究，往往以此类研究为模版进行介绍，在假设检验的框架下进行介绍。

▉新药上市审批（NDA）

一般流程包括：准备NDA材料、提出NDA、初步审查、正式接受、实质审评，再到材料评审和现场检查，最后得到审评结果。

申报资料主要由五大模块组成：

①行政和法规信息

②概述:药物质量、非临床、临床试验的高度概括

③药品质量详述

④非临床研究报告

⑤临床研究报告

NDA特殊审评程序

①优先审评（Priority Reviews）适用于能够在治疗、诊断或预防疾病上比已上市药品有显著改进的药品，优先安排NDA审评。

②加速审批（Accelerated Approval）用于治疗严重或危及生命疾病的药品，且存在合理并能够测量的“替代终点”（Surrogate endpoint），即药物预期的治疗效果的指标，变通审评标准，利用“替代终点”审评。

③快速通道（Fast-track）用于治疗严重或危及生命疾病的药品，且有潜力满足临床尚未满足的医学需求，早期介入，密切交流，分阶段提交申报资料。

▉上市后研究

这一阶段为临床监测期：IV期临床，受试者要大于2000例，同时要进行社会性考察。

▉上市后再审批（一般上市后4-10年）

这一阶段目的是重新审核NDA中的有效性和安全性。

新药研发，特别是first in class，可以说是一将功成万骨枯、九死一生的活儿。据统计，90%的新药会折戟在临床阶段，就算完成临床研究还要面临严格的审核。

我们能见到的药品往往是经过九九八十一难出来的产品，还有无数产品倒在了第一关、第二关甚至是上市前夕。

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