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发布日期 | 20100607 | 栏目 | 化药药物评价>>综合评价 | 标题 | 13种复合维生素制剂处方合理性 | 作者 | 王涛 | 部门 | 审评四部 | 正文内容 | 注射用复合维生素类药物研发思路,与其他治疗性药物不同,医学会和药政管理当局在其中发挥重要作用。以美国为例,该类品种开发的基本思路是:(1)根据营养学会发布的膳食推荐指南,美国医学会(AMA)和美国食品药品监督管理局(FDA),制定并以FDA名义发布肠外多种维生素补充推荐指南。(2)企业依据FDA相关指南研发品种。(3)该类品种上市后,企业根据FDA更新指南更新处方。* c- J* f! c/ Y& H: r' ]) c4 u/ `$ r
目前国内多种维生素类品种研发,主要是照搬不同国家处方,以注册分类3类药物在国内申请上市,而没有对中国营养学会和中华医学会发布的指南进行过考量,而这些指南恰恰是国内申报的基础。目前申报现状是:不同国家的不同处方在中国共存。针对国内注射用13种复合维生素或13种复合维生素注射液申报现状,CDE于2010年4月19日在北京江西大厦组织了专题讨论会。邀请临床营养学专家与药品审评中心共同讨论,并达成初步共识,CDE会后进行了整理。+ J# y5 _" M; l" K: i" j& v3 ^
1.处方合理性0 h0 q& W0 I8 m# y' L* B( N" ^
应依据《中国居民膳食推荐指南》和《肠外肠内营养临床指南》对处方合理性进行考察。: M! @. C, a6 L5 E; a# S$ Z
2007年中国营养学会发布了《中国居民膳食推荐指南》(2007年版),对维生素参考推荐量进行了规定(见下表2)。经与美国营养学会制定的参考摄入量(RDA)(见下表1)比较,中国维生素参考摄入量与美国基本一致,不存在种族间推荐差异。
0 b" e5 [ j% F6 R6 K! U; B/ F* @* F 2006年中华医学会肠外肠内营养学分会发布了《肠外肠内营养临床指南》(2006年版)。就维生素需要量,在该指南第二部分“成人营养素需要量”进行了论述:①迄今为止,国内尚未明确制定危重患者需要额外补充微量营养素的规范;②推荐意见为:重症疾病状态下是否需要增加维生素与微量元素的供给量,目前无确定性结论。在合理用药的前提下,可参照美国FDA推荐剂量,根据医生的判断,结合患者需求,调整部分维生素的应用剂量。(推荐级别为D)。/ f) p, c6 }/ Q7 c* [" M
国内多种维生素类品种,应参照国外思路、依据上述两个指南进行研发。由于国内该领域研究基础较为薄弱,《肠外肠内营养临床指南》建议参照美国FDA肠外维生素补充指南(见下表1)对维生素进行补充。也即,美国FDA推荐剂量可作为国内推荐剂量的重要参考。
9 Y& T; u% O( x0 A7 m. r FDA多种维生素推荐剂量的产生过程。1975年美国医学会营养学组(NAG-AMA)依据美国营养学会RDA数据,提出9种水溶性维生素和4种脂溶性维生素处方指南。1985年FDA和AMA肠外多种维生素工作组推荐增加维生素C、硫胺(维生素B1)、维生素B6、叶酸的处方量,同时推荐成人处方中增加维生素K1。2000年FDA对处方再次修订并发布(见表.1),其维生素含量为:维生素A3300 IU、维生素D3200 IU、维生素E 10 IU、维生素K 150μg;维生素C 200mg、维生素B16mg、维生素B23.6mg、烟酰胺40mg、维生素B6 6mg、维生素B12 5μg、右泛醇15mg、叶酸0.64mg、生物素60μg。企业根据FDA处方指南开发多种维生素注射制剂。6 d: B( G7 E$ Y
对组方中维生素K1含量的考虑。美国肠外与肠内营养学会(ASPEN),认为成年人肠外多种维生素处方变化尚无肯定结论:①从临床考虑,医学界表达了对新处方中添加维生素K1的担心:家庭肠外营养病人长期使用会出现血管通路堵塞的并发症。通常情况下,该类病人需要长期口服抗凝药物(如华法林)以维持血管导管通畅。但是,低剂量(0.5-2.0mg)维生素K1就能逆转华法林的抗凝效果。即使将更低剂量(从0到0.15mg)的维生素K1加入到新处方中,仍有抵消抗凝药物抗凝作用、造成静脉通道堵塞,进而导致病人死亡的担心;而且肠切除或营养不良综合征病人抗凝药物口服吸收都很困难。②从病人考虑,病人乐意接受含K1的多种维生素制剂,而且还可以延缓代谢性骨病发生(骨钙素为骨中最为丰富的非胶原性蛋白质,为维生素K依赖性)。添加150μg维生素K1到多种维生素注射剂中,有如下潜在优势:①持续低剂量每天给予对华法林抗凝作用影响较小;②更接近生理剂量,血药浓度波动小,提高与维生素K相关凝血因子的合成效率;③接近生理剂量,便于由肠外营养向肠内营养转换;④有更好的依从性。FDA在指南中,表述了对添加150μg维生素K1到多种维生素注射剂中利大于弊的观点。与会专家认为,国内维生素K1推荐量应与美国相同,剂量过大会增加干扰华法林抗凝效果的担忧,建议维生素K1添加量为150μg。
/ u7 x+ _( Q% s8 ]! } r表1.RDA、NAG-AMA和FDA肠外维生素补充指南! o7 ]' W+ l/ c- f) g5 g$ [, R
| | 仅肠外使用处方 | 维生素 | RDA | NAG-AMA** | FDA*** | 维生素 A | 800-1000 IU | 3300 IU | 3300 IU | 维生素 D | 200 IU | 200 IU | 200 IU | 维生素 E | 12-15 IU | 10 IU | 10 IU | 维生素 K | 65-80 mcg | | 150 mcg | 维生素C(C) | 60 mg | 100 mg | 200 mg | 硫胺(B1) | 1.0-1.2 mg | 3 mg | 6 mg | 核黄素(B2) | 1.2-1.7 mg | 3.6 mg | 3.6 mg | 烟酸(B3) | 13-19 mg | 40 mg | 40 mg | 吡哆醇(B6) | 1.6-2.0 mg | 4 mg | 6 mg | 叶酸 | 180-200 mcg | 0.4 mg | 600 mcg | 维生素B12(B12) | 2 mcg | 5 mcg | 5 mcg | 右泛醇 | 4-7 mg* | 15 mg | 15 mg | 生物素 | 30-100 mcg* | 60 mcg | 60 mcg | *代表安全和足够的每日膳食摄入量;** NAG-AMA 1975年推荐处方;***FDA2000年指南
1 D. _& x' w- a' _9 \ 2.推荐建议# j: u ~, T9 Y7 ?! W, |
根据国内《中国居民膳食推荐指南》、《肠外肠内营养临床指南》和临床营养学专家意见,并参考FDA指南,确定一个13种维生素注射剂处方(具体见下表2),其中维生素K建议使用维生素K1,维生素K1推荐剂量为150μg。; C0 u7 k* d4 B3 n3 N" |/ w
表2、中国13种维生素注射剂处方
7 ~7 J2 N3 q; c0 \; A | 成人参考摄入量(中国营养学会)(2007年) | 儿童型 | 成人型 | 维生素A(棕榈酸酯) | 800 IU | 2300 IU | 3300 IU | 维生素D3 | 200 IU | 400 IU | 200 IU | 维生素E(醋酸) | 14 IU | 7 IU | 10 IU | 维生素K1 | 2μg/kg公斤体重 | 0.2mg | 150μg | 维生素C | 100 mg | 80mg | 200mg | 硫胺素(HCl)(维生素B1) | 1.4mg(女1.3mg) | 1.2mg | 6.0mg | 核黄素(核黄素磷酸钠) | 1.4 mg | 1.4mg(1.9mg) | 3.6mg(4.9mg) | (维生素B2) | 烟酰胺(维生素B3) | 14 mg | 17mg | 40mg | 吡多醇(HCl)(维生素B6) | 1.2mg | 1mg | 6.0mg | 维生素B12 | 2.4 | 1μg | 5 μg | 右泛醇 | 5 mg | 5 mg | 15 mg | 叶酸 | 400 μg | 140μg | 600 μg | 生物素 | 30 μg | 20 μg | 60 μg | 为有效防止国内13种维生素申报混乱现象,建议应采用行政干预:确立上述一个处方标准,不建议有多个处方标准共存,也不建议确定处方正常值范围(否则,会派生出无数个处方组合,给管理上带来混乱)。如果申报人执意要开发不同于标准处方品种,应使用临床数据来证明该组方优势。) R1 d8 B+ }! z$ {& _
申办人还应关注国内开发该类品种时抗氧剂和助溶性的使用。2 S6 J7 O5 g; l E
以上是药品审评中心目前关于复合维生素研发与评价的观点,供参考。
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5 k) V# n8 Y$ Q5 Q6 G+ e, C9 p发布日期 | 20020521 | 栏目 | 化药药物评价>>综合评价 | 标题 | 有关复合维生素的研讨 | 作者 | 审评三部 | 部门 | | 正文内容 | 2002年5月14日审评三部全体人员同审评四部与会同志对复合维生素进行了研讨。具体内容如下: . e* { E" S7 K, P- @ i( N
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' R6 c0 s) ]5 ]$ r联系地址:国家药品监督管理局药品审评中心审评三部 010-68585566-525 9 _9 ? C. D! a# z" \2 V4 q0 Q3 Y
类别:审评三部 | 备注 |
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