编者按：8 R' p1 W& y8 ~/ O8 u) w
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7 k" \4 V8 F. x% v# ^6 z; E+ l* [9 ] 为进一步促进药品技术审评工作的开放性，进一步有效整合社会资源，搭建与业内同道交流、讨论问题的互动平台，我中心于2006年4月在网站上公布了第一批与申办人共同研究的“共性问题”。第一批发布的“共性问题”有：1、输液品种和水针品种的灭菌工艺的问题；2、含绿原酸中药注射剂的安全性问题；3、透皮吸收促进剂在皮肤外用制剂中的问题。这些问题分别来自于中药、化药审评中在某一领域具有一定普遍性或某一专业现阶段较为突出存在的问题。
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第一批共性问题发布后，陆续收到了来自研发一线的研究者、生产者提出的诸多回馈意见和建议。我中心有关部门认真研究了大家的回馈意见，并再次进行了文献调研，在此基础上结合审评实际，形成第一批“共性问题”阶段性研究总结。有些阶段总结是基于问题中的重点关注环节进行总结的，有些是基于现阶段对此问题的认识进行总结的，无论何种总结方式其目的旨在与广大业内同道进行更加深入的讨论交流，分享我们对此问题的认识。
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R2 L! |7 H; _. i! o Q 需要说明是，日前所形成的阶段性研究结果，仅代表中心现阶段对该问题的认识，并非定论性研究成果，亦非技术要求。* W) N+ e* S0 f' ^
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$ R0 }% g2 P3 A2 p# i* R7 q 以网站这一平台同步公布与申办人共同研究的“共性问题”是一种新探索。第二批共性问题现已在中心网站发布。今后中心还将就审评工作中发现的一些普遍性问题与申办人以多种有效的形式加以研究，竭诚希望广大从事药品研发和注册的业内同道，积极参与上述讨论，提出您对这些问题的意见和建议。
. L. N s$ X" u7 M/ h9 G: M5 l 让我们大家共同努力，为推动我国药品研究与评价，为保证公众用药安全有效，促进医药事业健康协调发展，做出我们应有的贡献！
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; @( d. q+ g! V9 t( n一、对回复信息的整理和分析
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- n* K4 Q% b# W4 l) r& j4 t" J9 q收到反馈信息1条，认为：透皮吸收促进剂是依据用法划分的，也可能同时具有表面活性、增溶、增加主药的稳定性等作用。 同时除了处方因素，生产工艺的微小差异对产品质量的影响也应予以重视。应关注主药和辅料在“某一特定制剂”中的安全性有效性，在整合既有资料基础上，从整体上把握产品的质量。因此只要申报资料中相关主辅料的安全性和有效性资料符合要求，没必要过分关注拟讨论的前三个问题。至于第四个问题，因为影响透皮吸收的因素非常多，如给药部位、皮肤破损与否及程度、患者的胖瘦、种族差异等。同时仪器本身的状况对结果也会有影响。目前遵循的原则就是：只要验证方法的透过机制与临床实验相同或相似，且通过了系统的方法学验证，这种方法就可以被采用。最终衡量的标准自然是临床数据。
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我们分析认为：在通过把握安全有效性来判断药品质量的这个大原则上，反馈信息与中心的认识基本一致。而且反馈信息也谈到透皮吸收研究可变因素众多、情况复杂，这与我们的认识也基本一致。但是，不得不指出的是，反馈信息仅简单地提出“只要申报资料中相关主辅料的安全性和有效性资料符合要求，没必要过分关注拟讨论的前三个问题”，而实际上透皮吸收促进剂这类关键辅料对于产品的安全有效性有至关重要的影响，本课题的研究目的即是希望了解透皮吸收促进剂的应用情况和技术进展，以便更好地进行技术评价，这也是我们意图与研发者就上述问题沟通的初衷，而反馈信息没有提供进一步的技术信息，仅叙述了一些笼统的文字，如“对于普通局部用药制剂仿制产品，只要特别关注其安全性和质量即可，有效性一般无明显差异。对于全身给药的透皮产品，自然安全、有效和质量的考察是必不可少的”，安全性如何关注，有效性如何考察，如何根据安全性和有效性研究对处方进行筛选，这些具体工作语焉不详。
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+ z2 p, l f& l9 L# b; X0 U P二、我们调研的情况' z, x8 o& R4 L' i! ^: g& T' ]6 V
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- i: }! i/ L' ]5 r. @$ B小组成员在掌握申报资料情况的基础上，通过CNKI和EMCC等文献数据库对近期国内外文献进行了充分调研，并与重庆华邦、西安杨森等皮肤科药物生产厂的相关技术人员进行了交流，根据交流内容对拟沟通的四个问题有了进一步的认知：
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（一）不同类别透皮吸收促进剂的透皮作用机制；国外新的透皮吸收促进剂的应用情况。
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+ ~; ]% n% m g. Q0 F1 z理想的透皮吸收促进剂应具备以下条件：1、对皮肤和肌体无药理作用、无毒、无刺激性及无过敏反应。2、应用后立即其作用，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能。3、不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失。4、不与药物和其他辅料产生物理化学作用。5、无色、无臭。
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* z t( W$ X1 K常用的透皮吸收促进剂可主要分为有机醇类、酯类、月桂氮卓酮、表面活性剂、角质保湿剂、萜烯类等。月桂氮卓酮的机理主要是作用于细胞的双分子层，增加双分子层的流动性，降低相变温度，促进药物在细胞间的扩散；二甲亚砜可以取代角质层中水分，同时伴有脂质的提取和改变蛋白质构型作用，故可提高药物的局部通透性；表面活性剂的机理是通过对皮肤的脱脂作用和与角质层中α-蛋白作用，是结构变得疏松，有利于药物通过极性通道；角质保湿剂则通过增加角质层的水化作用，增加角质层与水的结合能力，通过角质层内的极性途径输送药物。
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4 P* x f% K7 K6 \* v2 x国外申报处方中，还经常会使用一些国内不常用的具有透皮吸收促进作用的辅料，如肉豆蔻酸异丙酯收载于FDA《非活性组分指南》，在英国准许用于非注射用制剂，在国外化妆品和局部用制剂中应用较为广泛；LABRAFILM 1944 CS收载于欧洲药典EP 4，目前应用逐渐广泛。这些都是较新型的透皮吸收促进剂。
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; e' i: m2 a2 c0 U（二）透皮吸收促进剂在透皮给药制剂和局部用药局部起效的皮肤外用制剂处方中的使用状况和合理性分析
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1、基本原则：
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) q2 j7 a- {1 y1 }+ Q作为能显著改变药物的皮肤透过能力的特殊的功能性辅料，透皮吸收促进剂的使用应遵循以下基本原则：
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( m, G. n! `1 I3 N3 r0 q①无药理作用或用量不达到起药理作用，以保证该辅料应用的安全性；
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. z' m- _- ^4 P. d②应对用量进行系统筛选，保证产品的安全性和有效性。
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' ]3 i" X; e, I: Z8 B& P5 A2、透皮给药制剂：
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6 X1 r! U) T/ _4 n" J透皮给药制剂由首先要考虑药物活性成分在皮肤角质层的分配及在皮肤中的被动扩散。影响药物释放的主要因素有：药物的理化性质、载体类型、皮肤的性质及它们之间的相互作用。在处方设计中，要结合药物的溶解性、油水分配系数（pc，衡量药物的亲脂性，与药物的透皮吸收速率之间存在着一定的关系）等，来选择合适的促进药物透皮方式。
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8 H A$ z; Y" W3 v2 g如需加入透皮吸收促进剂，则应结合药物自身性质，对透皮吸收促进剂的种类、用量以及联合使用情况作合理判断和筛选。一般采用正交设计等方式，根据透皮扩散试验、药代研究以及临床研究结果，进行全面筛选。
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3、局部用药局部起效的皮肤外用制剂：
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对于局部给药局部起效制剂，由于其治疗目的仅在于皮肤疾病的治疗，以及局部杀菌、消除炎症、缓解症状等。则：①根据用药部位，如一般皮肤疾病不主张使用透皮吸收促进剂，而对于特殊部位如指（趾）甲部位则考虑添加；②根据药物理化性质，如药物本身有一定透皮性能则不需要选用，反之酌情选用；③根据药物的安全性，对于某些系统毒副作用较大的药物如咪唑类抗真菌药、激素类均不应使用透皮吸收促进剂，避免进入大循环引起全身性不良反应。
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如需加入透皮吸收促进剂，则也需参照透皮给药制剂的相关研究进行。
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（三）透皮吸收试验方法的现状及应用分析4 }/ h! |0 A2 X% {# `) h3 J1 g
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- Y0 H; i7 u! ^; _. F目前主要有两类做法：
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1、离体透皮试验：可以使用人体离体皮肤、动物皮肤（如豚鼠）、蛇蜕等通过透皮吸收扩散池进行研究，测定药物透皮的速度和程度，目前在国内外学术研究中应用较广，实用性和普及性较好。但此种方法可靠性差，对某些微量药物或者难溶性药物不易测定。
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- X$ k* v' E% n, l1 Y" \; J2、在体透皮试验：国外大多推崇该法，可应用豚鼠、兔、小型猪等动物，将药物直接涂抹于剃过毛的动物皮肤上，测定皮肤滞留药物浓度，从而进行评价。
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2 O4 T' _. f+ Z2-1. 皮肤匀浆萃取：首先对皮肤表面残留药物进行测定，同时采用强力胶带，多次粘揭去除角质层，将两部分药物合并后测出药物未进入皮肤的残留量；然后将给药部位的皮肤整块或分层取下，用高速匀浆机打碎搅匀，采用适当方式后处理后，提取药物进行测定。了解药物在皮肤组织的分布。
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9 M$ ~5 P5 ?8 b. s, Z N# w9 i) ^2-2. 三维荧光光谱技术：皮肤前处理同皮肤匀浆萃取，然后将皮肤样品急速冷冻后，用精密切片机，逐层切割成薄片，直接对皮肤切片进行三维荧光扫描，显著提高皮肤中药物的选择性和灵敏度。用等高线光谱将皮肤中药物的三维荧光光谱信息在一个平面图上显示出来，能够反映药物的荧光光谱指纹特性。该法不用对皮肤中药物进行提取，对皮肤中药物具有很强的特异性。
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1 _) h* |9 n4 B3、药代研究：通过测定血药浓度以及其他药代参数，判断药物进入体内的速度和程度。
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三、对本课题的初步结论：& I) M- K4 t4 X8 `4 S( i
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根据上述收集到的信息，我们认为透皮吸收促进剂的应用原则应为：
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1、需对制剂中是否需要加入透皮吸收促进剂进行判断。如果药物确实需要发挥全身治疗作用，则应提供全面的筛选过程，通过透皮试验、药代研究等筛选透皮吸收促进剂的种类和用量。如果仅用于发挥局部治疗作用，则一般不宜使用透皮吸收促进剂，如需使用应提供确凿依据。同时需提供该辅料的选择依据并通过处方筛选等对用量进行确认，还需进行相关的长毒试验、透皮吸收的动物药代动力学比较研究等确证本制剂与上市同品种有一致的安全性。
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2、各种透皮吸收促进剂的透皮作用机制不尽相同，如需使用，应根据需要进行选择，同时还应关注不同透皮吸收促进剂之间的协同作用，透皮吸收促进剂与辅料之间的促进或抵消作用。如丙二醇和乙醇能大大提高月桂氮卓酮促透作用，而PEG、液体石蜡和凡士林等与月桂氮卓酮亲和力强，会降低其向角质层的分配，从而影响促透作用。另外在透皮吸收促进剂的使用中还存在时滞（time lag）和透过能力与用量间的非线性相关现象，在筛选中应给予重点的关注。
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, u. E1 `1 S) a8 V3、对于一些同时具有透皮吸收促进作用，还具有如助溶、增溶等其它作用辅料的加入考虑。应结合参考文献，关注其发挥透皮吸收作用的浓度范围，如仅欲达到助溶等作用，则使用浓度应低于发挥透皮吸收促进作用的浓度；否则应考虑其他增溶剂。
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8 y, W* _1 G3 v3 S& D/ K& L4、在具体使用中还应考虑到透皮吸收促进剂自身的安全性以及与药物的相互作用，在处方筛选中需对此加以关注。
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5、透皮吸收试验结果可用于筛选透皮吸收促进剂。目前的试验方法有多种，从国内研发现状考虑，我们认为目前研发应普及离体透皮试验，在此基础上根据需要进一步进行在体透皮试验和药代研究。
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