药审中心：中药新药申请临床药学研究综述资料的撰写要点

药审中心：中药新药申请临床药学研究综述资料的撰写要点2014-11-02 [url=]天之力医药[/url]
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作者：马秀璟 国家食品药品监督管理总局药品审评中心

编辑：林川

编者按：随着对新药研究认识的不断提高，结合审评体会，本文对申请临床试验注册阶段药学研究综述资料的撰写要点提出建议，供研究和评价者参考，以提高注册申请的质量和效率。
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中药新药的注册申请分为申请临床试验（下称：申请临床或临床前）和申请生产（包括新药证书）两个阶段。现行版注册法规为2007年10月1日实施的《药品注册管理办法》（下称“注册办法”）及2008年1月7日颁布的《中药注册管理补充规定》。根据“注册办法”附件１的要求，中药、天然药物注册分类第1～8项均需提供药学研究综述资料（7号申报资料）。由于各类别新药的药学研究和评价侧重点不同，药学综述资料的撰写要点也不尽一致，需要根据具体品种的研究实际进行撰写。随着对新药研究的认识及技术要求不断提高，结合审评体会，本文以申请临床的新药为例，对药学研究资料综述撰写要点提出建议，供研究和评价者参考。

一、目的和意义

药学研究是中药新药研发的重要组成部分，是药物进行安全性、有效性的基础。药学研究资料综述则是申请人对所进行的药学研究结果的总结、分析与评价，对于研究者和评价者全面、系统地了解研究情况具有重要的意义。一方面，申请人通过对药学研究内容的回顾、梳理和总结，重新审视立题依据是否成立，研究思路是否正确，药学相关研究内容是否符合有关技术要求，起到查缺补漏，防范风险的作用。另一方面，提供一份条理清晰、完整、规范的综述资料，可以使审评者快速准确地获取药学研究的关键信息，有助于提高审评质量和效率。所以在进行申报资料的整理时，应特别重视药学综述资料的撰写。

尽管《中药天然药物综述资料撰写格式和内容技术指导原则》（下称“指导原则”）2007年4月15日业已发布，但从目前提供的申报资料看，药学研究综述的撰写还没有得到充分重视，表现为：资料过于简单、缺项漏项；仅简单罗列出结果，不分析总结。分析这可能与“指导原则”论述较为简单、品种情况复杂各异、撰写要点不易把握有关。同时，随着对新药研究认识的不断提高，质量源于设计的理念得到贯彻，审评技术要求发生变化，如：对立题依据（尤其是5类有效部位制剂）、制备工艺的合理性和可行性等提出了新的要求。但申报品种上述问题较为突出，常常因此影响注册成功。所以，通过撰写综述，及时发现问题，解决问题，规避风险。

二、撰写要点

根据中药新药研发的一般规律，申请临床时药学研究工作主要是围绕保障药品的“安全、有效、质量可控稳定”展开，进行原辅料的源头控制、工艺过程控制、研究制定检测标准控制、考察不同条件下的稳定性，确定适合的包装贮藏条件和有效期等，以达到产品全程质量控制的目的。研究项目大致包括：原料药［包括药材（含饮片）、提取物（含有效部位、有效成分）］的鉴定与前处理、剂型选择、制备工艺研究、中试或规模放大研究、质量研究及质量标准的制订、稳定性研究（包括直接接触药品的包装材料或容器的选择）等。为便于撰写，分为以下几个部分。

1 品种研究概况

简介品种基本情况，包括：药品名称、申请注册类别、处方来源。明确处方药味组成、制成总量、剂型、规格、拟定的功能主治和用法用量等。明确日服或日用剂量。改剂型的品种还需说明其日服／用原料药量是否与原剂型一致。明确处方药味是否为饮片，炮制品应明确炮制品规格，并规范撰写，如：半夏（制）需要根据处方实际所用的炮制规格明确为姜半夏、法半夏还是清半夏；“元胡”规范为“延胡索”等。处方中含有毒性药材的，明确其日服／用饮片量，并说明是否超出法定标准规定。处方中含有源于濒危野生动植物药材的，应说明药材是否有合法使用证明，并提供资源可持续利用情况的报告。

２ 立题依据

对于中药复方6类新药，应明确处方来源于经验方还是科研方等，说明出处，说明是否提供了依据。说明其临床使用和研究情况等，阐明立题依据。申请5类有效部位制剂的品种，尤其应关注立题依据的确定是否有充分的研究依据，进行了哪些筛选比较研究工作；有效部位的含量（应采用专属性强的测定方法进行研究）是否达到了5类药的基本要求等。改剂型的品种，应特别关注改剂型的立题依据是否成立？针对法规要求“对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应提供充分依据说明其科学合理性。应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势”进行了哪些研究工作，能否说明改剂型的科学合理性，是否较原剂型具有优势？改剂型的立题依据是否有充分依据。

３ 剂型选择及规格的确定依据

简述剂型选择确定的合理性依据。说明针对剂型选择进行的相关研究工作，必要时进行充分的比较研究。如：选择肠溶胶囊（片），需要提供选择肠溶给药的必要性合理性试验依据，与口服给药进行的比较研究，结果如何。结合适应证特点，说明该剂型是否符合临床需要？结合药理毒理试验结果、溶出度考察结果等综合考虑剂型确定的合理性。提供药品规格的确定依据，并评价其合理性。

4 制备工艺及研究内容

简述原料的前处理：明确药材（饮片）前处理的方法和条件，明确炮制规格。简述辅料及所用材料的处理处理方法和条件。制备工艺：明确研究确定的制备工艺。重点说明制备工艺路线确定的合理性及依据。工艺路线的确定主要应以保证药物的有效性和安全性为目标，同时考虑大生产的可行性。可从处方药味所含成分的理化性质、药效学比较研究结果、临床应用背景及文献资料等方面综合考虑确定。因决定药品有效性和安全性的物质基础主要与制备工艺有关，所以，工艺的合理性尤为重要，这是申请临床阶段研究与评价的重点。工艺中采用特殊的提取、纯化方法的，应说明，并提供使用的必要性和合理性依据。如：复方制剂采用大孔吸附树脂纯化工艺的，由于复方制剂成分复杂，难以说明上柱前后物质基础的变化情况，往往难以提供充分的依据说明其必要性和合理性，所以建议审慎选择。在工艺路线合理性前提下，应明确各工序的工艺条件和工艺参数确定的依据，分别说明提取、分离纯化、浓缩与干燥等工艺参数确定的考察指标、试验方法与结果。重点说明：试验方法、考察指标及确定依据、对哪些工艺参数进行了考察筛选、采用什么方法进行分析、试验结果如何、确定的工艺参数是什么。并并阐述采用确定的工艺参数条件进行的验证试验结果。说明各工序考察指标的转移率，评价工艺的合理性。简述制剂成型工艺研究概况。明确制剂处方。明确成型所用提取物等理化性质考察结果、所用辅料的种类和用量及其选择确定的试验依据，说明辅料选择的必要性和合理性。特殊辅料还需明确其用量的安全性依据。说明根据剂型特点进行了哪些研究考察，结果如何等。中试或规模放大研究：简述中试或规模放大研究的结果和质量检验结果，包括批次、生产规模、投料量、主要中间产物得量及得率、成品量和成品率。说明所用药材／饮片的含量测定结果，以及含量测定指标的转移率。特别应注意中试研究规模不要拘泥于一般所说的1000个制剂单位的10倍投料量，而应该根据品种具体情况，进行充分的规模放大研究，达到商业化生产可行性的目的。否则，会给申请生产带来较大风险。需要说明的是：建议对中试或放大规模的工艺条件与实验室工艺之间的变化进行说明，并对工艺的合理性和大生产的可行性进行评价。

５ 质量研究和质量标准

原料药、辅料的质量标准及来源：原料药包括处方投料用药材、提取物、有效成分或部位等。说明原料药、辅料的法定标准出处、检验结果。简述原料药质量标准中已建立的质量控制项目及限度。无法定标准的药材或辅料，说明是否按照相关要求进行了研究，并按法规进行申报，说明是否建立了质量标准。中间体质量标准：若建立了中间体的质量标准，简述其主要检测项目。制剂质量标准：简述制剂质量标准的内容，说明未列入质量标准的研究工作。按以下顺序对制剂质量标准的内容进行说明和评价。鉴别：简述质量标准中列入的鉴别项目、方法及结果。包括鉴别药味、所采用的鉴别方法、对照药材和／或对照品、阴性对照结果等，评价方法是否具有专属性。简述未列入质量标准药味的研究情况，说明不列入标准正文的理由。如：“本品处方含有6味药，采用TLC法建立了丹参（对照药材）、人参（人参皂苷Rg1、Re、Rb1）、黄芩（黄芩苷）、当归（对照药材）的鉴别项，彩色照片中色谱斑点清晰，阴性无干扰。对方中党参、山药以对照药材为对照进行了TLC鉴别研究，结果党参的鉴别存在阴性干扰，样品中山药的色谱斑点不明显，故暂不列入质量标准正文”。检查：说明检查项目、方法及限度。说明按药典制剂通则项下要求检验是否符合要求，是否根据剂型需要建立相应的检查项目。说明是否建立了与安全性有关的检查项目（如：毒性成分限量检查、重金属有害元素检查、有机溶剂残留量及大孔树脂残留物检查等）。评价方法及限度是否符合要求。如：“对重金属（中国药典2010年版附录第二法）、砷盐（中国药典2010年版附录第一法）进行了检查，结果重金属含量小于10ppm，砷盐小于2ppm，未列入标准正文”。含量测定：明确质量标准中研究建立的含测方法、测定指标及限度，说明方法学考察的结果，简述样品含测的批次和结果，计算转移率，评价含测指标、方法及含量限度（幅度）确定的合理性。另外，应说明不同工艺路线的药味是否分别进行了定量控制方法的研究，说明研究情况（质量标准的提高完善工作可以分不同的注册阶段进行）。有效部位制剂应注意需要采用专属性强的含量测定方法进行研究考察，以确定有效部位的含量达到50％以上，而不一定将该专属性方法列入标准，列入标准的含量测定方法可以是较为简便的方法，但需要研究说明其可行性。说明对照品的来源及纯度，非法定来源的对照品尚需简述结构确证的研究结果。

６ 检验报告

说明自检样品的批次、批号、检查结果，是否符合标准规定。评价拟定的质量标准的合理性和可控性。

７ 稳定性考察

简述稳定性研究方法和考察结果。说明试验方法、条件及内包装；明确考察的样品批次、规模、指标及选择依据、时间、测定方法和结果。评价稳定性方法和结果是否充分支持包装材料、贮藏条件及有效期的确定，评价样品的稳定性。

８ 直接接触药品的包装材料或容器选择

简述直接接触药品的包装材料或容器（以下简称包材）的选择依据、来源和执行的质量标准、注册证；针对所选用包材而进行的支持性研究情况。从目前的申报资料来看，这方面的研究还比较薄弱。建议关注内包材的合法来源，单剂量多剂量包装的合理性及特殊剂型的包材相容性等。

９ 综合分析与评价

通过对立题依据、剂型选择、工艺路线确定和工艺研究、原辅料质量、质量控制研究、稳定性考察、内包材选择等研究考察结果进行总结，分析各项研究结果之间的联系。结合临床应用背景、药理毒理研究结果及相关文献等，分析药学研究结果与药品的安全性、有效性之间的相关性，评价工艺的合理性和可行性、质量可控性及质量稳定性。

三、思考和建议

本文结合目前对中药新药申请临床阶段药学方面研究与评价的重点，提出对药学综述资料的撰写建议，旨在提供一种资料整理和撰写的思路，不是某种固化的模板。保证药品“安全、有效、质量可控”是研究和评价的基本原则，而条理清晰、内容完整、表达规范的资料，有助于对品种进行整体把握和评价。由于不同品种有着不同的研究背景和特点，因此，建议遵循具体问题具体分析的原则，根据具体品种的需要，结合实际研究工作，撰写好药学研究综述资料。同时，通过撰写研究综述，及时发现问题、解决问题，规避潜在的风险。

摘自《世界中西医结合杂志》2014年第8期

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谢谢楼主分享.

谢谢LZ,虽然不可复制，不过也是信息的传递了