药品注册审评的问题和对策

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发布日期：2014-12-06  来源：E药经理人  作者：蒲公英  

$ V% |5 l: z1 K# f3 A 目前国内药品审批现状受到社会各界的广泛诟病，各个层面都不满意。主要问题是审评效率太低，不少企业资料报上去以后，在漫长的排队等待过程中，从充满期望，到失望，到绝望。
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1效率低下原因探析

实际上药品审批的低效率，在很大程度上遏制了企业投入研发的热情。创新药物研发的周期长是客观事实，但“长”在研发过程本身，而不是“长”在漫长的等待审批的过程。如果研发阶段经历了若干年，等待审批的阶段又是许多年，在这一年又一年的等待中，且不论投入看不到回报，关键是还看不到成功的希望。一个资料补正，又可能进入下一轮的等待。不少中国药企在目前的这种蜗牛审批现状面前知难而退，望而却步。
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药品效率低下的根源在哪里？我认为，主要是人和制度两个方面的原因。人的问题至少有三个方面制约了药品审评效率：

一是药品注册审评部门负责人更迭频繁。自从郑筱萸、曹文庄（原国家药监局注册司司长）之后，药品注册审评部门（包括国家药监局的药品化妆品注册司、国家药品审评中心等）都成为敏感部门。为了防范这些部门负责人重滔郑、曹覆辙，可谓煞费心机，其中定期、不定期的轮岗换将被作为防范腐败的重要举措。然而，药品注册审评工作是一项专业性、政策性很强的工作，并不能将其视为一个例行公事的行政审批，而是严谨的科学审评。药品注册审评部门的负责官员应具有较高的学术造诣、科学素质和政策水准，经常换将显然无法造就高素质的药品注册官员。在不知何时会被“轮岗”的境况下，很难保证一些部门的负责人会倾心倾力的去研究政策、思考对策。鉴于药品注册审评工作的特点，一个“外行”在一两年内也未必搞得清其中的流程和技术要求。

二是反腐、反腐形势下的消极应对。在部分药品注册审评人员的思想深处，仍然存在“批了会犯错，不批或慢批更安全”的心理作祟。拖着的理由很多，但速办却可能存在风险。上上下下，都不同程度的缺少担当意识。三是人员的整体素质还存在不适应的状况。药品审评需要集聚一大批医药领域的“硬专家”。
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“硬专家”的构成，应能够代表不同的医药学科领域，具有对药品注册申报资料快速“甄别”的能力。然而，目前这方面的专家群体却没有真正集结起来，导致一些存在明显缺陷的申报材料也堂而皇之的在耐心排队。其实，许多的申报件，应该早就在前期的审核中被“过滤”掉。

至于制度方面的原因，则涉及药品注册审评程序与方法的设计等。目前的注册管理办法，在许多方面，客观上制约了审评效率，亟需调整。

2低效率的负面影响

药品审评低效率，会产生多方面的负面影响。首先，会直接抑制企业对药品研发的投入。新药研发本身就是一种高风险、长周期的投入。这种投入，不但需要足够的资金保障，还需要具有持久的“耐力”。目前制度下的不明不白的漫长等待，是绝大多数投资者所不能接受和容忍的。
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其次，低效率间接加重了病人用药的经济负担。一些国外专利药专利到期后，国内本来可以立即有仿制品种上市，但由于审评周期的拖延，很少有专利届满与仿制上市的无缝接轨。专利药的高价位让很多国人在经济上无法承受。比如许多抗癌专利药，一个疗程动辄几万元。许多病人在高额的药费目前，只能选择放弃。而这种放弃，在某种程度上说，是一个非常残酷的过程。

此外，一些“Me-too”类药物，如果能够早日获批上市，也是国人福音。所谓“Me-too”类药物，特指具有自己知识产权、其药效与同类突破性药物相当的药物。这种旨在避开“专利”药物的产权保护的新药研究，大都以现有的药物为先导物进行研究。研究要点是找到不受专利保护的相似的化学结构。这种研究有时可能得到比原“突破性”药物活性更好或有药代动力学特色的药物。如兰索拉唑及其它的拉唑研究，就是以奥美拉唑为先导物的，其活性比奥美拉唑活性更强。因此，在突破性创新的长周期和高投入面前，走修饰性创新和模仿性创新之路，仿中有创，创中有仿，仿创结合，本来是很好的国内药品研发之路。但目前的审评机制下，此类药物的申报，同样需要漫长的等待。这种等待，也是以间接加重患者负担为代价的。
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第三，低效率阻碍了医药科技水平的提高和医药产业的健康发展。成熟的医药产业，高集中度是其重要特征。世界十强的制药企业，其产值占全球市场的40%以上。相比而言，我国的制药行业集中度还很低。2013年，尽管全国百强制药企业销售额在全行业占比达到45%，但其中外资或合资企业占了不少比重。据2011年的数据统计，全国三级医院和二级医院药品市场占有率排名前10位的制药企业中，分别有8家和6家为外资企业。

本土制药企业竞争力不敌跨国医药巨头，有多方面的原因，但也不能排除药品审评存在的低效率因素。国际医药巨头每年研发投入一般均达到收入的20%左右，2013年罗氏制药的研发费用达104.25亿美元，共有8家公司的研发费用超过50亿美元。反观国内制药企业，研发投入严重不足，平均研发投入仅为销售收入的3%左右，极少数企业能达到7%～ 8%。药品审评的低效率，从一定程度上使制药企业研发投入的预期收益变得更加模糊，对投入变得更为谨慎。这种“谨慎”有时就在无形之中拉大了我国新药创制与国际上的差距。

3审评规则的不确定性让企业无所适从

在药品注册审评方面，国家的相关政策（规则）经常处于一种不确定状态。规则的多变常常让企业无所适从。比如，国家食品药品监督管理局于2013年2月出台了一个“关于做好实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让有关事项的通知（国食药监注[2013]38号）”。根据这个文件，符合几种情形的，可申请药品技术转让。如药品生产企业整体搬迁或被兼并后整体搬迁的，原址药品生产企业的药品生产技术可转让至新址药品生产企业。

但各地在执行这个文件过程中，许多问题困惑着企业，有些要求操作起来很困难。试举几例：

1、文件规定：“兼并重组中药品生产企业一方持有另一方50％以上股权或股份的，或者双方均为同一企业控股50%以上股权或股份的药品生产企业，双方可进行药品技术转让。”这种规定转让双方持股比例的依据与意义何在？注册机构为何要关心人家企业的持股情况？

2、文件规定：“放弃全厂或部分剂型生产改造的药品生产企业，可将相应品种生产技术转让给已通过新修订药品GMP认证的企业，但同一剂型所有品种生产技术仅限于一次性转让给一家药品生产企业。” 同一剂型所有品种为何不能分几次转让？为什么一定必须转让给一家企业？

3、文件规定“注射剂等无菌药品生产企业应在2014年12月31日前、其他类别药品生产企业应在2016年12月31日前按上述要求提出药品品种转移注册申请，逾期药品监督管理部门不予受理。”药品技术转让作为企业间正常“交易”，把好合法性审查关和药品质量安全关是监管部门的职责所在，怎么可以过时不候、拒不受理？这岂不是典型的行政机关不作为吗？

4、文件规定：“药品技术转让应当经转出方药品生产企业所在地省级药品监督管理部门核准，由转入方药品生产企业向所在地省级药品监督管理部门提出药品技术转让的补充申请，药品监督管理部门审核同意后，发给受理通知书。”目前的现实情况是，许多转出方省级药监部门出于地方利益等方面的考虑，拒不“核准”，转让行为就无法实现。既然药品转让是企业间的行为，转出时只要企业告知所在地药监部门即可，让其去“核准”纯粹就是给企业出难题。据了解，有许多的企业已经在外省投入巨资，建好了工厂，也取得了《药品生产许可证》，但文号转出时受阻，无法申请GMP认证和进行生产。有的原料药企业的文号转不出，产品只能以“化学中间体”的身份低价销售、出口，损失惨重。
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6 q8 v, R; p& F$ o0 f5 T以上只是举一例以说明规则在药品审评过程中的重要性。药品注册审评部门如果经常以红头文件修改规则，而这种修改又带有较多的“人治”色彩，往往会挫伤企业的创业激情，同时还会使一些企业蒙受巨额损失。

4审评职能集中与不透明问题

自从国家药监局组建以后，药品审评职能高度集中。在2001年药品管理法修订之前，药品的审批权是分散在各地省级卫生行政部门。分散的药品审批机制，流弊很多，包括标准的不统一及权力失控导致的药品文号泛滥、假劣药品充斥市场等。对药品注册审批权力予以上受是必要的，但在如何集中与使用这些权力方面，药监部门未能有效的进行掌控。“郑筱萸时代”药品审批权力一度被滥用。后“郑筱萸时代”，与药品审评相关的权力制衡机制仍然未能形成。所有权力“满把抓”之下，蜗牛式的药品审评就成为必然。
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据了解，多年来，国家药监部门一直在寻找一条依据药品风险等级、合理分配审评资源、合理确定职能配置的科学审评道路，以化解审评时限带来的巨大压力，但不知何故，这条路一直没有寻找到。按照笔者从事基层药品监管的实践，药品审评改革并不是无路可走，而是愿不愿走、敢不敢走的问题，说到底，是舍得不舍得重新划分审批权力的问题。

; \2 H( V# d# y& j; c+ S目前的药品审评权力配置，主要在国家药监机构，省级药监部门受国家局委托，做一些具体工作。问题的核心是，这种权力配置没有进行过任何风险评估，无论是高风险品种，还是低风险品种，均由国家统管。除了药品（包括原料药与制剂）的文号审批权集中在国家局，与药品生产相关的直接接触药品的包装材料以及部分药用辅料的文号审批权也在国家局。国家局还承担了数十项诸如改变药品规格、变更药品辅料、修改注册标准、申请组合包装之类的补充注册事项的审批职能。在如此巨量的申报材料目前，显然，效率就成了奢侈品了。
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医用液氧的生产与医用气态氧的灌装，不但生产工艺非常简单，质量安全方面也极少风险，但如果办一个气体厂，要申请一个“医用氧”的药品文号，同样需要经过若干年的排队等候。
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/ G7 l) I( D% [; L原料药尿素实际上就是使用农用尿素（化肥）精制而成，工艺也就几步，成本也很有限，可是，前几年，药用尿素（取得原料药文号）的，居然卖到四十多万元一吨，是原来市场价格的十多倍，堪称暴利。一些使用尿素作为原料的制剂如尿素乳膏、尿素维生素E乳膏等，由于无法承担天价原料，不得不停产。原因何在？就在于这么一个不具有任何科技含量的东西，居然成了垄断的独家产品。享有文号的企业在当地药监部门的支持下，居然四处打假，凡是没有向其采购尿素原料药的，一律被视为生产假药。多家药企申报尿素原料药生产，却被排队搁置。面对“疯狂的尿素”，在尿素乳膏被列入国家基药品种及各方面压力之下，国家药监部门才不得不批下几个文号。不过，那个一家独大的药用尿素厂，那几年赚下的银子，只怕是个天文数字了！
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与尿素类似的文号较少的原料药还有不少。近年来，一些厂家专门在各地收购这些稀缺文号，然后形成垄断，再大幅抬高原料价格，以至于某些制剂形成市场短缺，有的制剂价格明显上升。药监对这些原料药的延迟审批，客观上对药品市场的混乱起了助纣为虐的作用。其实，在许多国家，对原料药并没有实现审批制，而是“备案制”。我国对原料药审批的“高难度”，已严重影响了一些制剂企业的正常。
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" [, r7 ~5 Y) ~6 G; u  \# {0 [* B权力的高度集中，某些不透明的事项就变得难以避免。尽管这些年来采取了诸多反腐措施，药品审评中的暗箱操作有所减少，但绝对未能根除。怎么办？重新进行权力配置不失为一条绝佳之途。所有的药品包装材料、药用辅料、大部分原料药和补充注册申请、部分制剂的审批，均可以交给省级药监部门承担。国家药监部门应着力于创新药物及高风险品种的审评。唯有如此，才能彻底改变目前的蜗牛现状。

5国家药品审评中心应该配备多少人？

面对全社会的置疑，国家药监部门总会拿编制说事，总是强调120人的队伍如何能够完成天量的药品审评任务？总是叫唤要大幅度增加员额。可是，我对这个的看法是，如果不进行职能的重新设定，别说120人，就是1200人，也未必能够将审评工作做好。加快药品审批的难点在于CFDA能不能真正的简政放权。总局应该将更多的注意力集中到制定相关政策、规则并监督实施。上面总是对省级药监机构的审评能力存在担忧。客观上，我国各地的社会经济发展水平存在很大的不平衡，有的地区承担相关审评工作确实力有不逮。可以采取考核评价的办法，对具备条件的地区，及时将相关职能下放。

能力是一个方面，更为关键的是标准和规则的统一。建立地区性的审评审批中心也是可以积极探讨的。在一些高校和科研机构集中、审批技术力量较强的地区，建立区域性药品审评中心，可以在很大程度上解决目前的困境。当然，在申报件大量积压、申报人长期排队等待的大背景下，由国家总局组织一次集中审评“会战”，也不失为一个解决历史遗留问题的权宜之计。把老的问题集中解决的了，新的申报按照新的规程实施，应该可以很大程度上化解目前的突出矛盾。
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5 `, G5 D+ d! v2 Q1 a8 a: r* w当然，国家药审中心适当增加一些员额也是必要的，但关键还是需要把握工作人员的质量。按照过去的一些人员招聘方式，仅仅面对北京市户口，那是不可能招到多少高素质人才的。
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3 Z0 T+ b  U6 Z$ A; ?0 X4 Y总之，如果对目前的职能配置不作调整，问题是不可能得到解决的。对国家审评中心增员固然可以使困局适度缓解，但不可能从根本上解决问题。因为，目前的困难根本上不是增加几个人甚至几十个人就能解决得了的。观念的改变太重要了，固守着权力高地，任何有益的方案都无法成为现实。

6要鼓励，更要引导医药行业的研发热情

总体而言，我国药品研发的水准与发达国家存在较大差距，层次低和仿制药泛滥的情况是存在的。药品审评的低效率也是与药品研发的低水平密切相关的。有的申报品种不但科技含量不高，而且申报资料的准备也不充分。近些年，仿制药重复申报现象仍然很严重，不少仿制药申报资料从立题开始到整个研究过程，直至上报审评，都是处于一个比较低的层次，审评获得通过的几率并不高，但审评机构仍需要认真对待每一份申报资料。有时候，在未获通过的资料审评方面花费的精力甚至超过获批的项目。审评机构花费大量精力应对低水平的申报资料，自然大大延缓了审评进程，降低了审评效率。

如何解决这些问题？我也关注了业内提出的许多解决方案以及一些国家的成功做法，关键是国家总局要对这些方案和做法认认真真去研究。成功的东西，总是有值得借鉴的方面。我们总是强调国情特殊之类，是不利于问题解决的。李克强总理多次强调，改革要有壮士断腕的勇气，为什么要断腕啊？因为是利益格局的调整。药品审评审批制度的改革同样面临利益的调整。
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  ~  p# C( j9 i6 @+ l有人认为，加快药品审批的弊端不少，不但会加剧低端仿制，而且会进一步加剧同质化竞争，不利于医药市场的健康发展。我认为，提高药品审批效率，利大于弊。关键仍然在于如何制定公平竞争和鼓励创新的规则，并严格按照规则办事。如果规则存在明显缺陷，或者不按规则办事，甚至让“潜规则”大行其道，加快审批的结局不但无益于医药产业的发展，反而会阻碍整个产业的升级，阻碍产业在鼓励创新的氛围中前进。因此，公开、公平的审批规程与严格的操作程序，应该成为加快审批进程兴利除弊的出发点和归宿。

4 M6 n1 Z9 h. O# ]; t7 _" C& @加快药品审批的关键，是如何合理划分事权。目前，国家药审中心目前承担的任务过重，导致审评活动无法提速。将一部分审评工作委托具备条件的省级药监部门或建立区域性药品审评分中心，是当务之急。国家药审中心应该将主要着力于创新药的审评管理以及参与制定并监督实施相关规则。现阶段的审评机制，既不利于落实对创新药研发的鼓励措施，也无益于对仿制药的正常审评活动。可以说，目前的状况，是方方面面都不满意，已经是刻不容缓、不得不改。倘若继续沿袭目前的做法，势必会严重制约我国整个医药产业的发展，制约医药科技事业的发展，制约人民群众的用药需求。

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