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编辑：春雪
* o; a% a e- ^, I S7 D0 N" s1 y编者按：本文汇集了有关中药、天然药药学部分的药审中心咨询问题，发布时间稍早，但仍有借鉴价值。
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6 J( d9 I7 d5 o中药、天然药物研究与评价药学问题(一)
1、中药胶囊剂改滴丸、分散片，不改变提取纯化工艺可否免临床、药理毒理?
答：此类问题已在注册司对此类问题的解答和中心电子刊物“药物成分不变的中药改剂型品种临床相关问题专题讨论会纪要”中已有论述。建议根据品种具体情况考虑。
对此问题的考虑，既要考虑其是否引起所含成分的变化，也要考虑其制剂工艺的改变是否足以引起药物成分吸收的较大改变。由于申请减免药理毒理和临床研究，对于安全性方面，可从是否含有毒剧药，是否有不良反应方面的报道等考虑。
2、已有国家标准中药，其质量标准不明确，如处方、工艺、制成总量不明确，可否仿制?
答：处方、工艺、制成总量等是中药质量标准的基本内容。而且，目前中成药的质量仅靠质量标准是难以控制产品的质量的，中成药的质量控制是通过对药材、炮制加工、制剂工艺等全过程的控制来实现的。因此，申请者应先明确质量标准中处方、工艺、制成总量等相关内容，这样才能有技术上仿制的基础。对技术评价者来说，也才有技术评价的依据。
3、改剂型研究中，如果原剂型标准较粗糙，并有明显不合理之处，改剂过程中对其进行合理化研究(如调整pH值等)，是否认为作了“质的改变”?
答：“无质的改变”的基础应建立在原工艺合理可行的基础上。如果原剂型工艺不合理，恐怕就无从谈起“无质的改变”。
对于一些关键工艺，如pH值的调整等，很可能引起药物物质基础的改变，因此，难以界定为“无质的改变”。
4、对已有国家标准的注册申请，稳定性研究资料能否免?如没有经过提取处理的散剂、丸剂、生药粉的胶囊。
答：稳定性研究的目的是考察药物在一定贮存条件下质量随时间变化的规律，通过系统的研究，认识和预测药品的稳定趋势。为药品的生产、包装、贮存条件的确定和有效期的建立提供依据，以确保临床用药的安全性和临床疗效。稳定性研究是药品的质量可控性评价的主要内容之一，在药品的研究与开发、注册管理中占有重要的地位。
对于已有国家标准的药品的注册申请，其生产、包装情况可能与已上市产品存在差异，其包装、贮藏条件的选择，有效期的确定均应以所申报产品的稳定性研究资料为依据。
5、仿制已有国家标准的中药，若沿用原质量标准中的含测方法(如HPLC)，在质量研究时是否还需要对该方法进行验证?
答：由于仿制已有国家标准的中药时，所用辅料往往与被仿制品种不同，辅料对制剂中药物成分的吸附、干扰情况可能不同，故沿用原含测方法需要进行部分方法学验，如阴性干扰、准确度试验等。
6、请问处方以中药为主，同时含有少量化学药的中成药，在改剂型时，是否可减免临床研究?
答：药审中心专门针对工艺无质的改变的改剂型品种的技术要求召开过专家咨询会，会议纪要在中心网络上已经公开。中西复方制剂改剂型是否可减免临床研究，关键看2条，其一：改剂型后的工艺与原剂型相比是否有质的改变(包括药物成分的吸收利用是否可能发生较大改变);其二：改剂型后是否有安全性担忧。若改剂型后工艺无质的改变，同时，处方中化学药的安全性较高，改剂型后也不存在安全性担忧，可以减免临床研究。
中药、天然药物研究与评价药学问题(二)
1、中药制剂的药料药生产厂家变更(该原料药具有国家标准)，需提供那些资料?
答：中药的原料药目前分2种状况，一种实行标准管理，即只要生产的原料符合相关国家标准，即可使用。需提供的资料有：该原料药执行的质量标准及检验报告等;另一种实行批准文号管理，需经国家药品管理部门批准才能生产，使用此类原料药时，需提供的资料有：原料药生产厂的产品批准证书以及购货发票复印件等。
2、进口中药的规格项下，经常采用单位制剂所含浸膏量表示，申请进口时是否可行?
答：我国中药制剂的规格表述与进口药有不同之处，中药处方常以药材投料，即使是以浸膏投料，在处方剂量及制成总量明确时，因实际浸膏含量明确，可不在规格项下规定单位制剂所含浸膏量。我国在中药的规格项下常结合剂型的特点规定制剂的规格，如每片重0.3g(片剂)，每粒装0.25g(胶囊剂)等。规定了单位制剂的规格，同时也对所用辅料的剂量进行了限定。故申请进口中药及天然药物时，建议按我国习惯的表述方式明确制剂的规格。
3、校对质量标准、说明书时，是否可以补充稳定性研究资料?此时，是否可以补充申请变更直接接触药品的包装?
答：在中药的研究过程中，稳定性研究是耗时较长的项目，往往在其他研究资料均已完成的情况下，稳定性研究的时间仍不足以为拟申请的有效期提供依据，从而影响到注册申请的速度。考虑到以上实际情况，对于原申报资料可初步评价其稳定性，且校对质量标准时能够补充相关稳定性研究资料，以说明产品稳定性的，可以在提供校对质量标准时提供稳定性研究资料。
如：某品种在申请时提供了12个月的室温稳定性研究资料，在校对质量标准时，已经完成了18个月的室温稳定性考察，此时，可以随校对的质量标准等提供后续完成的稳定性研究资料，若该资料符合要求，可以将该品种的有效期暂定为18个月。但是，此时申请变更变更直接接触药品的包装欠妥，因为，变更变更直接接触药品的包装，需要重新考察稳定性，由于时间较短而难以完成规范的稳定性研究工作，故建议在申请时慎重选择变更直接接触药品的包装。
4、某含金丝桃类成分的单味药制剂已经在欧洲上市多年，对于此类品种，是否需按“有效部位含量占提取物的50%以上”的标准来要求?
答：药品管理法实施条例规定，新药指未曾在中国境内上市销售的药品。故该品种若从未进口，则属于新药。应按中药、天然药物新药的分类，并符合相应的技术要求。
若该制剂用原药材的质量标准在我国没有法定药材标准，且未收入已有国家标准中成药的处方中，该品种可视制剂中药用成分的纯度分别按注册分类1(未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂)、分类2(新发现的药材及其制剂)、分类5(未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂)申报;若该制剂用原药材的质量标准在我国已有法定标准，如贯叶金丝桃，则可视制剂中药用成分的纯度分别按注册分类1(未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂)、分类5(未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂)申报。
以上申报应符合相应类别的技术要求，如：
注册分类1，“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。
注册分类5，“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50%以上。
5、中药注册分类2(新发现的药材及其制剂)，指的是由新发现的药材制成的单方制剂，还是含有新发现的药材制成的复方制剂?
答：药品注册管理办法附件一，中药、天然药物注册分类及申报资料要求中规定：“‘新发现的药材及其制剂’是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范(统称“法定标准”)收载的药材及其制剂”。根据以上认识，中药注册分类2(新发现的药材及其制剂)，指的是由新发现的药材制成的单方制剂。注册管理办法附件一同时规定：“现代中药复方制剂，处方中使用的药用物质应当具有法定标准，如果处方中含有无法定标准的药用物质，还应当参照‘注册分类2’中的要求提供临床前的相应申报资料”。
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