药用玻璃容器内表面耐受性研究现状

药用玻璃容器内表面耐受性研究现状2015-01-30[url=]中国医药工业杂志[/url]

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[size=1em]《中国医药工业杂志》2014-12期
药用玻璃容器内表面耐受性研究现状李 烨，张毅兰*
0 Y. z9 p7 {' r. Y3 F9 X中国医药工业研究总院上海医药工业研究院，国家食品药品监督管理局药品包装材料科研检验中心摘要：注射用药品中存在的玻屑问题已引发了全球范围内诸多产品的召回事件，人们越来越关注药用玻璃容器的质量。[size=1em]本文从玻璃容器内表面化学侵蚀的机制入手，分析了影响玻璃容器内表面耐受性的几种主要因素，着重介绍了利用加速[size=1em]试验研究玻璃容器中脱片可能形成的一般方法和分析技术。关键词：玻璃容器；内表面耐受性；玻璃脱片；影响因素；综述

药用玻璃容器系指直接接触药物制剂的玻璃容器，根据美国药典通则玻璃容器<660>可将其分为Ⅰ型硼硅玻璃、Ⅱ型内表面经过处理的钠钙玻璃和Ⅲ型钠钙玻璃。

玻璃作为硅酸盐无机类材料，是各种性能(特别是化学性能) 最稳定的材料之一，且光洁透明，适宜药品的包装贮存和保质。同时，相对于其他材料，玻璃价格较低廉。近年来，随着制药行业的高速发展，我国的药用玻璃工业及产品得到了长足的发展和提高，已成为药品包装领域的主要包装材料之一。

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作为药品包装常用材料之一的玻璃虽具有以上优点，但也存在一个主要缺点：在特定条件下会有玻璃薄片从玻璃容器的内表面脱落，直接进入到溶液中，有时肉眼难以觉察。在过去的几年中，注射药物中存在玻屑的问题日益增多，已引发了全球范围内诸多产品的召回事件。如2010年，由于可能存在的玻璃薄片，美国Amgen公司召回了约300批产品(每批100000支玻璃小瓶)，规模较大，给企业带来了一定损失。脱片这一问题的症结在于玻璃容器的耐受性。

2011年3月，美国FDA向药品生产企业发布的关于某些注射药物中可能会形成玻璃脱片的公告中提到，尽管尚没有与玻璃脱片直接相关的不良事件被报告，但静脉注射用药物中存在的这些玻璃薄片可能会导致血栓和其他血管事件(如静脉炎)的发生；对于皮下接种，脱片可能导致异物肉芽肿的发生、局部注射部位反应和免疫原性的增加。

一些情况已与脱片形成的高发生率联系在一起。如管制过程生产的玻璃瓶，盛装碱性药液或某些缓冲溶液(如枸橼酸、酒石酸盐) 的玻璃瓶及进行过终端灭菌的产品，在与药物溶液长时间接触或在较高温度贮存等情况下，都会引起玻璃容器内表面脱片现象的发生。

鉴于此类突发事件的不断发生，美国药典委员会(USP)包装、贮藏和分销专家委员会撰写了一个新通则<1660>“玻璃容器内表面耐受性评估”，对预测可能形成的玻屑和脱片提供了推荐方法。该通则已发布于2012年7～8月刊的《药典论坛》(PF)，并已于2013 年5月在USP官网上发布。

1玻璃表面化学——侵蚀机制

在碱性溶液中，OH-集中在玻璃表面，并吸附住玻璃中的各种阳离子。同时OH-离子也能直接破坏硅氧骨架，使Si-O键断裂，网络解体产生-Si-O-群，最后变成硅酸离子，或与吸附在玻璃表面上的阳离子形成硅酸盐，并逐渐溶解于碱液中。如溶液非缓冲系统，体系pH值将会下降。当超过了溶解限度，就会生成肉眼看不见的微粒。碱对玻璃的侵蚀过程不会生成硅胶保护膜，所以侵蚀会不断进行下去。

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影响玻璃容器形成脱片的主要因素

影响因素包括玻璃容器的化学组成、生产工艺、成型后的处理方式，药物制剂的处方(如组成成分、离子强度、络合剂、pH值)，及灭菌方式等。并非所有因素对玻璃表面耐受性的影响程度都是一样的，这些因素的作用也可叠加。

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玻璃容器的生产工艺

模制和管制玻璃容器在化学组成上相差并不大，但在生产过程和最终产品上却有很大不同。制备模制注射剂瓶和输液瓶时，只需要一个单一的加热塑模周期，使用的配方通常是硅含量较低而碱金属( 碱土金属) 元素含量较高的成分，玻璃容器内表面的化学均质性始终如一，从而降低了脱片的可能性。

玻璃容器耐受性研究的主要内容与分析技术

药物生产商须照USP<660> 章节对每批次Ⅰ型、Ⅱ型或Ⅲ型玻璃容器进行玻璃内表面耐水性测试。玻璃内表面耐受性试验中用超纯水做提取介质，其滴定值反映的是该玻璃容器对水的化学耐受性，与玻璃形成脱片的倾向没有直接关联，况且建立此方法的目的并不是评估玻璃产生脱片的风险。

由于影响耐受性最重要的可变因素是药物制剂本身，在实际应用中如果玻璃容器与碱性介质或类似的侵蚀性溶液相接触，则应以溶液中提取出来的Si 元素含量作为检验玻璃容器优劣性的指标，而不是碱量。Si元素含量的增加，表明玻璃受到了侵蚀，并且可能会有脱片的风险。因此，玻璃内表面测试只采用立体显微镜评估玻璃容器的状况，寻找容器中有无光散射和色带。存在光散射区表明容器表面的粗糙度增大，有色带则表明材料层的状况发生了改变，容器内块状玻璃的反射率也随之不同。

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利用SEM 观测玻璃容器内表面及表面受到化

学侵蚀的程度(即反应区的深度)。如观测到反应区随着时间的推移不断扩大，提示随贮存时间的延长，发生脱片的风险将不断加大。

可通过对玻璃容器内表面及所盛装的药液进行检测分析，评估药液对玻璃容器内表面的影响。常见的方法包括采用表面分析技术对玻璃内表面的化学侵蚀进行检测；肉眼观察药液中的可见异物；测定药液中的不溶性微粒和药液中SiO2浓度的增加量、pH值的变化等，上述数值如发生显著变化，则预示玻璃容器受侵蚀产生了脱片和微粒或风险增加。

——————以上为文章节选部分—————

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