我知道的回答一个哈。
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2011年6月10日 CTD济南培训 9 Z3 _+ f5 s- q0 {
6 I" C% v3 @* i5 ^: i$ i答疑部分笔记
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第一部分?答题卡问题解答
: q1 j, o6 q* Y9 P+ g0 R
/ s" ?6 v# k; y6 v$ K1.Q?CTD是否需要参照附件2对各个模块分别独立装订? $ ~! s7 }3 F+ Y. S* \; ?) n) W9 ~
) \' k" \1 \5 c' e/ jA?1?没有要求?可以根据模块资料的厚度定?允许内容少的多个模块装订在
# B0 ]- M) y2 n+ Z+ N4 W3 P
2 W4 S4 J) B9 G/ Y一起?2?封面格式目前没有要求?3?附件应装订在各模块下?在相应模块部分需
2 k9 c% J5 K9 @( l' Q
; d) D6 ^( A4 d) g要进行说明。 $ w4 C: G% y- O7 O9 ~! J
7 @! e ~5 P W8 n7 w- z
2.Q?进口药注册?3-6类?是否允许采用CTD申报上市?
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A?可以。
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3.Q?工艺验证中的报告、方案、批记录如何提供?是否可采用附件提供?是8 c5 U- Q; q; l; R* _
2 C# Q6 w& O$ l5 f
否可不提供电子版? 9 b$ N( }$ r2 [6 ?% F8 h. A
_2 @$ O8 d7 Z1 x7 JA?1?可以采用附件形式提供?需要在相应模块部分进行说明?2?电子提交
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s$ n! [7 Z5 o3 M- ?3 @4 [目前只要求信息汇总表?其余部分现在不要求。
4 t+ |4 Y" \( \- ?" }
' [' @5 `% W# K$ R; e( u3 M4.Q?参考文献是否需要提供?是否可以采用附件形式? / Q% G* E8 K9 g
1 C3 I- z! C! i$ q3 C0 CA?1?需要提供?2?可以采用附件形式?需要在相应模块部分进行说明。 & L q( C5 w( ]9 P
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5.Q?批检验报告?3.2.S.4.4?部分提供的数据汇总部分是否需要提供图谱? 5 S. x% l4 |, `$ ~5 W% `
9 y( _; b% x1 O3 y6 w' m; uA?可以不附?但是企业内部必须有?现场核查时会看。 5 c7 S8 h0 D$ p3 ]
# O! S$ [: F5 }# X7 O6.Q?SFDA批准的标准是CTD格式的还是CP?中国药典?格式的?
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9 \3 B2 f% p! I( b- y' XA?1?批准的标准为CP格式的?申报时需要提交CP格式的注册标准?2?申7 K' K' Z0 A& p0 n* D5 {' D; E9 _; \
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报时的标准为货架期标准。 7.Q?口服固体制剂放大时一般不超过10倍?那么液体如口服溶液呢? : u0 G8 X/ H& i7 M1 }" W) B
2 s+ f8 i* b1 U7 E, {: TA?和生产设备?如配液罐有关?需要对此进行关注。 " a; H: R3 K" I% Y! X2 r, M
. |3 I4 j4 i( f D' ^* S/ e8.Q?已按附件2要求申请临床?现在申请上市时?如何准备CTD?
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/ ^2 S& s) O+ ?8 w3 m. I P) ?* zA?1?这类临床很多是06年批准的?当时要求低?现在需要结合具体情况具
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9 y" l3 X* K; T& t3 c体分析?来确定是否需要继续做部分工作?尤其是工艺放大部分的?2?相对于临- l$ \4 R/ a+ j% k, ?' q& J& p2 G
5 N1 ~; D2 j1 }床申报时没有发生改变的?可以采用当初申报临床时的资料。 2 a# n" f' R. t) r+ \/ E) w3 u1 \
. d& Z/ e0 G& r5 b1 {' r0 Y
9.Q?和原研药对比?如不同释放介质中的释放行为比较信息?如何提供?
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# |' j" ]% u$ \( j3 x. i3 uA?1?这部分工作在处方筛选部分已经进行?可以放在产品开发这部分?2?% o- {& o- ]" @
0 L$ d" R* a" U1 W1 |0 y! y q杂质谱的对比?不必完全放在3.2.P.5.6部分?可以放在产品开发这块?3?可以
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在对应小结部分?引用这部分内容的模块。
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10.Q?研发过程中有关物质标准进行了升级?如何体现? ( c: ^1 M! w$ P$ `+ B
2 h' A; M* }) cA?可以放在方法学验证部分?这部分应提供方法学筛选、更新和变化的内 e9 }9 {/ O) v4 P4 }, K
: q, n9 G. v3 _" Y. ^! d% b% j! Y容。
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/ f" x& T6 O) g% S4 P _2 r11.Q?在培训教材中有关于处方变更的示例?这些变更是否需要重新进行方法$ P2 ~3 @9 p3 R
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学和稳定性试验? . Y- r. T( R5 F
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A?需要?这些工作就是变更的支持性信息。
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" I8 y1 e! ~7 L12.Q?处方的变更?是否会被认为申报和批准的处方不一致?
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A?不会?核查时根据最终工艺进行的。
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$ q. X: f9 q( _! f9 r& M13.Q?日出条款和日落条款如何理解? A?1?日出条款指以前不?每批?测?比如每年只测一批?但是如果这批出现
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, f, Q$ I5 _+ l* T/ O- ]异常后?则需要以后每批都要测?2?日落条款是以前测很多批?如20批??没有
5 Q$ J% P3 l, `5 [
$ G; d$ H v: ?2 E测出某些指标的异常?那么以后不再测这个项目。
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8 `- u5 ?& M, U U$ p1 I14.Q?GMP声明是否需要相应GMP证件? $ q/ u' b/ {- \. P
6 ?: X! U) M f6 f4 uA?国外注册时需要厂家提供的声明?如果有FDA/EDQM的证书?可附在后面。 - E/ Q2 ^5 ]4 z- L& E/ [0 F) C
) h- e/ C& L/ o, E4 L. ~15.Q?讲义P181提到仿制药采用CTD和非CTD均需提交汇总表?如何理解? ]- V1 H; v- W# q8 O
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A?是在两种情况都需要提交信息汇总表?不是指另外再提交一份信息汇总
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8 I7 X9 K2 \6 b" J( T; _& Y/ K6 I* [表。
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' o: t: @* |9 C$ ]) u5 n( R o16.Q?企业按CTD提交?是否还需要提交药学研究综述? ( r1 M4 {* U( P* N+ n0 Q! ]7 i
, h% W- `" ~8 G6 S+ |/ g
A?1?不需要?2?但是质量标准和生产工艺仍需要像以前一样提交?药品评0 s( |2 e( w0 U4 d
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价中心根据这些进行核查。
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17.Q?如果已经按附件2提交资料?现在可以提交CTD格式的信息汇总表?是; h. _- g- }* [$ e
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否能加快该品种的审评进度?
; Y! m Y+ n3 H R
- v: F& {" y5 H9 F# e& ]A?1?可以提交?2?采用CTD格式的信息汇总表可以大大加快整体审评进: m6 e8 | g& {
3 I7 {3 ]) u5 A$ |/ s2 y度?减少审评员手工输入的工作量?将品种的审评时间由5天/个减少到2-3天/
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: o( p i! C& y) b3 M个?3?现在仿制药的实际审评时间超过法规规定的时间100多天?4?CDE最近收% i$ ~" I+ T, N* K e1 }6 G7 x
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到CTD格式申报的品种30多个?附件2格式的10多个?CDE最近会在这些CTD格
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% Q' d# m. c$ w- m. H8 l4 h0 R式申报的质量进行评估。
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- U' C1 B3 `' b- c8 c+ K& a8 Q18.Q?注册批、临床批、商业批等?如何理解?
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A1?1?将一种有对应概念的解释?不同批次的叫法说明了对研发过程整体的# ^) _9 ]* [) k7 ?0 p
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2 Y: @! y( O" W- ? K: A" r关注?2?注册批是送检的批次?和中试放大批是同一概念?3?发展流程?小试—中试放大?中试放大批?---工艺验证?工艺验证批?---现场核查?现场核查批?
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---上市?商业生产批?。 ' A% ^" Q& E' i- r2 J
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A2?1?华海做法?小试?1000片?3批?---放大批?放大10倍?10000+ G$ k) p! U/ \! J, S
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g) m& |- f; {' |9 t- L) ~' Q片?---扩展批---展示批?10万片??2?用展示批进行工艺验证申报国外注册?
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2 V, v8 f4 L `/ h3?针对国内?用展示批申报?再动态三批?批下来后再GMP认证时做三批?总共0 `7 x- |) [& y- ]+ q1 X
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2 J7 N7 K2 |4 K- i# f: g不少于9批?。
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19.Q?3-6类申报上市/生产是可以提交CTD?临床部分怎么处理? . y: {* ?! s/ o% y6 z4 U
, q! H8 h7 v. T7 N9 dA?目前CTD只针对药学部分?其余部分仍旧按照附件2的要求。
. m7 ~$ e v0 C; e0 G
6 n; A1 g1 a9 Z7 r- _9 {3 n- X! o+ |. S20.Q?申报临床可否采用CTD?
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A?1?可以接受?也鼓励采用CTD申报?2?但是不享受单独排队待遇。 5 o: S) |7 O( j0 U$ M0 W
/ M1 m' u$ t" ^& }# A- x( O
21.Q?以前按照附件2格式申报临床?现在如何按照CTD申报生产? 3 _( `1 t* ?! t
& E+ b8 f! ?. q* W8 V" t# P8 s! VA?1?可以按照CTD格式也可以按照附件2格式?2?若采用CTD格式?需要
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5 @# ~( }2 x1 R# x4 I C整合以前临床申报时的信息?必要时补充一些信息?不可再CTD相应模块并空白表
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6 E6 s; D. z; j! u) N3 V7 j示。 4 G8 x0 S- _3 K8 Z$ m& Y8 |
+ u5 O# z; W, C, t7 J22.Q?药品和包材的相容性研究如何开展?
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A?1?这些研究在国内还属于起步阶段?但是需要开展?2?CDE目前的考虑; Q% j: }$ y( c: S
5 Z a; o, W1 s/ w
是先对风险最高的品种?注射剂、吸入剂、滴眼液等?考核?同时根据具体包材的+ M7 v* |$ {8 S: `" x' c
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风险考察?目前重点关注塑料包材?3?相容性考察主要是提取、吸附和迁移三个, J# U/ u. [( ?' m; Z& c j, ]
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方面?提取考察需要建立相应检测方法并在稳定性试验中进行考察?吸附和迁移可
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! _2 c+ n* y7 c1 b通过常规稳定性试验支持?4?对于添加剂?可以参考美国和欧洲的指南以及药典
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标准?如果水平超过或多处物质?需要参考杂质处理的思路更换包材或采用药理毒
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理研究支持?5?CDE目前没这方面的指南?但是今年会和包材协会合作?尽力年
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. }; ?. u1 n$ y# Q( k) `8 ~内推出塑料包材相容性的指南。 23.Q?讲义P34表中工艺部分如何填写?
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A?本表将工艺的批次汇总?对工艺和3.2.S.2.2不同的部分进行说明。 ( N3 Q4 o$ O' R s4 x* a: o q2 s. n
* S& E! H& G9 ]6 N
24.Q?原料药中试到生产规模放大倍数如何考虑?是否可中试1-2kg?生产为
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50kg? . X/ q! F( _; H6 ~/ K) J7 W
9 K. P0 u4 u% u1 F; ZA?原料放大要求参考制剂相关要求?在设备支持的前提下最大放大10倍。
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* i' X( h! P5 K( N0 a4 e25.Q?CTD中分析方法编号如何制定? $ V% _ z0 P+ s$ u
4 o4 p% f+ Y- s; T5 @A?CTD无统一要求?由企业自行规定?
3 z& o$ T* I. j4 [8 z8 Q
2 U5 d7 O4 e* x$ R: n: `26.Q?研究图谱如何提交?是否需要编页码? * w: Z9 b% ]" H+ e* w* d
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A?1?谱图需要提交?2?应提供交叉引用表?对图谱的位置进行说明。
* o/ } D" X- X9 c
0 I: K# ?2 U& D$ s27.Q?批量规模是写实际生产规模还是拟定生产规模?
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0 K, ~8 K7 U$ WA?1?需同时说明实际生产规模还是拟定生产规模?2?CDE审评更关注实际( C( o1 }+ }% H1 t1 _! S- T. g4 _
% l8 k+ g% X2 F8 W- z& g, ]7 _% R生产规模。 $ S! t3 \/ S* x* X: N
7 w( F4 `: y4 @" I8 T28.Q?批记录等版本号是否必须要有?
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A?必须要有。 ; D& x$ o; D+ \4 T+ R8 b! Y
5 w1 t0 k* P) z5 O6 R$ F29.Q?3.2.P.2.2.1和3.2.P.2.2.2中提到的和参照药物对比有何区别?
g, Q( T' U1 a* Z& S, G; o& U# \5 P8 u/ o- J, D
A?前面一种指小试多批次?后面一种指中试规模。
6 r- S3 d" {6 j+ N
: E' \: Y. L4 l% }% N注?此问题中模块部分编号可能写的有误。 + T, W- D9 ^( r9 _& \5 a
$ u0 P5 k: q* P) d
30.Q?3.2.P.5.2中是否需要列入所有方法? A?需要?但是简单的方法描述可相对简单。
3 V8 }0 K' Y4 _: r8 M. a2 I
$ e* X& ?& C/ ^7 d31.Q?制剂申报时?对照品信息可否由原料药厂家提供?是否需要进行标定?
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5 i) Y' Y0 b6 |5 j/ lA?1?如同时申报?对照品可在原料药厂家申报资料中体现?2?制剂厂家需
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- z8 t7 j3 t- \要负责审计和完善。 - {3 H& t' t0 j: Z n$ m7 Z
4 w# |7 Y: J) _$ [32.Q?CTD形式汇总表和附件2格式汇总表的关系?
% [9 u. Z" }& ]
' ~- j6 G( R0 Z2 tA?1?不需要重复提交?2?两个文件的格式有区别。
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' Y: [. b- M* ~4 p. \) z3 f33.Q?有些CTD提到的内容以前申报时未提交?如何处理?
% @9 E" h+ \, ?* ]) a, B% u+ [+ X& Q% j& c1 i
A?1?可以写未提交?不可以写不适用?2?不可以主动提交以前未申报的资6 m; f/ A$ N% @* I8 ^
- A4 \0 k# P+ @. x- p4 H; ^6 L料。 ( @! S. a6 c C+ N$ ^ M
" H/ N! [# [3 a+ \7 t* Q- `8 E8 S34.Q?需要提供验证方案和报告的无菌制剂是否指无菌生产工艺的制剂? ' A1 T) K4 f8 p% f2 b
' l( Q+ z, H# k: C. W& o# X* pA?是指最后达到无菌水平的制剂?包括无菌过滤的冻干粉等?并非仅指无菌2 U# [& [ z7 C: I
) q$ c+ `) Z* l5 q! [工艺生产的制剂。 ' ]' X2 B& V T, \9 j
+ E# o- _" m! }. n5 [35.Q?原料药杂质如何来判断是否有遗传毒性?
+ C V% r. b6 ^8 }4 O, S; P9 K3 F) `# _0 w7 n
A?1?有商业化的GMO数据库可根据工艺推测可能产生那些有遗传毒性风险的
0 ^( v2 ]) U5 K% l, |2 j- M! v7 x5 N% b3 v Q1 h
物质?但是价格昂贵?2?华海主要根据文献来判断。 4 O1 Z& }7 b# Y- H9 x6 _7 E/ A3 ~
$ _$ s" z- G* r36.Q?如何获得原研药的处方?稳定性是否需要同步?
3 o! F' y H7 K8 @' ?4 }; \5 V5 r+ R$ _
A?1?可以看原研药的说明书?但是只能看到辅料种类?不能看到确切组成?
3 b( d0 J* v. K( |/ e5 W6 _, [. q+ @) A3 e* h
2?可以在溶出度、稳定性和杂质谱方面进行比较?3?法规无要求加速和长期稳定
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8 u+ j& a/ G' L$ z! o1 k性试验中必须和原研药进行直接对比。
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37.Q?纸质版现在有无相关格式要求? A?电子版已经有标准?纸质版的标准正在由SFDA进行审核?待批准后公布。 ! u) X) g/ q+ j' Y6 A
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38.Q?已受理品种进入CDE后如何计时? U4 v7 ^! Z5 K. W0 [' d) U
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A?1?等所有相关资料全部到齐后才开始计时?2?在原料和制剂?以及未提
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交电子版文件时?审评进度暂停计时。 + P8 x0 o9 x8 n7 c) w, l
1 p% b/ O' ~9 l注?部分内容未能及时记下来。 0 Y+ Y$ e5 T0 p" ? c
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39.Q?仿制药已按附件2提交?在提交CTD格式的汇总表?可能出现和申报资! o; t* `$ i- `. e, ^
* u3 H7 D6 D4 C8 O, g) W料不一致的情形如何处理? ' q! U& [! H! p, }- _5 \
: R9 [8 m5 x# R4 c" A
A?1?若CTD格式汇总表有未提交的内容?可注明正在做或未提交?2?CDE8 Z3 ~6 k7 ~: ]) c9 h, J
- e, E$ G! g k7 w可能会以发补的方式让提供这些信息?3?建议早些关注申报资料和CTD格式要求- L: b ]# H5 F) y; `! b# v
/ d* A/ R- b, F n$ s: t之间的差异问题。 # i5 x) d, T# k# ~/ B
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40.Q?进口仿制药完成BE后?是否需要按CTD提交全部资料? 2 L( U8 n! V8 j4 D
' a7 k5 x4 X( [ e' xA?1?CDE未要求这类情形必须按CTD格式提交?可以按CTD或附件2格式?
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2?验证部分需要按照CTD格式里面提到的要求进行。
2 Z5 v: H5 V! q2 Z& o$ N7 [9 c2 s* j# ~0 ^: F9 q) v/ d
41.Q?包材可否按照CTD格式注册?保密部分是否可有厂家直接提交给CDE?
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A?可以接受。 1 q% C! f2 O9 P/ ^ C
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42.Q?是否需要同时提交货架期标准和放行标准? ( G1 {7 \1 b# z' m% d/ `
, _' \8 C7 f/ a2 [' d' j2 kA?1?这些标准体现了过程控制的理念?2?药典标准和注册批准的标准为货
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+ I: n. W: _8 z架期标准?3?放行标准是在货架期标准基础上制定的更严格的标准?3?如果以前
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已经按附件2提交?暂时不要补充提交放行标准。
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43.Q?验证报告和批记录的编号和版本号是否必须要有? A?1?必须要有?2?由企业自行决定编排规则。 ) j0 K" I& \3 r3 u% w3 V
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44.Q?工艺开发中需提交每批杂质的信息?是否包括小试和实验室研制的批0 e5 r, X5 | i. D* b
. A9 a/ P7 e" {* l9 O2 t6 u: o次? " D# K# H, ^7 [- j) k
/ L+ I5 F# U `. D5 iA?1?从能稳定生产出原料药的批次开始?前期的不要求?2?杂质水平的积4 k' x( G7 b, g1 M, A0 F1 u! Y. r
2 f" ], V! N0 g' y9 d. ^$ m. j( X累有意义?为终产品质量标准的范围制定提供依据。
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: a) t) Y& X" ?# `6 o45.Q?接受范围的制定是针对货架期标准还是放行标准?
9 e, r/ Z5 {4 y |! c& ]4 s2 d `" O, G) t; ]3 w( L$ W
A?两者都需要。 3 f! } `, g K( q" B! \
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46.Q?原料药的相容性是否可以参考review中的信息? % l3 c" z/ z' r% q" e
3 T1 l v9 _( q) ^; }5 O0 EA?1?可以根据理解和认识确定需要进行的工作?2?辅料有多种规格?即使2 j8 q7 h# u. _/ J$ ]4 ]. O- {
! _# S$ T8 O7 p1 E1 T$ c
同一名称?里面的成分也可能不同?可能影响辅料的性能?3?可以关注CDE2008& d K! I+ i$ c' M/ [- R2 ?8 y
4 V5 I6 J) |; @" p. M年的对此问题进行讨论的电子刊物。 ; c1 o; ]+ z7 z9 a; D, j
( n% \$ Y$ i; t2 W- G% R, s1 C) w47.Q?包材的试验?可否由原料提供商提供?
% B; n2 c* D x$ h0 ]4 C; h% Z
: d1 }' J, X; [1 V8 AA?1?供应商能提供最好了?但是需要注意他们做的工作?不可以仅作水和盐
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, h, H+ r/ c( I7 z+ W4 S的提取?2?需要考虑不同因素?pH、离子强度等?的影响。 % i: ]) q" B4 N( L
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48.Q?如果供应商不肯提供包材试验的信息?怎么做?
. E4 `/ V$ q2 L( Q' r7 F0 X; N& A e, `8 ?8 ^
A?会比较困难?没有针对性。
7 f' o( C! n7 F+ A' p2 q; S# n- n, P( @
49.Q?可提取物和可浸出物的关系?
$ R( o+ ? f! J T! }
" K% f1 K1 [6 f, W' I+ B& aA?1?可提取物是在苛刻条件下得到的?可浸出物是在正常条件下得到的?. w8 U. z' Q4 s1 r3 D0 i a: V
( r8 x8 e: i: L0 L3 }3 N+ a
2?美国和欧洲有这方面的指南?3?可浸出物应该在可提取物研究的基础上进行。 7 X3 d) L6 b) L, J6 P; R0 Q, A
) p l' ?% [ y# w3 I0 V
50.Q?验证方案和报告的提供? A?需要分开?这样符合GMP的理念。
% J9 y$ P5 I) b+ E% ^
8 n8 k$ i/ h \7 ]; S2 z51.Q?CTD规定的但为进行或者进行的与规定不一样时?比如未作影响因素?) {7 _4 \( r, ?5 q1 i
7 E Y$ b. R/ n" Q5 `5 V, X! G; t但做了冻融试验?如何处理?
9 n7 W* f V4 k/ R* j( }2 G$ B
5 r6 K( A$ G, G S6 D8 ]A?可以?但是需要说明理由。 A( [2 l& q1 q4 F D! D
5 k. q1 ?+ K+ [ I* t* M+ M* f
52.Q?6类药注册时长期稳定型是否需要到12个月?效期是否只能定位12个% R" e# {* V) Y: W4 c8 N
9 l- C. V, ], p8 |" r, ^; U月?
0 m f! z4 [' C. I5 n# U
: \# ]* o& I6 A! xA?1?稳定性只能根据长期试验的数据定?2?不建议进行外推?因为我国关
% N& a: K% ~- |1 T( ?# V2 m* B
# O5 V9 a; T: t于外推研究的基础还很薄弱。
P+ f$ g' v4 {1 i+ V
3 e+ Q- u8 d6 R o9 z. C53.Q?过量投入?
5 Q$ F- t# _; Z% C/ I1 D* P/ i3 \* N4 A( ]% n* u& O
A?针对过程讲解中增列原料药的? 6 c) b3 k' D" G. P1 | k0 n/ Z
- g' K9 ]. n& Y; V p$ ~注?本问题没有能及时记下来。
5 `, ^! {5 d! R0 F0 {# ?& D/ {+ y/ _& D- j* M
54.Q?制剂的杂质谱是否必须进行? / R' L7 @( J, f( D+ u
{& |3 x7 Z. m% H9 W. C
A?必须得做。
. h. s1 E/ w3 |. f1 @3 N
& g' `5 \! H) b; {9 l注?本问题没有能及时记下来 ) ^3 h/ w9 g! A4 f
+ ~1 _! f7 E+ v5 E, z
55.Q?现有进行研究的方法专属性均不高?方法学研究如何进行? # U3 y ^/ V- `' u/ K5 u, l8 W6 n
) P: S1 C1 K8 F, CA?1?官方也知道这种情况?因此没有进行控制水平的限度要求?2?需关注
& s1 r. O3 `0 K8 N" k2 V- ^
! u, W O: G$ c6 F# e; N# U重复性?可以考虑半定量方法?但是这种方法需关注样品均一性问题。
, Y! W1 a# T: l1 k
1 P+ m% E! D: }( [2 g5 E$ J: m56.Q?如果按CTD格式提交了纸质文件?但是电子的却采用了附件2格式?会
T3 h9 T" [3 H$ v5 D d2 C) k. I/ t2 c* a2 x
造成什么后果?
! H6 p' h' H2 H: F' m4 x% }; f' @+ ~ M( o
A?1?会造成排队错误?2?会被要求重新提交。 第二部分?现场提问解答 9 x& l3 O9 k' v5 Z3 y# ]
8 A6 g, @1 T7 A1.
6 X6 Z: J% ?" k u8 |5 G# s# h
, D5 A Q0 I& ~! o/ s% O/ P& MQ?1?如果同时提交货架期标准和放行标准?SFDA批得是哪个?2?仅几批数据就
- y; H/ {% N6 \1 J) c
/ H) R% |8 f" o% n/ y来制定放行标准是否合适? , ]2 d& N' J0 M# w e* D* O9 U( B' O
6 s8 H) G* K+ W' T4 p+ c1 P
A?1?国家批的是货架期标准?2?放行标准可能存在不妥当的问题?由企业% h2 D4 B0 H# G, F5 l3 p
6 z# C2 D" t1 K U& g& U自己完善。
* q( \/ e E" E% l; m. e7 \' m" J+ V/ g) U
2.
/ N) p! c4 ?' p
* O3 s7 N, h$ J! j8 N6 {Q?有关物质方法学验证?重复性试验RSD?1?是否限度不同?RSD标准不同?2?
, a( y6 ~- v$ x& w
) `( h. X$ u1 r+ k3 c' m: M0 d& z0 S杂质限度是标准值还是测定值?
8 o6 Z3 K$ c" q
- z8 d: g* g6 {, G5 m4 R7 uA?1?如果定量限水平已经覆盖了考察的浓度范围?RSD和杂质具体限度应该
( I6 m( U4 u% Y+ J% K5 I6 \, B$ f8 Z( D) t% m i! u
没有直接关系。 2 ]5 f1 d" h$ q: H. ^# ] [$ J
( M" L! x0 P! G# r" {$ g$ J3.
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Q?外购原料的资料保密部分如何寄给CDE?何时邮寄?
: I7 q3 i$ Z9 U# [3 m! V. P" }. u1 v; S, ^. K
A?1?可以直接寄给CDE资料组?2?应该在正式审评前寄到。
; C9 z5 Y2 v; d7 n
4 Q5 j2 ` o/ w4 Z1 o: G- b- e; {* J# c4.Q?1?制剂杂质谱如何进行?如何对杂质归类?如何确定是否列入质量标4 p6 m/ p! _8 E" `: @7 i
# g: q! q+ b' ?; ^准?
) Q2 u( w) G* b
7 a: @' p3 Y) C( b5 ~$ i3 zA?1?参照API?如有机杂质等?2?杂质可分为原料来源、中间体、副产物
7 F5 C, J P Z% n* d% }+ R" L% Y7 s
/ q" S# v6 f, S7 m9 Q* H/ U和降解产物等?由研发人员根据科学判定?3?杂质的归类可以用排除法?结合工
6 b, W/ B8 k7 k! q" z
! D2 K: r6 L/ }7 S7 S8 }. a: L艺说明不存在的理由?4?结合分析和实际检测判定是否列入质量标准?5?制剂中2 S, j1 ?9 }; c+ J/ [9 c4 g$ q
9 P; K0 i* Q7 o/ U9 D, j9 B/ b3 X2 ~不比原研高的杂质可不列入质量标准?6?原研中没有?同时不能进行结构确证8 x2 z: A4 `3 v( R" \. C# g, _; b
0 \4 l0 I( J b" a% O. D+ A/ D; k
的?需要通过工艺降低到0.1%以下?7?原料和辅料反应产生的杂质?厂家需要考
6 i; G0 W& Z6 k) L2 [; Z8 N$ y
1 W1 |+ U1 ]( c1 @: n虑自己合成。
8 z7 y1 z+ C' \7 R. `/ k
: ~1 V( q V- d4 e8 j7 a$ P+ M- N- M5.Q?如果中试中出现的杂质?在工艺验证时却未出现?是否列入质量标准? A?1?需要考虑自己合成杂质?2?来确定目前方法是否可检出该杂质?3?原
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8 t6 ~. U! j: Q- s' x& \: c则是先先说明?再用检测来支持。
: t/ Y4 ]. T; L1 Q+ e4 E4 u8 q; i, g6 L0 `3 m/ ]
6.Q?讲义P127提到的强制降解?需要对所有杂质进行结构鉴定?还是需要结4 g6 }% I; `$ v# p
+ v! E7 m! @ [7 z7 s( ~合稳定性试验判断?
) R6 H0 I5 R3 l; V( `' h T/ z1 u6 q6 L
A?1?应先结合对产品讲解机理进行理论分析?再通过强制降解试验看看是否
1 j( e$ r% S a' U9 S$ e$ F0 u7 A! x; ~1 m4 d
出现理论出现的杂质?2?强制降解的杂质不需全部鉴定?3?强制降解是方法学验
. }2 O$ m8 q0 p9 b
0 x# r9 X5 B+ i: z证阶段?稳定性是其后的事情?不可能参照。 e" H( @9 u0 O% H* B& H) H
7 ]% F/ L m5 E+ m- c7 \7.Q?讲义中提到的影响因素试验的限度如何制定? # o K+ z8 }1 O
. C, O; o5 T1 d# w6 n& IA?按货架期标准进行指定。 5 X4 ]+ Q% e, V. R. U. g5 {% _- I& |
* {( f2 H) D' N* E' o7 p) U. {0 d) `; w
8.Q?软胶囊的囊壳如何体现? # W4 l! u ?" W" ]' c( T% H
5 |) D1 F& x E$ {1 _
A?1?按辅料?2?其组成表现可以参照包衣处方的表示方法。
" b. a* u: P6 {. S \
- c- v# p1 z L/ Q7 K" r9.Q?包材?如瓶盖、垫片是按配件还是按系统进行相容性考察? ) D, f- s; y& B: b1 o# P2 `
" R8 w: q) E3 n1 `6 d4 tA?可以增加配件部分。
0 f7 H% [! u2 u( _6 f" Y2 t- [ i% d& I
4 q$ m2 P2 R: @' V2 j) g) Q# B10.Q?原料药和合成阶段的质量标准如何定?如何对合成进行评价?
' G, v, m7 l9 X# V5 V& Q3 S- t6 Z6 X6 q" q7 ?. G* \: ^
A?1)CTD主要针对仿制药?应该是在原料必须了解的基础上的进行的?2?仿) G- ~2 `- V R, L4 W
' Y# y, R- S9 i" s" k; s制药和创新药在这方面有所不同?3?过程中应当进行相应的验证。
s, O! Z$ o/ L: _$ x
* a) Y/ I7 q% Z6 r i& W( T11.Q?固体制剂的相容性有指南?但是液体和半固体如果进行?
. c! r; N' |" k- i6 T: r- H
7 x1 N* ^7 ` i. V QA?1?对半固体?杂质检测只是评价的一个方面?可以结合其它指标如物理性 B, z) O) d( D3 S8 Y. ~
" ~. L' p' q* E9 V
能进行评价?2?液体的也一样?可以参考影响因素试验。
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12.Q?非无菌不用马上提交验证报告?是否意味着可以先不做? A?1?如果不做?不能保证连续生产出合格的药品?风险很大?2?美国是允
3 |8 m4 ]( [( ]* D+ c6 g; b# l" F' v; S. N
许批下来后才进行方法学验证的。
& y6 q; O6 D1 X( { g( g$ C' g, p) r* s
13.Q?讲义P146中是否中试处方是申报的?拟大生产处方出估算的?2?如何# m% [3 y5 y7 ]9 i x7 c3 ~
, t1 ^$ r4 h* {7 K( w
保证混晶与原研一致?因为买不到原料?是否仿制药注册批和你打生产批一致?
) B$ f* A$ b1 I2 _ H$ ], f, F% d: }# g* L
y+ W; V4 s" m" ~0 n+ z SA?1?仿制药有了拟大生产批才能现场检查?新药可以是中试批?2?对于混
) l$ j0 p, J6 f9 {
; j* k# {+ e2 {7 q晶?首先需要判定混晶对制剂性能是否有很大影响?如果不大?可以不在意?反之* G/ T4 B; u- B
, ^1 Q& w& a5 X( F$ @) Q
需要进行严格控制?可参考FDA指南和CDE电子刊物?3?仿制药注册批和拟大生
7 u0 u5 [4 F; @9 J
4 \; Q8 _: _$ D2 p4 x产批是不一样的?后者是现场检查时的批次。
3 v4 R7 a& m' z' V) T! w% n& ~9 p/ R4 H. N O
14.Q?动态检查是按放行标准还是货架期标准考察? 3 d% ?' N9 l$ ^& H; l: O
& E$ n5 {: h2 \ l
A?按货架期标准。 2 j8 V2 K% U/ j, b) _
5 u0 i& \* u. }4 L: O! k' Z N
15.Q?6类注射剂?可否委托外面进行中试?然后再自己的车间进行工艺验证- c" e* {0 c# ]% d. w
" N; l0 T1 L6 U) Y+ m2 J
和稳定性考察?这样申报时中试完成6-9个月?工艺验证的2-3个月。
/ X. v6 J+ V, K, B* E4 t
1 S4 ~2 w( h" K& ~' JA?思路可行?但是现实中会遇到很多问题?比如生产设备方面。
4 b* i+ |3 X) y; {& I) h
4 m% F# z' J2 P D' t7 o16.Q?稳定性中的使用稳定性?是否需要模拟临床使用的情况?比如滴眼剂?8 \7 y( g- n: n* \$ F' P
1 H- N4 h4 {7 f" Q8 R4 q
是否需要每天打开?挤一滴出来?然后盖上?要考察多少时间呢?
9 C4 _: J, F) H# A( i: R2 r# A- R, K
A1?1?应当模仿临床使用的方法?2?考察时间不得低于临床使用的时间? F2 {+ Z9 F8 E4 T F. s
8 Y$ l. Q& F: l* q
3?还得考察效期不同阶段的使用稳定性。
2 t3 s. [5 W) {/ v+ q2 }, N+ L: a5 J; y' f* T0 M
A2?临床使用的时间应当是根据稳定性考察的结果来定的?应当在说明书中进行说6 T7 ~4 C! o4 a* \! D' c9 O4 E2 V
' a% B; q3 N. Y/ l' ^1 v
明。 9 ?- K* c- I- u3 J) K
6 A9 k7 O9 F& o; Q3 ^ L( a4 g
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