我知道的回答一个哈。! z) I r r8 g, e7 Y- W
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2011年6月10日 CTD济南培训
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答疑部分笔记
2 y j" [ Z0 K4 _) ~1 p8 S- s% U& L- c; f; m M: ]
第一部分?答题卡问题解答
5 c" H' `7 i1 K2 |' V
+ d7 L+ Q3 M4 q- ?7 G4 J1.Q?CTD是否需要参照附件2对各个模块分别独立装订?
. y7 l5 ~, a* r) y' B7 l2 H
9 f) x0 A# u/ p5 s2 S( k! QA?1?没有要求?可以根据模块资料的厚度定?允许内容少的多个模块装订在
# N/ P6 n& ~1 C. h
4 w A, c. k5 W, @; R9 j一起?2?封面格式目前没有要求?3?附件应装订在各模块下?在相应模块部分需+ p( @! L1 X C! Y+ H
7 k* |0 g6 ^7 N7 R要进行说明。 , j$ z; f j2 F
8 t P1 i1 R! E7 k0 p5 N4 J
2.Q?进口药注册?3-6类?是否允许采用CTD申报上市?
5 p; V2 t# N; v: [2 ]3 h9 ^2 l: ?/ B$ T; V8 g0 { O
A?可以。 5 Q9 G- J! }1 J
# J c" P" o! e
3.Q?工艺验证中的报告、方案、批记录如何提供?是否可采用附件提供?是0 x9 y5 }( ]- k) B) r2 y) G
' ?1 M b0 V# A9 r4 x' i
否可不提供电子版?
2 D' f: ?9 b( }
+ M, H! k2 Z _6 ZA?1?可以采用附件形式提供?需要在相应模块部分进行说明?2?电子提交
9 k5 f+ ]8 y" E+ E0 [" o! v% p7 @" T" `: _$ y* I* H! d8 H) R$ U
目前只要求信息汇总表?其余部分现在不要求。
+ r! @8 Q% N; I9 Q
# j, u" T. e& Q- j, w5 d# U4.Q?参考文献是否需要提供?是否可以采用附件形式?
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A?1?需要提供?2?可以采用附件形式?需要在相应模块部分进行说明。
, x- a1 H2 Q- Y7 G
; }7 w' g+ `% H- ]" Y: ?5.Q?批检验报告?3.2.S.4.4?部分提供的数据汇总部分是否需要提供图谱? 9 m( p& n/ c5 G0 q: V* ~
# |1 J+ }0 Y0 S9 p" z9 p/ y* [A?可以不附?但是企业内部必须有?现场核查时会看。 ; C. Q b* X# q4 j* b) i$ `5 O
/ Y) x0 c) B z! b, ~, f9 l
6.Q?SFDA批准的标准是CTD格式的还是CP?中国药典?格式的? & Z( J# ]/ T7 T! ]. w- \- l
# \9 h. S' Y0 B& y9 h! tA?1?批准的标准为CP格式的?申报时需要提交CP格式的注册标准?2?申
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( Q8 X9 {2 C/ j$ [报时的标准为货架期标准。 7.Q?口服固体制剂放大时一般不超过10倍?那么液体如口服溶液呢? / I" j8 P8 f4 g
' `- S* y2 a" B$ n, }
A?和生产设备?如配液罐有关?需要对此进行关注。 7 b, ^# W$ Y* Y6 e! Y* _8 J
% `: F- W. D( [: Z$ ?8.Q?已按附件2要求申请临床?现在申请上市时?如何准备CTD?
+ L. ] e6 ?! s2 u1 P9 {5 U! n" m; b! ~* t4 b# Z+ N
A?1?这类临床很多是06年批准的?当时要求低?现在需要结合具体情况具( r$ e# |" ^; @+ \
: D+ c7 }9 c; Q8 I' k体分析?来确定是否需要继续做部分工作?尤其是工艺放大部分的?2?相对于临" b% g0 P8 [0 t2 z8 ?
! W5 C4 _) \4 ~- C- N1 ~
床申报时没有发生改变的?可以采用当初申报临床时的资料。
+ g7 Y/ X9 r$ s$ U. C0 d
; |0 m2 J3 v0 a8 x- }9.Q?和原研药对比?如不同释放介质中的释放行为比较信息?如何提供?
( B3 Q2 M" P3 K2 o. t6 ~5 b( B5 Z7 E( R( p4 {
A?1?这部分工作在处方筛选部分已经进行?可以放在产品开发这部分?2?
- `% k6 }5 U* k3 C) h* U" e+ C9 A* `: [7 d' w \! s
杂质谱的对比?不必完全放在3.2.P.5.6部分?可以放在产品开发这块?3?可以
3 { R+ i' }5 v# L2 @8 O
! M/ e/ d# x% b# s0 K' N在对应小结部分?引用这部分内容的模块。
0 o; |. B: c; G( ]& w! c+ K
! r$ l" A7 _5 O3 ?0 P10.Q?研发过程中有关物质标准进行了升级?如何体现? 6 t) U+ X) K- D8 s( H1 C3 C6 K
/ J) a5 q7 [2 ?# c9 Q
A?可以放在方法学验证部分?这部分应提供方法学筛选、更新和变化的内4 Z/ G" V7 u% q: Z
/ e5 K' u" n/ l m% `2 W: G/ D: ]* \容。
+ M8 J/ Y- j% |& e. Z1 w! H4 _* H0 ^! C1 r! \$ t
11.Q?在培训教材中有关于处方变更的示例?这些变更是否需要重新进行方法
1 t e& ~& f/ M! C- @' x; |
( F3 w1 A" A2 ]# T6 [" V8 H学和稳定性试验?
7 ?2 r7 d, P4 `( ^* |& E* k$ U) Z. |( x2 @. f7 M+ B3 U
A?需要?这些工作就是变更的支持性信息。 . f- K V* E/ q3 l) F
$ e6 {1 q% i' N" K- ?. o- \
12.Q?处方的变更?是否会被认为申报和批准的处方不一致? 5 n( Q! w) P+ m! D& v- C
; y3 G$ `) s, FA?不会?核查时根据最终工艺进行的。 / w5 i6 y) r0 L
% }' T1 V R5 g6 B! C- f
13.Q?日出条款和日落条款如何理解? A?1?日出条款指以前不?每批?测?比如每年只测一批?但是如果这批出现
7 \5 D, z- u1 w/ B% N" R8 {+ n: b' R5 ?8 x
异常后?则需要以后每批都要测?2?日落条款是以前测很多批?如20批??没有
: f, @2 s$ Q m' G5 F! ^# V1 N8 q* O# L' K
测出某些指标的异常?那么以后不再测这个项目。
' d6 C7 A' P6 _/ x- a: g$ B9 d* y( r7 D# P& ?0 \
14.Q?GMP声明是否需要相应GMP证件? 4 C2 J0 g7 s, C8 f/ F# E, ~$ r( G
' X7 V$ W1 Z; Z" }: ~
A?国外注册时需要厂家提供的声明?如果有FDA/EDQM的证书?可附在后面。
, c1 e& x' n# t' @
% i" O o" B; b9 E& D15.Q?讲义P181提到仿制药采用CTD和非CTD均需提交汇总表?如何理解? ' E! I: |/ @' s- D0 E$ r
2 g; R2 B! d, ?; P0 X4 `
A?是在两种情况都需要提交信息汇总表?不是指另外再提交一份信息汇总
; E$ q! p: j4 g6 @0 V4 P( a/ H2 k& B7 P- j6 S
表。
+ V7 y. {6 a+ e. @! D# v0 Z; D4 h9 w6 G# d+ b, Z
16.Q?企业按CTD提交?是否还需要提交药学研究综述?
+ |# o' c9 S" }- p
+ n* v8 Z2 s3 [* \! B1 uA?1?不需要?2?但是质量标准和生产工艺仍需要像以前一样提交?药品评' Y" D1 L6 r! N; Z9 U0 F0 I0 o2 j5 p
- \& Q/ @( U a- `# W) |% R价中心根据这些进行核查。
& w8 q- H9 u7 P1 ]; v9 X: t. o7 q3 u) r0 Z a1 A
17.Q?如果已经按附件2提交资料?现在可以提交CTD格式的信息汇总表?是/ i. U, Q5 a$ i
5 D8 M9 o: j0 k9 l6 M0 g4 Q2 x7 j; g
否能加快该品种的审评进度? " U" i% v+ C4 H
0 e" V* V% k, o4 r! I, i
A?1?可以提交?2?采用CTD格式的信息汇总表可以大大加快整体审评进2 f$ a' m; j3 J3 p0 Z
4 u: A0 n, u) j8 u
度?减少审评员手工输入的工作量?将品种的审评时间由5天/个减少到2-3天/
' I$ C- X K5 A/ t8 e2 Y% }( F0 Q, n# g
个?3?现在仿制药的实际审评时间超过法规规定的时间100多天?4?CDE最近收0 y* X2 l$ _/ N! i& q; e5 K9 S4 T' `
7 B* g: r& w4 y* a. {1 b" u K
到CTD格式申报的品种30多个?附件2格式的10多个?CDE最近会在这些CTD格6 U- }( A1 x$ ], w: q& r+ U
7 G+ w# C) v* `) |$ c5 c# i
式申报的质量进行评估。 8 K- |1 R" U, N, ]' N3 f2 c0 p
) U$ i6 ~, |. j! F* q" R3 H1 [, T18.Q?注册批、临床批、商业批等?如何理解?
, l% p8 w8 x0 T, h: W, @6 g, A' l# ?! i ], ~
- e1 w6 X7 v5 [! yA1?1?将一种有对应概念的解释?不同批次的叫法说明了对研发过程整体的
/ V( v8 a7 ] b+ n( k% u* M, s
) X9 l& Q+ r4 W3 E% X# \" M9 p( @; R2 Z$ C+ J) m7 u5 f) Q; F
关注?2?注册批是送检的批次?和中试放大批是同一概念?3?发展流程?小试—中试放大?中试放大批?---工艺验证?工艺验证批?---现场核查?现场核查批?6 Z; l5 s1 z# F1 }% k- Q) B- h
, g- x8 W" P9 F& u- _
) y' ]% B% M4 }$ Q---上市?商业生产批?。
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z* S* p; a% D9 |9 o) PA2?1?华海做法?小试?1000片?3批?---放大批?放大10倍?100007 |* }2 X6 ^. c$ C+ v. r- n/ \
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9 J! M; ^( n1 l3 w0 V1 S2 j片?---扩展批---展示批?10万片??2?用展示批进行工艺验证申报国外注册?, r+ q% U$ ]3 x: [* c [9 u+ R* l
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3?针对国内?用展示批申报?再动态三批?批下来后再GMP认证时做三批?总共
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; Y: m |/ R3 A4 u不少于9批?。
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/ X; z5 Y; K: U: _8 E- ^19.Q?3-6类申报上市/生产是可以提交CTD?临床部分怎么处理? / ?3 A' l! {* t# \
% F9 I; j. z3 j) Z6 @" t+ [0 mA?目前CTD只针对药学部分?其余部分仍旧按照附件2的要求。
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20.Q?申报临床可否采用CTD? / A4 z1 L `1 K2 g- T* [
3 a: V+ @ b6 }' |A?1?可以接受?也鼓励采用CTD申报?2?但是不享受单独排队待遇。 . X! k! X6 `# t. ?* H
8 Y+ ]8 d- G, y8 z21.Q?以前按照附件2格式申报临床?现在如何按照CTD申报生产? 6 d8 `0 m4 P' D6 r! Y
! Q9 N6 W5 g: QA?1?可以按照CTD格式也可以按照附件2格式?2?若采用CTD格式?需要
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& \2 [6 O( N% Z" P! p5 r7 D整合以前临床申报时的信息?必要时补充一些信息?不可再CTD相应模块并空白表
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3 Z% Z1 @! M7 A2 b, E示。 - o% N! \% B/ ^- q1 {4 i
3 @9 T: Q7 w$ z22.Q?药品和包材的相容性研究如何开展? ! S/ q2 s; [" J& R+ Z
' O8 {2 }9 U0 r+ J! g" aA?1?这些研究在国内还属于起步阶段?但是需要开展?2?CDE目前的考虑6 x; U( z5 d3 w4 |1 b# P
/ a% Q) `( y1 Y, h5 ~$ w" s6 I
是先对风险最高的品种?注射剂、吸入剂、滴眼液等?考核?同时根据具体包材的9 Z" t- A- {; u! l6 N; S: Z
; Z2 F3 h3 f& [+ H0 i
风险考察?目前重点关注塑料包材?3?相容性考察主要是提取、吸附和迁移三个
: d, R* H4 e. R5 O2 _1 r5 ~5 F, G- g# W7 _0 ~; R2 {
方面?提取考察需要建立相应检测方法并在稳定性试验中进行考察?吸附和迁移可4 O( k. Z1 G. G# P
& W! F9 b& @/ c! o
通过常规稳定性试验支持?4?对于添加剂?可以参考美国和欧洲的指南以及药典$ w3 H1 I9 d2 [( k2 c$ m/ j
$ |; {: X( J. z( T. K
标准?如果水平超过或多处物质?需要参考杂质处理的思路更换包材或采用药理毒2 t% q" Y" m5 x$ Q' x: d- H
) M# n( z! U$ i4 h1 Q! k理研究支持?5?CDE目前没这方面的指南?但是今年会和包材协会合作?尽力年, D9 \9 T) x3 E# B# j
6 k0 |6 {7 x: C) ^' K! D5 N6 W
内推出塑料包材相容性的指南。 23.Q?讲义P34表中工艺部分如何填写?
6 G) i5 g; P0 T: `) q3 b6 J* q& S# W# D3 q' m! u
A?本表将工艺的批次汇总?对工艺和3.2.S.2.2不同的部分进行说明。 5 {5 y( i" K8 Q3 X7 r& C0 w0 O
5 s0 x. ^& d4 V p9 _
24.Q?原料药中试到生产规模放大倍数如何考虑?是否可中试1-2kg?生产为! s. {& r6 [& x" j+ @
+ }: l# I: r/ `. G2 u- G; e$ r
50kg? 5 h( T# }# A5 I7 j/ a- N% `* O( w
! E& Y9 e" v3 V- o! D o; F
A?原料放大要求参考制剂相关要求?在设备支持的前提下最大放大10倍。
8 H P* i1 W. R! A/ z
2 T; h" }& g' p25.Q?CTD中分析方法编号如何制定? $ R& @/ }& z6 y
4 ?" I. b; x4 O5 x/ I r8 k
A?CTD无统一要求?由企业自行规定? % s2 f$ b e$ ^( E
6 |- M v4 i- d* Y' q U% {26.Q?研究图谱如何提交?是否需要编页码?
T; J3 o( E3 s, M, D
/ Y& V+ z, j4 o) v; ^0 @A?1?谱图需要提交?2?应提供交叉引用表?对图谱的位置进行说明。 8 }8 t! D* P! K+ \
0 {* V4 p0 N* }4 A27.Q?批量规模是写实际生产规模还是拟定生产规模? & x" o! R* E. o7 L1 _' M- G1 j
7 O+ M0 C) g6 b+ g$ d
A?1?需同时说明实际生产规模还是拟定生产规模?2?CDE审评更关注实际
% r3 d: t7 }( }/ E9 y F+ F9 ^
, _# j/ j/ l7 i! g) A* R: W生产规模。 % w0 p/ @) [& C; @' ]- t- f7 C
% q$ m1 a3 \2 q! \+ L+ _" |* x28.Q?批记录等版本号是否必须要有?
6 `0 f# O+ W a* v0 V( _' b- Y y1 x ]4 X. C- c. l% i
A?必须要有。
% T( ?! r1 p$ D5 ]( l, m$ a) ^
/ `8 \0 V( \' \' G7 z4 o29.Q?3.2.P.2.2.1和3.2.P.2.2.2中提到的和参照药物对比有何区别?
# Z' m) d7 X: k
' o- _9 v) o& B7 IA?前面一种指小试多批次?后面一种指中试规模。 $ k. q' D8 C5 D% y( m* D1 f
' {8 I2 r5 l) D9 L; r注?此问题中模块部分编号可能写的有误。 8 [6 g4 s% Z! P- F
* w. W: a) s. f2 x7 o30.Q?3.2.P.5.2中是否需要列入所有方法? A?需要?但是简单的方法描述可相对简单。
$ J: Y" F9 [& [7 `$ H7 _6 E8 M0 N* W5 v6 v; E! p1 z
31.Q?制剂申报时?对照品信息可否由原料药厂家提供?是否需要进行标定? * f4 e1 w* O) T" }4 ?: `0 Y( o# C
9 b ~* _ _ Z- t, bA?1?如同时申报?对照品可在原料药厂家申报资料中体现?2?制剂厂家需
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要负责审计和完善。
# B% T2 C) x2 g: J( D
2 H1 Z, ]. w [; f32.Q?CTD形式汇总表和附件2格式汇总表的关系?
9 v& A; E1 K+ n9 Z" B( k* ^- i' _' S
A?1?不需要重复提交?2?两个文件的格式有区别。
* Y' n' u4 ?) L- [6 E: `2 T
9 n S* ~0 K. g% @8 a33.Q?有些CTD提到的内容以前申报时未提交?如何处理?
+ c2 [- z! p1 J3 k7 f' }% h5 p
6 B- t' {8 f) ]% C" J% b& oA?1?可以写未提交?不可以写不适用?2?不可以主动提交以前未申报的资
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料。
5 Z; s# F6 [0 [1 K( c8 `8 F% x
! c- _- @3 a; O34.Q?需要提供验证方案和报告的无菌制剂是否指无菌生产工艺的制剂?
7 G3 u4 H5 l4 R; C$ S# i) H
2 C7 [) R3 B; f4 PA?是指最后达到无菌水平的制剂?包括无菌过滤的冻干粉等?并非仅指无菌. Z! i, \. _' ~# Y' \& ~+ L8 q. g
/ s+ _2 b+ W- W' n工艺生产的制剂。
5 |/ M! [$ y1 O8 {; T v& A- ~
: b+ M, a3 i. u* X \35.Q?原料药杂质如何来判断是否有遗传毒性? 8 E( T! z8 x1 M+ p1 N& O
# h0 z2 a5 t0 M; N( _9 `& cA?1?有商业化的GMO数据库可根据工艺推测可能产生那些有遗传毒性风险的
* g1 I( C U0 E1 p
; r: I5 ^0 G1 \; t% }: h物质?但是价格昂贵?2?华海主要根据文献来判断。
( a) Z& E2 p7 P+ U9 D0 A+ {: u5 |5 |) L8 W5 j" _
36.Q?如何获得原研药的处方?稳定性是否需要同步? 4 k2 }# d* @4 z% [8 z
$ A" |2 K2 G7 v- g- P" D+ p
A?1?可以看原研药的说明书?但是只能看到辅料种类?不能看到确切组成?6 ^6 W- [, R% X
+ V% ~2 |1 B. p4 K: h @5 ^
2?可以在溶出度、稳定性和杂质谱方面进行比较?3?法规无要求加速和长期稳定
* t6 |" I S7 t' M9 _, Q& J) |6 q" r" x
性试验中必须和原研药进行直接对比。 - O+ B$ u0 U; [
' b8 ^* w1 @8 G37.Q?纸质版现在有无相关格式要求? A?电子版已经有标准?纸质版的标准正在由SFDA进行审核?待批准后公布。 3 p- k0 ^5 k, j7 L/ o& A2 n
" k' a6 M- \( u6 d: u0 S
38.Q?已受理品种进入CDE后如何计时?
) z# @+ r% b, y
! q/ q# f2 l5 d* d, nA?1?等所有相关资料全部到齐后才开始计时?2?在原料和制剂?以及未提( F! x, A- p7 E2 \& \1 X- `$ w. Q
1 Y* x, h% |& E: ?& |
交电子版文件时?审评进度暂停计时。 ! t& j$ D! Y# M8 `1 \$ Y w
5 }; G) V @2 c; M& @$ Z
注?部分内容未能及时记下来。 3 ?( X f9 G9 l8 A3 O e$ B
5 I- O. Z5 s5 Q2 z
39.Q?仿制药已按附件2提交?在提交CTD格式的汇总表?可能出现和申报资; l5 m8 x4 k9 u/ q) Y5 I
( h7 h3 s( R& z4 K/ o料不一致的情形如何处理?
4 X" M% j# ~. X' q; e% {# O6 t/ N3 ]9 l( s7 @5 b: u
A?1?若CTD格式汇总表有未提交的内容?可注明正在做或未提交?2?CDE
$ }9 I1 R0 U7 m* r9 W' \% u3 P" O1 }3 v* n8 N
可能会以发补的方式让提供这些信息?3?建议早些关注申报资料和CTD格式要求0 K9 _7 y4 C6 q. B
* C4 w7 S* |9 J8 H之间的差异问题。 8 c% K4 W5 C( ^
9 E1 v4 N- L* I5 q3 I5 i" L40.Q?进口仿制药完成BE后?是否需要按CTD提交全部资料? 5 O d/ o* C0 m; N- @8 p2 u
% r6 h" j/ h, s* @$ d$ \
A?1?CDE未要求这类情形必须按CTD格式提交?可以按CTD或附件2格式?
+ F3 `% I) |4 {
6 I! f' [' x9 v1 T2?验证部分需要按照CTD格式里面提到的要求进行。 : }4 y( C8 u- M: v* f
' E" x3 k5 x8 d* w% }' Z
41.Q?包材可否按照CTD格式注册?保密部分是否可有厂家直接提交给CDE? * \2 H1 l" F- I/ _$ B3 N' J
/ e2 }; k7 I' W( x( d- X/ \9 [, S% B
A?可以接受。 : m# i% \2 \- e2 o- S
! P/ G& C% v L, D# r42.Q?是否需要同时提交货架期标准和放行标准? 5 d! P% s7 N5 k
) p# X$ s$ Y+ v: Y3 IA?1?这些标准体现了过程控制的理念?2?药典标准和注册批准的标准为货& x5 Q* H" g- p C. L9 w. w
9 V# u! [: ?' |, G) ?+ ~7 E架期标准?3?放行标准是在货架期标准基础上制定的更严格的标准?3?如果以前: S$ J( e6 {: u( h7 n( U9 b3 X
+ L1 Q% ^) V- t7 Q/ Z已经按附件2提交?暂时不要补充提交放行标准。 & @5 P. l- q' F. |3 }
% V' D' K6 U6 ~
43.Q?验证报告和批记录的编号和版本号是否必须要有? A?1?必须要有?2?由企业自行决定编排规则。 * N# Q/ Q$ m4 ~7 J
# b8 s' }1 A+ ~( B( t$ T" E
44.Q?工艺开发中需提交每批杂质的信息?是否包括小试和实验室研制的批
; H$ |+ c* g$ k6 _* O4 _- Z8 d* w. B! g
次?
; w( @# T. s! n' r0 Z6 d% m8 F3 i4 i
A?1?从能稳定生产出原料药的批次开始?前期的不要求?2?杂质水平的积, p `' G" F a2 d8 `# c6 K- w
% n% [% N( g3 h: V8 m累有意义?为终产品质量标准的范围制定提供依据。 1 _* K( V) E3 c$ z* c" ^
/ k+ e9 x/ ?( _5 C* B' j$ T2 I45.Q?接受范围的制定是针对货架期标准还是放行标准?
3 t- E3 w" E9 ~8 ~ Z" ]4 ]4 i* H$ P$ O" i, A
A?两者都需要。 ! @ [! ~) w5 I5 q* f" q6 K s
0 A! F# a( t* A0 }) C46.Q?原料药的相容性是否可以参考review中的信息? , A b8 G! P7 a# @
4 [) _. Y* U$ @! T* d
A?1?可以根据理解和认识确定需要进行的工作?2?辅料有多种规格?即使/ Z9 G2 j% N" L: `) w
7 v- T& A" M( W( R) v
同一名称?里面的成分也可能不同?可能影响辅料的性能?3?可以关注CDE20080 r9 t8 y/ ^" P9 I
5 g- K. H, S7 ~年的对此问题进行讨论的电子刊物。
* c7 H( o3 A9 w+ Y% M5 E4 X& z
4 U. u1 u& _5 {( X5 Z8 b' d47.Q?包材的试验?可否由原料提供商提供?
! y) P: c9 C- x M% w
8 o4 T9 f7 y' p8 wA?1?供应商能提供最好了?但是需要注意他们做的工作?不可以仅作水和盐
, X, y/ ?9 R: B) |! Y. K7 A& _7 c A9 y4 F7 B
的提取?2?需要考虑不同因素?pH、离子强度等?的影响。 . \+ s. R1 d( h6 \0 i' u& S2 k5 G
* `3 B% W [0 D* x& P) ]. N% i
48.Q?如果供应商不肯提供包材试验的信息?怎么做? + F8 g' T$ B' m/ ^: G, Q
5 G& Y4 c+ n N1 f( `0 X
A?会比较困难?没有针对性。 6 Q6 E, {# F l6 Q+ ]+ T" L# G
$ q7 o& ~, ^ ?* h8 Q$ V
49.Q?可提取物和可浸出物的关系?
z m5 D& g+ Y/ t; t' f0 }+ E" e# n( T; E
A?1?可提取物是在苛刻条件下得到的?可浸出物是在正常条件下得到的?
( n. v# V* N& a" O: h3 x* `1 j, r3 c; S% J
2?美国和欧洲有这方面的指南?3?可浸出物应该在可提取物研究的基础上进行。
, Z4 o" Q% Z( L/ `1 e: G/ f7 }! d' j" y! M
50.Q?验证方案和报告的提供? A?需要分开?这样符合GMP的理念。 8 G8 z4 P" B/ X( Q9 [1 \' V( a8 g
* m5 L% Z4 J# f# _
51.Q?CTD规定的但为进行或者进行的与规定不一样时?比如未作影响因素?: n7 |9 f) q- w
2 g/ d- u3 K4 C, E _( ]
但做了冻融试验?如何处理?
; ?2 S! }$ _! A3 {* j) I! y5 h( A7 `0 _" ?
A?可以?但是需要说明理由。
# c0 U' s0 I. @9 H
6 o& e6 r3 m+ {$ z0 L7 K- o52.Q?6类药注册时长期稳定型是否需要到12个月?效期是否只能定位12个
; l. f4 X) G5 j$ \' q
* }. k ]$ C2 I) t) o9 V月? 8 q* Y* K' j6 M& }
' L% G6 A1 D2 Q0 zA?1?稳定性只能根据长期试验的数据定?2?不建议进行外推?因为我国关: y9 J" B$ Z& r k* d5 c
4 H# N4 Y0 I. a, r' H: i3 a/ `
于外推研究的基础还很薄弱。 4 r. B/ G# M) B) E0 {9 i
$ w& B7 h+ ^$ z9 s1 r53.Q?过量投入?
0 L4 y0 h" x- d
' G/ F, i V9 R! {# L" vA?针对过程讲解中增列原料药的? 9 G& s d" q7 A9 s: _
1 {+ k* P/ O5 G7 D- Q1 G4 [, t( h
注?本问题没有能及时记下来。
2 Z) w f& ]+ d" e. i8 e1 g
, y& u2 F, Y2 y: E54.Q?制剂的杂质谱是否必须进行? ! |! e6 u- d$ U1 K/ p
w0 G+ Q R# |9 h2 T8 Z* ~' ]( eA?必须得做。
8 W( v0 e( o0 n' ?; N8 O. k4 L2 M a2 s+ Q
注?本问题没有能及时记下来 / F+ f' c3 A* y$ }/ T# G3 a- E: b
1 m4 E, @' R# k- a7 ?) I( n, d: j) c55.Q?现有进行研究的方法专属性均不高?方法学研究如何进行? 6 ?/ w! g2 H0 B7 f4 {7 n
# C4 ?, N1 @2 z# hA?1?官方也知道这种情况?因此没有进行控制水平的限度要求?2?需关注
& y! ?6 ~6 G0 l, `$ [+ t, X" d' a4 U+ b: x/ s
重复性?可以考虑半定量方法?但是这种方法需关注样品均一性问题。 3 Y1 r6 |7 }" C7 c I
" ?4 s7 G, G5 h# u56.Q?如果按CTD格式提交了纸质文件?但是电子的却采用了附件2格式?会
# W2 Y1 |% b5 h4 ^ M5 a5 C+ J5 C
, C1 z0 l& o& L, [5 z" W造成什么后果? * b ?1 B; @, u( c- X; t# c" N+ s# O
. V, F7 T+ p" [# o: \3 Z# E
A?1?会造成排队错误?2?会被要求重新提交。 第二部分?现场提问解答 : \9 a3 k: `6 T: z
& D/ G. [; u* f, m
1.
& ^7 W- Q! G& U/ \
! e1 Z2 X. L3 R8 l% J& w4 WQ?1?如果同时提交货架期标准和放行标准?SFDA批得是哪个?2?仅几批数据就
0 }1 m/ s8 d: e. S9 b+ Q' q `4 \8 |+ _- F, s
来制定放行标准是否合适?
& i) i7 ^4 `9 C
4 n1 t) r, ~: Q0 f2 P+ zA?1?国家批的是货架期标准?2?放行标准可能存在不妥当的问题?由企业
" g7 f* G) v6 X% B( `; P) M
2 `: b$ W: u2 i6 d* [4 I- l2 ]3 f自己完善。 ' t; E- a+ @8 ~" W* W2 u" R
# h- E, k0 K. _% ?2. }& z6 P2 T0 ?% ]/ D: T
9 i1 l# \: {9 v% y' ?Q?有关物质方法学验证?重复性试验RSD?1?是否限度不同?RSD标准不同?2?; M# n9 T3 ]. Y! k
* R3 p5 Z8 P$ S0 u3 f
杂质限度是标准值还是测定值?
3 ~# |' i6 Y) Q* @' b% v: o3 R* p8 H$ \# w( J7 Z
A?1?如果定量限水平已经覆盖了考察的浓度范围?RSD和杂质具体限度应该% q1 T" q7 R0 g, L9 |" S2 w' x L
- ^- c1 E \# C% \1 i( L+ S没有直接关系。 , U( `/ ]. ~/ g8 o8 R
4 T3 a6 \* L8 N$ ^8 ~0 [
3. - y, l# ^( \! f* L9 u
& z% ^4 H( C* {9 O) f$ _! RQ?外购原料的资料保密部分如何寄给CDE?何时邮寄?
4 W( [2 r0 `( o3 h I* h
, Y) `. k: M$ h) _$ @% TA?1?可以直接寄给CDE资料组?2?应该在正式审评前寄到。
% t& T! f8 o* D/ c' j: S+ ?3 f2 n/ W; Y
4.Q?1?制剂杂质谱如何进行?如何对杂质归类?如何确定是否列入质量标
$ N' l) S8 n5 s, S3 ?, I+ j7 s8 p0 y1 `0 o) b
准? 9 r4 ` L" ], z' Y" r) k4 |/ W* N, v/ x
' V" L. @) w& P% O$ W2 T& r% m
A?1?参照API?如有机杂质等?2?杂质可分为原料来源、中间体、副产物
7 S# |/ t: V. ^. z+ X/ z/ y9 [7 N0 r, V) j) z
和降解产物等?由研发人员根据科学判定?3?杂质的归类可以用排除法?结合工
- [2 k; e7 O. H' K# `1 L0 l2 z, U
. ]' T* M) ^+ p7 Y7 b& l4 g艺说明不存在的理由?4?结合分析和实际检测判定是否列入质量标准?5?制剂中
( A6 [9 o' n$ j/ W/ c5 L. N. ?, P0 L. z& f) ^
不比原研高的杂质可不列入质量标准?6?原研中没有?同时不能进行结构确证
" z$ c* ?; T: R h, F" f" }; ~. y
s2 ^. q) L$ Y( [的?需要通过工艺降低到0.1%以下?7?原料和辅料反应产生的杂质?厂家需要考( B6 o/ j9 s7 }+ c/ {5 o
! e: J5 k0 N* q& v7 j# k虑自己合成。
" q6 X i, W4 e9 ?/ q: M( g3 U G; ~
5.Q?如果中试中出现的杂质?在工艺验证时却未出现?是否列入质量标准? A?1?需要考虑自己合成杂质?2?来确定目前方法是否可检出该杂质?3?原0 {# C, {& B% I/ p6 j. \
0 a- }( m! X5 u5 A/ q则是先先说明?再用检测来支持。
: J" v- Q4 S3 g. I$ Z. o. Z* D+ y' K6 Z9 c) T7 e$ }
6.Q?讲义P127提到的强制降解?需要对所有杂质进行结构鉴定?还是需要结
; R1 ` T, w# [- H: e8 t
2 W8 ~; h" z" N- k# i% C合稳定性试验判断?
) V5 L$ Q* S6 v, }/ z
9 @$ D, T* f+ t6 V) f5 J6 a9 eA?1?应先结合对产品讲解机理进行理论分析?再通过强制降解试验看看是否& h4 \8 g, z# Z; l, R; o' [
5 s) `* z" g6 l; l7 M( ^6 y( O出现理论出现的杂质?2?强制降解的杂质不需全部鉴定?3?强制降解是方法学验2 g% I' g8 t2 R* s& o+ v7 c
8 t2 J, a/ V+ ]( M证阶段?稳定性是其后的事情?不可能参照。
3 N2 B& O7 ]1 q. S$ f) _. }; L# f/ Z$ O$ g- V2 J
7.Q?讲义中提到的影响因素试验的限度如何制定?
2 t. E: f4 ]( q- |
( G- {2 f! Z7 O; m5 ]8 x4 kA?按货架期标准进行指定。 4 }; Y# _' |( W Q3 _& Y: x# H. A5 n& o: E
' Q# z/ j9 g' @8.Q?软胶囊的囊壳如何体现? 0 F8 c" p& M8 d- @& W) | w/ O" g
, W: ]5 ]- y }
A?1?按辅料?2?其组成表现可以参照包衣处方的表示方法。
1 [/ L; f( c- k! ?$ m! b2 W6 l
- Z: w. s( c8 z% N9 U& R) C% Z/ `9.Q?包材?如瓶盖、垫片是按配件还是按系统进行相容性考察? e$ J# ?7 Y" O- a8 `0 J+ Q
* X1 X5 i7 l$ l; J9 P% ^: c
A?可以增加配件部分。 . h/ a( Y+ R1 O- }
( w E2 M' S2 U! A10.Q?原料药和合成阶段的质量标准如何定?如何对合成进行评价?
! p9 \! Z# K/ a* e/ k- t
- o+ L# X* X* j2 l# r) W# FA?1)CTD主要针对仿制药?应该是在原料必须了解的基础上的进行的?2?仿3 g8 E& o# c4 ^" ^5 S9 c* a" r* d
2 s' T' S# j$ x8 j0 T制药和创新药在这方面有所不同?3?过程中应当进行相应的验证。 0 L- w8 S' [# V. N1 n& Z9 D8 V
- ~3 [4 b$ x) |
11.Q?固体制剂的相容性有指南?但是液体和半固体如果进行?
9 O1 D% ~0 w0 f8 h( ]' B7 Y1 m/ R7 y: _$ {
A?1?对半固体?杂质检测只是评价的一个方面?可以结合其它指标如物理性
4 O0 u7 @+ C4 g3 p( j* C
" F* h m6 \' N( X5 P$ ^, ~能进行评价?2?液体的也一样?可以参考影响因素试验。
- P% o) b O( j
1 ~8 r, g( X9 q r* Z- ?( |+ C/ H8 G12.Q?非无菌不用马上提交验证报告?是否意味着可以先不做? A?1?如果不做?不能保证连续生产出合格的药品?风险很大?2?美国是允# z9 \# v! W8 [& l& T J& b' B2 M w5 N/ ~
9 c5 G3 L) n* ?' ]许批下来后才进行方法学验证的。
' I* W- F6 e9 ^. m$ D9 [
% H* S1 R; p1 Q# f13.Q?讲义P146中是否中试处方是申报的?拟大生产处方出估算的?2?如何
$ l, B4 S$ ^3 ^3 c3 c" C
$ B- g( F/ a4 \保证混晶与原研一致?因为买不到原料?是否仿制药注册批和你打生产批一致? 8 q& ^9 Y6 s+ q: E Y1 ^
0 D$ y: y# O4 B% i9 p3 T' q' l" JA?1?仿制药有了拟大生产批才能现场检查?新药可以是中试批?2?对于混
/ D5 d0 v. u) |% @; x
6 _3 i2 @; D; l3 n9 r! R晶?首先需要判定混晶对制剂性能是否有很大影响?如果不大?可以不在意?反之
' k& m2 \# |" ^) D6 F P* e) `' l% }3 \! e3 \7 R
需要进行严格控制?可参考FDA指南和CDE电子刊物?3?仿制药注册批和拟大生3 h3 a1 o# G/ G- C
7 J, U& p0 O* P产批是不一样的?后者是现场检查时的批次。
1 Z9 |; h ]: c
2 M$ S8 ~2 h& c4 O/ ?2 y5 z14.Q?动态检查是按放行标准还是货架期标准考察?
' O" \9 [- V, X& T7 o3 C( t( Q1 X. X9 k: M+ m2 w9 r2 g) k2 s
A?按货架期标准。 ( ?# M) ^: L* R# V& K: n0 z& P+ M
2 d# e; P2 ]8 n) L15.Q?6类注射剂?可否委托外面进行中试?然后再自己的车间进行工艺验证
8 D6 y# j" k" l* h3 [8 F3 J. q
! W& Q. d! b; ]' N R3 p- K和稳定性考察?这样申报时中试完成6-9个月?工艺验证的2-3个月。
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% x" w5 z" t0 {. y5 g- _5 y3 dA?思路可行?但是现实中会遇到很多问题?比如生产设备方面。
+ }% n9 A/ ]) h, Q) s ]5 m8 h6 t' F5 X! a3 S
16.Q?稳定性中的使用稳定性?是否需要模拟临床使用的情况?比如滴眼剂?
8 [. E7 i: z w/ J5 r! j# b
) w i n# |4 j是否需要每天打开?挤一滴出来?然后盖上?要考察多少时间呢? ' V4 V9 C4 d; Y+ d
& l- c- U. |6 b& n* tA1?1?应当模仿临床使用的方法?2?考察时间不得低于临床使用的时间?# A9 Q* d3 y5 g0 U$ r" _; \
0 d/ W# t. r0 b( |+ M& c! |
3?还得考察效期不同阶段的使用稳定性。
/ i* [5 r$ N- J: R; m" M+ F
) `9 l/ ~: Y: H& z! vA2?临床使用的时间应当是根据稳定性考察的结果来定的?应当在说明书中进行说7 C; Z! g- ]) _5 E
8 |! n" ^1 B8 W' u明。 / O! y8 v2 I7 k9 I# Q
. `# w x& }3 r% k- G
$ ]1 I* Q/ c* T3 q( [$ w" W6 A4 r4 w5 D: M2 C, V0 _
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