IV期临床试验的认识误区

     临床试验方案详细描述了试验的背景、目的、设计，且从伦理学上、财政上、管理上、科学设计上做出了多方位的考虑，是临床试验的纲领性文件和新药临床试验能否取得成功的决定性因素，同时也是新药申报的正式文件之一。国家食品药品监督管理局2003年9月1日颁布施行的《药物临床试验质量管理规范》(下简称GCP)第十六条指出“临床试验开始前应制定试验方案，该方案应由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。”可见临床试验方案在临床试验的重要性。不仅如此，试验方案还是操作手册，用于指导研究者该做什么、不该做什么以及怎么做。

       Ⅳ期临床试验方案的内容应包括《药物临床试验质量管理规范》第十七条规定的23点，临床试验方案一经确定，在试验过程中一般不宜修改。如果确实需要修改应按照GCP规定的程序列出修改方案，报伦理委员会批准后执行。
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$ ^! M: M9 b+ t' F: [       Ⅳ期临床试验在中国有一个不断发展、完善的过程，在这个过程中，大家对Ⅳ期临床试验产生了一些认识误区。而这些认识误区直接体现在Ⅳ期临床试验方案的撰写上。本文将重点讨论在Ⅳ期临床试验方案设计中容易被忽视的问题。

    一、Ⅳ期临床试验的伦理学要求
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2 s# b: T8 K- X    根据GCP第八条：“在药物临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性。受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。”可见，在药物的临床试验中，保护受试者的权益和安全是其第一个要求  我们已经认识到，在药物的研发过程中，Ⅳ期临床试验与I、Ⅱ、Ⅲ期临床试验具有同等重要的地位，因此它对伦理学要求也不容丝毫放松，在方案设计时，也应首先考虑伦理性，即保护受试者的安全。在Ⅳ期临床试验中，我们主要通过以下措施保证受试者的权益。

, f  E4 k9 Y# V5 r7 Z    1.临床试验的批件

2 X6 c# @( c" V/ M) }0 V' T    Ⅳ期临床试验的开展必须获得国家食品药品监督管理局的批准，以药物临床试验批件、药品注册批件、药品补充申请批件等为批准依据。
9 m, n6 d' M" S8 E
    2．伦理委员会的审核批准

3 e' K" B! A0 H. L4 d       Ⅳ期临床试验方案，必须通过伦理委员会审议，同意并签署批准意见后方能实施。试验进行期间对方案的修改，同样需要得到伦理委员会批准后方可执行。试验期间发生的任何严重不良事件均应在24小时内向伦理委员会报告。

' W4 \6 n, `. P- F- Z( q3.知情同意书
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       Ⅳ期临床试验中同样需要知情同意书，以告知受试者有关Ⅳ期临床试验的详细情况和其权益的保证措施。受试者必须在自愿的前提下参加试验，本人或其法定代理人须签署知情同意书，研究者及其代表须签署。临床试验必须取得受试者的知情同意书后才可以进行。
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    4．临床试验的机构的选择
/ p4 {5 g4 m' k6 f   
# E; e) N) J: O5 p       GCP第三十三条规定“申办者选择临床试验的机构和研究者，认可其资格及条件以保证试验的完成”。对于Ⅳ期临床试验的研究单位和研究者的选择，没有特别的规定，但笔者赞同有关专家的下列建议。
( Q% s3 c' ~& m( U3 v8 w
    ·参加临床试验的研究单位大部分是国家药品临床研究机构，应超过总数的50％。
    ·负责临床试验的研究者必须是参加过该药Ⅱ、Ⅲ期临床试验的研究单位。
5 p" M/ J" f, C9 m2 ?% a* ?6 c8 V    ·非国家药品临床研究机构参加的Ⅳ期临床试验，病例数不应超过总病例数的50％。

    5严重不良事件

9 U* W: j; @( F  X4 `$ {    申办者应与研究者共同迅速研究所发生的严重不良事件，采取必要的措施，以保证受试者的安全。申办者应对临床试验中发生与试验药物有关的损害或死亡的受试者提供保险，承担治疗过程中发生的费用，并提供一定的经济补偿。
# [. n& W* D9 Z. W+ K0 d
' ?1 d/ X4 h3 Z: ~$ c1 d6 q    二、Ⅳ期临床试验的适应症
   
* d4 i$ O0 Q- v. y- M# C      GCP规定试验方案的题目需体现出试验药名称、目标适应症、设计类型和研究目的，这里特别要指出的是：Ⅳ期临床试验的目标适应症，必须在药品注册批件中获准上市许可的适应症范围内，即药品说明书上所规定的适应症。

- v9 S1 Y( ~/ `5 [1 ?. H    三、Ⅳ期临床试验的试验背景
2 c) o) @; z- p1 B, T
     Ⅳ期临床试验的试验背景应包括：临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的I、Ⅱ、Ⅲ期临床试验和人体药代学的主要结果、已知对人体的可能危险与受益，特别是安全性的关注点，及试验药物存在人种差异的可能，如果必要，还应包括试验药物对于该适应症的治疗基本原理。
, \$ y! I! d3 W% p# k
    四、Ⅳ期临床试验的对照、随机化与盲法
  M+ J' B5 H6 h/ z' }
      过去片面的认为Ⅳ期临床试验就是单纯的开放性试验，可以不设对照组，不需要随机化。事实上Ⅳ期临床试验采用什么形式进行，应根据其试验目的而定。如果仅涉及药物的安全性，可以不设置对照组，采用单组开放的设计；如果涉及到药物的疗效评价时，必须设立对照组。有对照组就应该有随机化分组的过程和对盲法形式的要求。双盲或单盲的Ⅳ期临床试验，还应该有揭盲的相关规定。

& D$ f% o% F" K8 e    五、Ⅳ期临床试验的入选标准、排除标准
$ G" g  \2 b0 U4 ~; B
     我们知道在药物的Ⅱ、Ⅲ期临床试验中，其入选排除标准都是严格规定的，但是药物上市后，其实际使用人群将不会局限在Ⅱ、Ⅲ期临床试验的人群中，因此Ⅳ期临床试验的人群是比较宽的，在入排标准上较Ⅱ、Ⅲ期临床试验是有所放宽的，如年龄、肝肾功能等都会放宽一些。当Ⅳ期临床试验目的是观察特殊人群中的疗效和安全性时，则必须在相应的特殊人群中完成试验。

    六、Ⅳ期临床床试验的样本量

- u% F1 m, P' ~- L$ A  `    我国的《药品注册管理办法》一直对临床试验的最低病例数有规定：I期为20至30例。Ⅱ期为100例，Ⅲ期为300例，Ⅳ期为2000例。所以一提到Ⅳ期临床试验，好像就必须完成最低病例数为2000例(试验组)的试验。实际上这是对Ⅳ期临床试验的一个误解。由于Ⅳ期临床试验的目的是多方面的，形式也是多样的。为确保能达到其特定的试验目的，提供可靠的依据，样本量应当符合统计学要求。也就是说，在Ⅳ期临床试验的方案设计中，也应根据试验的主要指标、试验设计等因素进行样本量的估计。
& s9 m5 _2 y/ z6 u) K
6 x$ s$ {1 Y0 @9 H  Y+ G    从有效性评价来说，Ⅳ期临床试验样本量的确定与以下因素有关，即：设计的类型、主要指标的性质(测量指标或分类指标)、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、I类和Ⅱ类错误的概率等。样本量的具体计算方法以及计算过程中所需用到的统计量的估计值及其依据应在临床试验方案中列出，同时需要提供这些估计值的来源依据。样本量的确定主要依据已发表的资料或预试验的结果来估算。I类错误概率常用0.05，Ⅱ类错误概率应不大于0.2。
5 `" m: [$ ^5 D% V; v
* k' e4 ]0 x) P5 P+ N& e: v- v    从安全性评价来说，Ⅳ期临床试验主要考察广泛使用条件下药物的安全性，发现少见的不良事件(或不良反应)。

2 c. d/ I/ d9 K( T6 h9 C    对于Ⅱ、Ⅲ期临床试验，如果估计为300名受试者进入试验组，其不良事件的检测情况如下：

设某不良事件的发生概率为P，不发生概率为q=l-P。根据二项分布，n次试验(即观察到n个受试者时)，没有观察到该不良事件的概率为
4 g1 i$ a$ p0 X6 l  b! V( `
P(n，P，0)=(n/0)pOqO

观察到至少1例不良事件的概率为1-p(n，p，0)

    下表列出了概率
' J' l& x% D' v) L
    表1 n个受试者某不良事件发生概率为P时的观察概率
! a1 X# ?8 o6 F# N. H# y
# `' C2 i1 d: ?3 K
   P      未观察到该不良事件      至少1例不良事件
0.10      1.87×10-14      1-1.87×10-14
0.05      2.07×10-7     0.99999979
8 \/ J+ [- `4 c% K) L$ p 0.02      2.3325×10-3     0.997667
8 |/ y/ `, ]; s/ r8 [8 y1 J& q 0.01      0.049     0.9509
; P1 ]# P6 [3 T: X' ^ 0.005      0.222292     0.777708
0.001      0.74070     0.25929
/ c# H2 ~( m6 Q6 _9 Y+ E+ w
    上表说明当某不良事件发生概率小于0．01时(比如P=O．005)，则未观察到该不良事件的可能性较大(P=O．005时为0．22292)。

  z8 z$ Z* b; m+ f    当P大于0．01时，未观察到该不良事件酣可能性较小(也即观察到至少1例该不良事件的可能性很大)。
2 Y& {5 z5 c' z& I3 F
6 \1 ^+ T2 p* A4 P( b5 X4 q- L' m    而P=O．01时，未观察到该不良事件的概率为0．049(接近0．05)，观察到至少1例该不良事件的概率为0．9509(接近95％)。
0 c" k& z1 _5 l+ Z( x- g7 P# x, T  m
    所以我们下结论说，当受试者例数为300例时，我们将会发现发生概率P大于1％的不良事件。
1 ~( a! H, f, M. y; q
% A* }+ ^2 I$ J, o; m% z) P    当n再放大时，根据二项分布与泊松分布的关系，当n→∞，P→O，n P→λ时，二项分布趋向于系数为入的泊松分布，发生x次的概率为 P(x)=exP(-λ) λx/x！
" |! m) V) u  k4 {4 f
    设定λ=3时，仍按上述假设n个受试者中没有观察到发生率为P的不良事件的概率应为

     
* ?$ l, }5 a8 L& V/ \P(0)=e-330/0!=0．04978
( @' y! H) @, c
      1-P(0)=0.
9502
! f0 m' C  s; ~2 {  [; w; ~
    这一结果意味着大样本中发生率为P的不良事件，n个受试者中观察到至少一个不良事件的概率为0.9502。
  u  ^' v  o0 f; s% d* u
    我们可以得到一个估计不良事件发生率的符合统计学要求的估计样本量的一个简单方法是：假定n个受试者参加的试验，经临床研究未发现某项不良事件，那么该项不良事件的发生概率不大于3／n。换言之如果观察到该不良事件，那么该项不良事件的发生概率是大于3／n。
/ z6 `& u) d/ ~( P$ X- W
    不良事件发生概率和所需的样本量
) Y0 x" a4 E2 d) J' F% }' @# F
  }3 y4 b% r; A     p        n
( S' W9 e& |. B, m5 e5 |' H    0.1        30
    0 01      300
    0.005     600
! f0 A) D1 y3 Y    0.003     1000
    0.0015    2000
( X) s4 Y" q1 _5 V    0.001     3000
; H) F! Z0 t6 z. A1 Y5 V/ }
, J7 W3 \4 k( ~1 `8 G8 n# U. e4 I    所以当Ⅳ期临床试验的样本量设定为2000时，就具备了发现发生率大于0.0015的不良事件。而发生率大于0.001的不良事件。样本量需定为3000例。

9 s+ y- K$ Q1 X' l" y6 L    七、Ⅳ期临床试验的合并用药
" `+ o* Z; L! \( V
- |: v; e9 s" m5 X8 p" I5 P    为了不影响对药物疗效和安全性的客观评价，在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中，对受试者的合并用药有严格的规定。在对数据的盲态审核过程中，对违反方案，使用违禁药物的病例将进行严格的审查，以确定该病例在各数据集中的剔除或保留。Ⅳ期临床试验则不然，除说明书上的用药禁忌外，通常情况下对合并用药不做严格的规定。事实上，药物的相互作用也是一些Ⅳ期临床试验的研究目的。

    八、Ⅳ期临床试验的主要指标
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( V4 v$ L8 i' r6 X( z6 k    Ⅳ期临床试验的目的如果是评价上市药品的疗效，则疗效指标为主要指标；如果是安全性评价，则主要指标为安全性指标。无论主要指标是针对疗效还是针对安全性，方案中都必须对各指标提出明确的定义、观察时间点、选择的理由、质量控制等，所采用统计方法也须在方案中说明。

/ D# V7 z3 ?$ N" Z    九、Ⅳ期临床试验的统计分析数据集
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5 |7 ?' z5 A4 m* a, Z- U    有些申办方甚至研究者认为，Ⅳ期临床试验可以不定义数据集，这是对Ⅳ期临床试验的统计分析的一种误解。按照lCH E9和我国的《临床试验的生物统计学指导原则》，统计分析数据集有三个人群：全分析集、符合方案集和安全性数据集，Ⅳ期临床试验在方案的撰写中，也应该定义统计分析的数据集，以利于对药物疗效和安全性的客观评价。

6 G7 Y9 U& k% f0 H  十、几点说明
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  1．Ⅳ期临床适应症问题

( E& s$ _, u; O" N) R9 Y  需要强调的是：Ⅳ期临床试验必须严格限制在上市药品所批准的适应症范围内。其他任何超越这个界限的试验目的(如新的适应症，新的给药途径和新的复方制剂等)都不能视为Ⅳ期临床试验。上述情况应当作为一个新的药品试验，按相应的法规进行。如果能提供一些支持性的研究或资料，在原适应症中已经具备，则可免除。
; ]$ o6 X6 o! g0 y+ s
: P% r/ d% S) C0 w( @2 T    笔者认同有些专家的意见：当同类型药品已经发现了具备额外的治疗效果时，在Ⅳ期临床试验中，除了安全性、有效性、合并用药、药物相互作用外，可以特别关注药在这方面的使用效果，以便为今后药品的继续开发积累资料。

& i* |' N0 l4 t( F    2．推广研究
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    Ⅳ期临床试验应当区别于目的在于鼓励使用新药而进行的推广研究，申办者为了鼓励医生使用上市后的新药而进行的推广研究或观测研究，不是严格意义上的Ⅳ期临床试验。

    3．播种研究(Seeding Study)
* ~6 \* G9 r3 _8 k7 S) o  `/ o4 O$ g
    所谓播种研究是指申办者有偿或无偿地向医生提供上市后的药品使他们熟悉新药品的用途，鼓励医生多开处方达到促销目的而收集资料的研究。这样的播种研究并未按照统一临床试验方案进行，不能对上市后药品做出科学和医学评价，所以不能作为Ⅳ期临床试验。

    申办者应该采取多种措施消除有关方面(包括医院、受试者、监管机构)对该新药的Ⅳ期临床试验兼有促销目的之疑虑，以利于Ⅳ期临床试验的进行。所以应该将促销目的排除于Ⅳ期临床试验之外。
" r- [8 w- b; M3 f. O$ N' Y" E
  w  n9 j0 C3 ^$ l    4．Ⅳ期临床试验的形式
) P% P: }4 @0 G+ K" P
    Ⅳ期临床试验的目的比较广泛，可以是针对安全性、有效性、与其它药物相互作用、量效关系，也可以针对某方面的毒性反应、死亡率和发病率以及流行病学等的研究，所以Ⅳ期临床试验可以采用多种形式的设计形式。从生物统计学角度，可以将Ⅳ期临床试验主要分为安全性研究和补充性试验两种形式。为了安全有效的用药，需要对安全性数据作～个大样本的描述，这是多数Ⅳ期临床试验的目的。补充性试验则包括对长期用药毒性研究、药物相互作用研究、量效关系研究等。
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8 P) Y6 ]) s* ^* W, Y' i; L5 ]4 L    十一、实例

# N  P4 z! {4 s' M5 @3 J    某药属化学药品第一类新药，完成I、Ⅱ、Ⅲ期临床试验后，经过国家食品药品监督管理局的审查，得到了药品注册批件。批件内容：  “根据《中华人民共和国药品管理法》经审查本品符合新药审批的有关规定，发给新药证书，同时批准生产本品，发给药品批准文号。在本品上市，扩大应用范围的情况下，继续观察及收集以下信息，并应于再注册时提供相应的总结报告”。

    以下列举了一些收集信息要求：例如要关心肾毒性，关心基因突变，关心肝脏病理组织学检查。疗效的长期性观察，还要求进一步对某类的特殊人群作疗效观察。

    笔者体会到这份药品注册批件可以理解为Ⅳ期临床试验的批件，为了认真执行，申办者先后设计了两个多中心试验，以收集国家食品药品监督管理局所要求的信息．

, Q5 r( _! x$ P& u1 i5 ^6 r) j   第一个多中心试验，目的为观察该药的安全性，试验为大样本开放、单组设计，疗程足够长。重点观察安全性，特别是注册批件中要求的各项：肾毒性、基因突变、肝病理组织学检查等。
" q: a, P! q6 }7 S2 O9 B6 ?
    第二个多中心试验，主要目的是评价该药品在某特殊人群中的疗效，次要目的是该特殊人群中的安全性评价。试验为带有基础治疗的随机双盲安慰剂平行对照设计，主要疗效指标的评价采用中心试验室完成，并有严格的质量控制。可以看到，这样的Ⅳ期临床试验与Ⅱ、Ⅲ期临床试验同等严格。
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& l, q' K8 B! K& ~* b3 l  h% Q    这个实例说明Ⅳ期临床试验可以采取多种设计形式，也不一定为某单一试验。我们不主张将不同目的的Ⅳ期临床试验设计为一个大型的试验，因为这样常常不能做到主次分明、目的明确，最终难以达到试验目的。
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