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【高清电子版本】毒理学安全性评价标准操作规程指南（上、下册) s8 @7 |0 q4 r2 W9 }4 z) E; a6 T
F- P: G" i: N内容简介
1 W* w8 p- g; V0 C! V0 ^- c " ?# T4 q- {3 P
4 U4 R( G+ d8 E1 A/ Y良好的实验室管理规范是包括试验设计、实施、查验、记录、归档保存和报告等组织过程和条件的一种质量体系。国际上将GLP原则应用于药品、杀虫剂、化妆品、兽药以及食品、饲料添加剂和工业用化学品的毒理学安全性评价，决定产品能否进入市场或阐明安全使用条件，制定相关法律、法规、标准和条理，作为国家行政监督执法的依据。标准操作规程是GLP精神的具体贯彻，也是GLP的核心；SOP的建立可以尽可能的减少不同国家间、不同地区间、不同实验室间、不同操作人之间、不同时间之间的试验误差。) b$ y/ j) ?6 B0 T' h
目录* T9 A! b7 ?/ l+ u7 {; _: ^
* i+ {( h e% v" d ' k. b- Q' A. K/ J' T' ?
第一篇 总论... 10 ?/ Q; \3 Y7 c# @5 Z# u
第一章 药物安全性评价与GLP. 1
+ x( {$ b9 w! v3 ~0 B第一节 GLP的历史... 1; n7 e' s. y. l$ |. q4 f# Z
第二节 GLP内容... 4
F# ^2 A$ o$ X0 }7 M* A' i3 t n第三节 GLP的实施步骤... 19. x; S: l8 M' l! s+ ^3 E/ b2 h
第二章 如何编写SOPs. 25- [; }& h0 p( _; [
第一节 绪论... 25: b5 W5 D2 a J# Y5 Z( d `
第二节 编写SOPs的程序... 28: Z# [0 [9 `2 G
第三节 SOPs的一般格式... 30
, y! z' f" g) h: o( ?第四节 SOPs的类型... 30* p. n2 U- T- d6 u* n a8 a3 ]
第五节 SOPs的管理... 32
* R1 d7 s! I, a5 ^, J第六节 SOPs范例... 32
/ [! q& _3 ~' C, U L3 T第三章 药物非临床安全性评价... 42
7 i" k9 Z0 k( n' U3 s' K- P第一节 概述... 42# f& K: B6 C; o3 b+ N: L/ x
第二节 药物安全性评价的法规依据... 442 o$ E0 Q2 }& \% s
第三节 药物安全性评价规范性文件（强制执行性文件）... 47
0 C& V; b* H. e第四节 药物安全性评价工作的指导原则（建议性文件）... 48
" y# g+ t1 b) F# ^8 V% f第五节 对实验动物的要求... 50& R0 a3 h5 ~( F6 x
第六节 对供试品的要求... 52
: `, w, }4 @' H9 O第七节 药物安全性评价的基本内容... 524 ] [" ^' z. N5 z# t, |
第八节 在GLP条件下进行毒理学安全性试验需要进行的项目... 57
4 t X. w% W+ i) x第四章 人用药品注册技术要求的国际协调会议... 60
# J& x" \2 L& y% q$ I! ~5 ^第一节 ICH指导方针的建立和执行步骤... 60
' ~9 r! f/ s3 W第二节 单剂量毒性试验指导原则（ICH S4）... 618 l3 k# I9 ^4 Q' c
第三节 重复给药毒性试验（ICH S4，M3）... 61
5 |" Z; P0 I) ]5 u) o, v第四节 医药品生殖毒性检测指导原则（ICH S5A及ICH S5B）... 63
6 s% q+ }7 Q2 ?" h9 @+ p- T第五节 遗传毒性试验（ICH S2A）... 64; p6 S5 ^7 y) H$ @8 ~3 x
第六节 致癌研究的指导原则... 66) y" ~+ R/ |! G$ a, H+ P
第七节 ICH生物技术来源药物临床前安全性评价（ICH S6）... 68
' I5 R. K! U- }/ G第八节 增加的安全性问题和指导原则... 69
% E, E4 ^3 n5 D# z! N- c第九节 ICH S2（R1）人用药物遗传毒性实验和 数据评价的指导原则... 72
$ m+ m! d- U9 G; `$ V; l第二篇 实验动物... 79
, G8 ~4 @" m p* ?, j第五章 实验动物与动物实验... 79
/ z8 g4 I( c) G- t第一节 概论... 79
% h) j# m" z4 q+ ^! O( L第二节 实验动物和毒理学安全性评价... 98
' ]: Q9 B8 i- ~第三节 影响动物实验的因素... 98
$ R& F" e; R8 {( N( H/ o( i& J! ^第四节 动物饲养... 105- j4 J% ~, {, `/ C
第六章 动物管理组织机构及人员职责... 114
& k+ }( q& d0 ^3 T4 P: i' C第一节 动物管理和使用人员的职责及资质... 114
: Y% X6 U1 Y, J. R9 w第二节 动物饲养设施及管理职员... 114
- G; B& l# O. V第三节 从事动物研究职员教育培训项目（美国）... 118 h5 @# s3 y5 C e% |
第四节 美国实验动物协会动物饲养管理技术员教育项目... 119
9 T' B* q6 H8 R3 v6 K( Y1 s第五节 欧洲实验动物协会联合会推荐的从事动物工作人员的教育和培训... 1269 d& {" t0 V7 [ T' `- d
第六节 GLP体系下的培训... 142; }. b* Z3 X9 |! g/ g6 C3 f7 H. E
第七章 机构动物管理和使用委员会及其职能... 147, u& K1 x4 v# f( E) A
第一节 机构动物管理和使用委员会... 147
+ ?' C3 f P% y! p第二节 IACUC动物研究方案申请及审查实例... 150$ x5 F8 p* f3 V( V9 A6 I6 z {
第三节 动物处理不当和不符合动物管理和应用要求的处理程序... 163
( l4 Z. l: ~% U5 Y7 W; z8 Y第四节 IACUC相关SOPs. 165/ e' p2 p+ n0 P2 b) {
第八章 职业健康与人员安全... 169+ E( O2 y5 f6 \7 P/ a
第一节 国家法规《实验室生物安全通用要求》... 169
1 G1 }/ M3 |2 l9 e, g第二节 职业卫生与安全性及职员培训... 170
. `/ s5 Z5 s- ?1 Q第三节 具有危险性药物的动物实验... 176
5 _( D9 Z' ] I/ \第四节 具体标准操作规程... 178
" h' [7 m- l8 ^+ h4 E第九章 兽医学管理——健康监测与疾病... 189
8 v w' y7 n- {3 W2 d第一节 兽医师与动物兽医学护理和管理... 189& e8 W; i$ j( G* o( \
第二节 动物兽医管理——实验动物购买、运输、接收与检疫... 190+ X5 |# ?. G8 u. y, O4 J5 q1 ]/ Y
第三节 动物健康监测... 199- Y( b. y( \, _) j( x, b
第四节 动物兽医学管理——麻醉、止痛、手术与安乐死... 210* e: N2 [- F. n* e
第五节 长时间固定动物的策略... 218( Z: L; u% E; H$ k9 ~' H) \
第六节 采血... 219
# j6 r7 {- {2 m% F+ K第七节 药品管理及麻醉药品管制（管制药品）... 221
( n5 ]% t7 W: l i/ A$ }第八节 人畜共患疾病及其防治... 222
6 E/ N5 y% k3 l* f! [# s& R第十章 实验动物饲养环境管理及监测... 225/ h; w: P9 c2 d: e
第一节 实验动物饲养环境的管理与监测... 225
* t4 D# }) n) ~+ G- f第二节 动物饲养管理的一些特殊要求... 250
/ V6 t d& d, r# L. g+ J }第三节 啮齿类动物饲养管理和使用的程序... 255
6 }, I8 A A2 Z. l* C d/ W第十一章 符合GLP原则的小鼠和大鼠实验... 258
% q% C2 c& y2 [ x) ]" o+ x/ @第一节 小鼠和大鼠的兽医学护理与管理... 258
1 k4 P* \$ n1 N9 h! i, d第二节 啮齿类动物饲养管理... 2759 N4 R' E5 N* v: g
第三节 啮齿类动物给药方法... 281) H) J$ I& b+ Z' f: y/ t
第四节 采血，采尿，采集粪便和骨髓等样品... 287
?8 _+ l& ~" s! l7 {) V第五节 各种指标检查... 292) ]# T6 T! z. F) ~
第六节 大鼠/小鼠剖检程序... 295. n& A+ f8 l2 Z
第十二章 放射性供试品的动物实验问题... 3009 F& M% a: T- |6 E( o: `' B1 t
第一节 概述... 300
! f# ]5 {4 @9 c) S" `6 n) d+ P第二节 放射性物质的接收储存废弃物处理... 3027 \. H: ~% L; }( K0 h
第三节 放射性物质动物实验相关标准操作规程... 307
# [( T5 {$ `6 p; Q# x7 k7 l9 G5 e第十三章 生物制剂及感染性的动物实验问题... 324
! u" j! `& ?4 d- ?第一节 生物制剂及感染制剂动物试验的管理规定... 324" I) @5 k! w% Q" F) [6 r
第二节 动物感染实验使用规范... 3254 Q: A/ Y F! |6 B @
第三节 生物材料动物实验申请... 331
3 t, v) N7 U' C% b: \+ G* P& K第十四章 有害物质（剧毒、致癌、致畸、致突变物质）的动物实验问题... 341% i8 G; S5 [9 F) }6 t; w5 O1 T
第一节 实验室生物安全通用要求... 3417 b! ^2 J3 M9 `& [
第二节 有害化学物质安全性评价中的安全问题... 341
- D5 p! X" c! a, l# P第十五章 符合GLP原则的非人灵长类动物实验... 345
, a+ f! a# @ t5 d: X第一节 猴的饲养管理... 345' I: s N$ U# `, A8 ]! P1 a
第二节 灵长类的饲养管理程序... 3699 [3 ^2 }0 S6 R4 }6 i/ G
第三节 非人灵长类动物实验室的准备程序... 370
9 U% d& Q9 C/ c. ]7 y第四节 非人灵长类动物的接收和检疫... 371
5 w/ Q% |* A/ ]8 z/ z第五节 灵长类动物的饲养环境... 377
/ ]* U4 u1 H. [. T第六节 灵长类动物的饲养管理程序... 383 M+ f, a1 A; t* Y- A/ X
第七节 灵长类动物的操作和观察程序... 385
, t9 _: m: Z$ t第八节 非人灵长类动物的给药程序... 396* m3 l1 n5 J+ y' \! }7 G* a1 Y4 d
第九节 灵长类动物生物样本的采集... 401
' O1 e! i: x- F/ c第十节 死亡灵长类动物的处理程序... 4030 V- ], u. i: j% i2 R$ c. s
第十一节 非人灵长类动物职业危害及防护程序... 405. } f4 B" ^7 S0 T! L E' i6 x
第十六章 符合GLP原则的家兔毒性实验... 408: J( O" b# G1 R; q7 Q" f
第一节 家兔的兽医学管理——接收和检疫... 408
- m. H; H2 ]/ @# u- Y第二节 家兔的饲养和管理程序... 414% M9 s4 H. a, t n
第三节 家兔的操作程序... 420
1 E+ l. K& J5 v) D第四节 家兔的临床体征观察程序... 424
: u- {- c" v) T1 ~" R/ |* d0 Y0 W+ R第五节 家兔生物样品采集程序... 427# Z" z" o4 ?5 q0 S' p. }
第六节 家兔饲养管理主要记录... 430; _5 ~3 Y! ?9 t! D( n7 c! L
第十七章 符合GLP原则的犬的毒性实验... 431
; L% `5 S8 o# r) m第一节 在GLP条件下进行犬实验的概述... 431
; j! v5 \7 e6 v" G& j8 L$ N2 z第二节 犬的订购、接收和检疫的标准操作程序... 4364 U7 l7 o$ ]5 _% b& t1 L
第三节 犬的饲养和管理... 444$ t" L0 n- A$ E5 W
第四节 犬临床指标的检测与观察... 454+ e- J M4 ?, P: }- V- G# H% I+ O! W5 W
第五节 犬的给药程序... 463
3 W% g* }( ^ T g7 D' }0 C第六节 犬生物样本的采集程序... 470
6 m: d: _ {% h0 n) F第十八章 符合GLP原则的豚鼠和仓鼠的毒理学试验... 4734 s7 w. K3 f1 L9 r7 Z
第一节 豚鼠的兽医学管理——购买、接收和检疫程序... 4736 `. G, X. }- p) i! d' f
第二节 豚鼠饲养管理及给药程序... 474. b8 J" q, _3 j- b" [2 ?
第十九章 毒理学安全性评价所用专业术语汇编... 4786 P* K+ h$ N o6 ~' e% ~
第一节 动物体征的标准化定义和观察方法... 478
4 P# f6 h3 @3 M5 Q第二节 哺乳动物发育异常观察指标及应用术语... 496
5 I4 ?, _/ S( E n第三节 致癌物试验相关的术语表... 5041 R ?* K" S9 N# x
第四节 遗传毒性试验相关术语表... 508
) k) W$ u5 l! }4 d1 K第五节 眼睛毒理学相关术语表... 508
" ^2 t8 y- P& r! C' ~第三篇 病理学在安全性评价中的应用... 512% j' w0 ~1 T3 D, m7 |! C
第二十章 毒理病理学操作规范概论... 512
2 o5 l5 n8 e) V5 t% |第一节 毒理病理学概述... 5120 O* [5 \% v. h' Q( P, A+ p
第二节 病理学原始数据... 518
6 s4 B& k" y; T9 O4 I第三节 组织病理学评价... 520
. n$ u; E/ U3 y, P( j. ]8 D! U1 z第四节 病理学图像数据的评价... 5264 f) Y1 y. S7 N1 d Z
第五节 病理学数据库和毒理基因组学研究的质量评价... 530
j' B, \& i; t第二十一章 毒理病理学技术... 534
# Z* l: I2 C" k& P' J# Z% _第一节 现代影像学技术在毒理病理学中的运用... 534) S' C4 I% D/ i) t% s- |
第二节 数字显微成像技术在毒性病理学中的新应用... 539
% i3 z# T. e; Z第三节 非肿瘤性病变的定性与定量... 543
9 @7 ?8 B% b) l" {第四节 免疫组织化学技术... 547
4 B/ l1 [, u( N/ V+ \9 W第五节 原位杂交技术... 5516 d3 e, {4 v! o, H. y
第六节 原位PCR技术及其在病理学中的应用... 556% ]5 |- e' ]9 A# h
第七节 形态计量学与图像分析仪在毒理病理学中的应用... 560
. y9 N/ }$ c; E9 n9 {- t0 b第八节 激光扫描共聚焦显微技术及在毒理病理学上的应用... 5741 D0 @4 t @: V6 Z- e
第九节 凋亡检测的常用方法及优缺点... 577; P- r- i: N/ ]/ U5 [
第二十二章 毒理病理学基本操作... 584
: D2 d% { n. R! b/ N' L第一节 病理组织处理流程... 5847 w( x2 T+ N% l$ O/ b. M
第二节 动物的尸体解剖程序... 5876 G* c; J3 C5 x" X2 \9 Z* s; B, b* L
第三节 各类动物的初步解剖和外部检查程序... 591
) n" ]* Z. J1 t第四节 大鼠吸入毒性试验的病理检查程序... 608
- C/ h8 k4 i# ]* W. c7 A/ i第五节 湿组织修块... 609
9 B+ A0 b( g/ `第六节 STP大鼠和小鼠器官取材和修块操作规范... 612
8 {- E6 R" y) C1 J: N9 \第七节 组织固定、脱水、包埋程序... 622
) \ C3 y+ W. K8 [8 j第八节 组织包埋... 624
) f; }$ R0 j6 L1 r第九节 组织蜡块的修整和切片... 627$ v9 z. d/ T8 A2 p/ \4 w
第十节 切片的染色和封裱... 628. K& \$ y# D5 }# o* z1 ]% V
第十一节 切片的质量控制和标签... 629
$ N" J6 j5 C3 a# f2 P6 A* R第十二节 连续切片... 630
G- Q$ c% U5 m# ?第十三节 二次包埋程序... 630' o% t# c7 x' k$ m7 J/ B& L- f
第十四节 骨组织脱钙程序... 631
% m3 y- D9 A y2 t第十五节 特殊染色技术程序... 632
1 c! l% m9 t5 \; A% e第十六节 尸体解剖时血涂片的制备... 632
# }; c4 h6 y- @: R0 M& Q R: E6 D第十七节 用甲醛蒸汽的快速固定... 633
9 X5 T1 S7 h/ w5 Y第十八节 病理组织切片读片程序... 633
0 ~& O: i- L8 F; Z1 U第十九节 啮齿类动物呼吸道组织病理学评价标准... 634
2 A( m. S0 t. ^; |! E( R第二十节 组织病理学传递单... 635! w7 i+ ~1 [* Y8 n% V
第二十一节 组织病理实验室单个动物组织学记录... 636
- u4 f9 e, ~) v. [2 x5 V' w; ~1 p" w第二十二节 病理资料的存档... 636
# K D; n5 e' p% s% P7 C& q$ J第二十三节 冷冻切片机的使用和维护... 642' }2 D; t8 u! r; [" @% ]5 y @
第二十三章 毒理病理学新技术基本操作... 6445 l8 |+ j: w" t" B6 | p
第一节 电镜样品准备的标准操作程序... 644/ p+ g% v) K0 h/ X0 o# y! R
第二节 免疫组织化学基本操作... 649
, E8 P' @, h! p$ q第三节 原位杂交基本操作... 666
7 C5 b; Q3 W% o: n第四节 原位PCR操作程序... 688- y2 t- j. Q( I2 H; {( a+ W
第五节 形态学技术检测细胞凋亡基本操作... 692: U* j; R$ ]6 u2 d/ h; ?7 q; w
第二十四章 临床病理学检验概述... 697; C: ^/ u7 k. V( o1 f
第一节 国际毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检测指标... 697& ~: M7 R8 I* C: h" a
第二节 毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检验间隔... 698
/ T$ H' A3 J Y+ q/ }6 g2 z0 d- B2 f第三节 临床病理学指标改变的意义... 700: L5 S3 T% |0 Q
第四节 血液学检测问题... 7029 ?# l" w4 C4 v# ~3 n
第五节 血液生物化学检查... 706
3 ` D: ?* ?% q% u, y+ |9 `( D" y. g第六节 尿液分析相关的问题... 711" d* ?' W4 t- [4 H+ |& v+ S% D! V
第七节 数据的解释... 713
9 r/ v6 A* ~+ i& x0 T, Q第八节 样品的采集和标识程序... 719$ B k/ F( O* P
第九节 遗传分析小鼠的组织采集... 720
- A) c2 e @3 w( d4 |" ^, K第十节 临床实验室样品的检验... 721
# X3 a1 d$ c! O6 N& N/ W& @" ]第二十五章 临床病理学检测标准操作程序... 722
/ o7 ~2 `7 C' U+ s- M第一节 血液学检测的血液标本... 7221 l7 {+ ]2 t* E9 m( V
第二节 临床化学... 729
7 j8 u7 x7 i9 g! r第二十六章 骨髓细胞评价... 740
7 H* ^+ R' i1 W$ J6 `第一节 骨髓造血与血液毒理学... 7409 f* e& l9 h+ ~$ C& S
第二节 大鼠与小鼠骨髓检查标准操作程序... 740
* b/ ~# m* w) g6 i第三节 犬骨髓的检查程序... 746
9 u5 B0 b5 w/ q( ?* l* Q- d第四篇 符合GLP原则的遗传毒理学试验... 749
5 P& l# R( E8 ^8 e5 {第二十七章 遗传毒理学试验概述... 749
6 s$ v) N6 _1 [& y第一节 遗传毒理学评价... 749
0 ^6 n; }+ ^6 j& |! |6 ]第二节 遗传毒理学试验原则... 7546 v6 Y4 ~3 j8 ?; X; B# l3 @
第三节 OECD GLP原则在体外实验中的应用简介... 7562 l) b. y. M/ _1 U1 v! N# f" x) T
第四节 遗传毒理学试验的生物安全及防护问题... 760
2 F, I% {6 N3 X第二十八章 体外遗传毒性试验通用标准操作程序... 7622 n0 R1 ]* n: X8 b3 z* J0 B& u3 A
第一节 体外致突变试验的操作与安全性规程... 7629 x5 K" G# c1 r( ^8 P" E9 L! z
第二节 体外毒理学试验供试品处理、称重和处置... 764
) `& v! v5 n6 Y第三节 体外毒理学试验放射性供试品的储存、操作和管理... 766- ]8 i( Z6 b9 B4 `3 y* y
第四节 微生物材料的贮存、操作和处理... 766
' a& X( P2 |9 N" ^% k3 S第五节 组织培养材料的贮存、操作和处理... 767
* K. A& h$ Q( x/ l8 C第六节 生物安全柜的使用... 7697 t4 X3 x0 T: i( Y& g' a
第七节 高压灭菌器及灭菌锅的使用... 770
2 x5 @, K0 E5 R: r! i2 H& t2 X/ L第八节 菌落计数仪的校正和使用... 771
6 D1 V& t2 B3 w$ [, _5 @! n第九节 体外毒理学试验结果的记录及归档... 771
4 T$ K8 s d. e+ v' }& L" @第十节 培养基和玻璃器皿的灭菌... 772
8 I3 C% o7 F; I, S/ Y- }6 ]) |第十一节 肝匀浆和S9混合物的制备... 773- Y/ x5 i0 v' Q% l- `: Z
第十二节 肝S9制剂质量控制试验... 777# e' i" j/ i' R& [% m9 Z' @3 p
第十三节 组织培养细胞的培养液的制备、质量控制和贮存... 782
: c1 o8 d: F R& F第二十九章 Ames试验相关的标准操作程序... 786
) l9 z* [, D8 m$ s% ^) s第一节 Ames标准试验程序... 7863 r8 O- O' n9 K8 z
第二节 试验菌株的维护和保存... 7969 e3 @9 K* g0 ~& g% L
第三节 Ames试验指示菌株的特性鉴定程序... 799- B' m; ]8 [+ ]" C9 l+ M; [: e( C/ i
第四节 Ames试验质量控制... 8027 W" s9 _( ]) |# z$ v$ x% f- x
第五节 Ames试验菌落计数及其评价... 803
[6 J5 K& Q. M% G) C第六节 Ames 试验试剂的配制及储存... 810
8 k6 W3 V- Q7 T! w第七节 Ames试验方案、报告、QAU审查... 828$ W' h7 y+ p/ \4 [' `* r/ @
第三十章 使用大肠杆菌作为指示菌的致突变试验... 840" U! m, z! Z+ Y) ^
第一节 简介... 840 C0 L. r+ Z2 Y5 _8 j; n: B
第二节 大肠杆菌TRP回复突变试验... 840$ ^6 `2 C( b8 q$ w% t# F
第三节 大肠杆菌DNA修复试验... 844( K+ M" Y. Y# o1 X' ?4 Y
第四节 大肠杆菌TRP回复试验培养液制备、质量控制和贮藏... 846) T _1 _' |, Y5 k* F0 H
第五节 大肠杆菌DNA修复试验培养液的制备、质量控制和贮存... 848. X6 H4 d5 G M1 M% O, J
第三十一章 酵母菌基因突变试验... 851' Y. I0 e0 v/ K% e A
第一节 酵母菌D5重组试验及结果分析... 851
( x+ j, }- b% T% P& s, |' N* I ]第二节 酵母菌D5的质量控制、维持和贮存... 853
% h( m9 c, E4 y+ o+ S$ J9 A9 b( U第三节 酵母菌D5的有丝分裂重组试验... 854
6 b6 n+ [5 q, ~% g. {* C2 V第四节 酵母菌D5重组试验中培养液的制备、质量控制和贮藏... 855
2 m6 q/ _; j' t, O+ N- x6 ]7 O第三十二章 符合GLP原则的微核试验技术... 858
" k& k$ G) }2 V; N2 `( t% ?6 Z第一节 啮齿类动物体内骨髓细胞微核试验程序... 858
: s- A; ^9 _9 N; c; T第二节 体外细胞微核试验... 859! ~6 e3 F9 U* U
第三节 微核试验的标准操作规程... 864! B# j& s6 S/ a1 G: W# s
第四节 微核试验的试验方案、报告及审核... 865
7 J( i. P/ p% j$ e3 L第三十三章 符合GLP原则的染色体畸变试验... 875
2 L# W7 _+ ~4 e$ E' p第一节 体内染色体畸变实验方法学... 875
0 T3 v( N9 l( o* g& Q5 Q$ F第二节 体外染色体畸变试验程序... 8784 f4 R0 ^+ |9 n2 @& t2 [
第三节 体内外染色体畸变试验常用程序... 8882 h& G: k# L# n
第四节 体外细胞遗传学代谢活化系统的应用... 908# l9 Q3 O8 n" J7 Z4 d
第五节 染色体畸变试验方案和报告的起草及审查... 912- X H3 P _& l% ^: O
第三十四章 DNA的损伤与修复检测——彗星试验及UDS试验... 924$ g; h$ u# _4 H4 p( x2 f' _- X! e; R
第一节 DNA损伤的检验——彗星试验程序... 924
: ?! M6 x) a# e3 y# A2 m4 L第二节 应用程序外DNA合成（UDS）试验检测大鼠肝细胞DNA修复... 926
; z5 [0 C$ N% E: y, F7 G第三节 人细胞DNA修复试验... 930
& J6 J8 z. Z' V/ q V第四节 用[H]—脱氧尿苷分析DNA修复试验... 9320 O6 r( j- a. _* g
第五节 放射自显影DNA修复实验... 933
. D% p( `9 R6 K* |" S第六节 与UDS相关SOP. 934
e( [( E2 q( o第七节 UDS实验试剂配制... 955: O4 B2 ^4 p3 [' i* M) N* A
第三十五章 哺乳动物细胞基因突变试验标准操作程序... 971
% R. l: X; `, V9 W, i! i第一节 哺乳动物细胞致突变试验概述... 9717 m j |& ^' {* B2 ~
第二节 L5178Y小鼠淋巴瘤TK基因正向突变试验... 973& J- `) a9 x4 W
第三节 L5178Y/TK小鼠淋巴瘤试验方案的起草... 1001/ g8 ]: w, {# ]+ Z
第四节 V79和V79衍生HPRT-/GPT+ G12细胞致突变试验... 1004
$ n f7 s' A2 ~0 j" f) N$ e第五节 CHO HGPRT 正向突变试验方案... 1007
& n' A0 d9 e4 Y& e8 ?$ u第三十六章 细胞转化试验方法学... 1013
- q7 }% U l, N2 z. i2 f4 s第一节 叙利亚地鼠胚胎细胞体外恶性转化试验... 1013
+ M- ^4 P' g' [! ^第二节 BHK（幼年地鼠肾细胞）细胞转化试验... 1016
! \, J; A5 A' Z; G8 _第三节 实验瓶皿的气体调节和维持... 1017, l: p+ j* T" S: M7 h2 Z+ a/ j- Z+ @
第四节 琼脂糖中克隆生长情况的计算... 1018
~: I9 _2 P, q第五节 细胞转化数据的评价... 1019" ^- D; ]4 j% P+ J& v" d0 ~* Y; I
第六节 细胞转化试验标准操作规程实例... 1020; o5 O7 K9 `% v, P
第七节 细胞转化试验试剂配制... 10328 N% O8 u% O9 V. `! a# }
第五篇 在GLP条件下的生殖毒理学性试验方法学... 1
, _0 y. e0 e1 M) e第三十七章 生殖毒理学性试验概述... 1
. {4 ]' {0 ]) c, m+ t9 w第一节 生殖毒理学试验方法学进展... 1
/ m& w2 m8 q: {( W/ ?) h第二节 GLP要求... 3
0 C, U$ H' ]+ z+ T7 u- T第三节 ICH推荐的研究方案—— 联合研究... 3/ q' M/ `5 j$ X1 A
第四节 方法学问题... 6: ]/ K& A7 X# a6 }$ B4 T
第三十八章 符合GLP法规的生殖毒理学方法... 13
5 H3 H( n2 s. }$ f第一节 啮齿类产前发育毒性体内评估... 13
: k8 B; N- P% x- ~, O+ o$ |第二节 体外致畸试验——中面部组织和继发腭的器官培养... 26' m( V0 x7 E+ J6 c! v9 C- S3 ?
第三节 雄性生殖毒理学体内模型... 33! [$ S" l/ R! A* i
第四节 啮齿类交配指导原则... 401 U7 |8 H! o% S. P
第五节 雄性生殖系统组织病理学技术... 45( c4 o: g% b1 T7 g% A6 C
第六节 睾丸精子头计数程序... 54
9 c# [; E4 x- H+ X第七节 体外致畸研究中大鼠胚胎的培养... 58
3 G8 t+ ^6 k. H8 e; x第八节 致畸试验操作程序—— 大鼠... 65% h- R7 a e* T, m; f/ Z( g
第九节 致畸试验操作程序——兔子... 680 A' k6 i* B' {& [$ f
第十节 剔除胎鼠和胎兔内脏进行骨骼检查程序... 71
! R/ u7 N& t- V+ v+ d4 @第十一节 对胎兔和胎鼠进行茜素染色... 72% W5 f, t$ e3 z7 S8 G4 b( o. \5 r% R
第十二节 胎兔和胎鼠的骨骼检查程序... 74
. f1 ?. J) B+ b0 D) a; x8 y第十三节 Bouin’s液固定胎鼠的观察程序... 75
. A5 H5 j$ K: ]$ R& U/ x$ T第十四节 Bouin’s液固定胎兔的观察程序... 768 q7 q* h# x/ y5 H# V8 _/ u
第十五节 大（小）鼠显性致死试验程序... 77
% }3 S( i$ M: {- R+ S$ _' S第十六节 大小鼠一代繁殖试验程序... 79: V8 n5 f" x% W1 Q
第十七节 啮齿类胎儿的形态学和行为学观察程序... 80
) |4 ~* b1 N/ j7 |; P2 g% e第十八节 阴道涂片以判定是否交配成功程序... 83, P' C1 @. X6 B2 }9 o* L
第十九节 繁殖试验：生产和泌乳... 83
) V. v+ E, Z+ a第二十节 胎儿性别辨别与称重（啮齿类）程序... 84& Z7 L# C* k& L/ J E7 w$ {, W3 X$ M
第二十一节 胎儿的断奶、随机分组、编号及处理（啮齿类）程序... 852 n$ a3 O$ \# R* ]# C$ B
第二十二节 阴道涂片确定动情周期——大鼠... 86# o- W7 ]; y! w
第三十九章 生殖毒理学试验质量控制与审查... 87
7 r2 w; \" K+ I3 ~! P' H" M第一节 简介... 87% R# T6 I+ k2 G
第二节 发育和生殖毒性试验的质量保证... 87- t! r( s; x5 O3 k! E
第三节 质量关注和质量控制措施... 92
+ y D5 |$ Y: p2 w0 c W第四节 结论... 95; Q" k+ v/ e2 D5 V0 i4 W
第五节 生殖和发育毒理学研究的审查——实例... 967 {$ i1 b7 ~8 J. o7 S
第四十章 生殖发育毒理学术语... 105
N( |( |+ j, B" W9 y: c第六篇 体外细胞毒理学................................................................................................... 117
2 k- q- G, r3 `0 b9 O第四十一章 体外毒理学在药物安全性评价中的应用简介... 117
" a: S, W. f. u: @+ Z c第一节 概述... 117* U! P2 O! ]( Q( n, `9 o
第二节 体外试验的证实程序... 118% X8 O8 O" j+ K$ ^- K
第三节 体外试验加入管理要求中的程序... 119
3 J$ b: c. d9 z+ V- v& b' u+ K第四节 体外试验被考虑接受的领域... 119
5 c O0 A9 h D1 H, N第五节 对于医学产品临床前开发的一般指导... 1209 w6 @! P9 W; J
第六节 欧洲替代方法证实中心... 1202 J' _2 Y) c- g! Z# K
第七节 体外毒理学实验的优缺点比较... 1208 o" g$ c! N8 G9 N: }
第八节 人体肝组织培养材料在代谢、毒理学研究中的应用... 121
! `' P" q7 x* p4 x- [- u7 F" r( s第九节 研究肾脏毒性体外模型的进展... 123 n X8 V, ?1 l0 `
第十节 心血管细胞培养技术在药理、毒理学中的应用... 126
# @% q8 ~ P5 r+ _& _6 O. y第十一节 肝细胞制备实例—实验动物原位灌流分离完整肝细胞... 128
- `3 `% G8 a, U0 }" z Y1 i第十二节 肝细胞制备——切除肝脏的灌流... 1311 k+ m. F) ~$ ?7 a
第十三节 肝细胞冻存... 132, v* q M: z6 g j- T: L- S
第十四节 肝细胞培养在药物安全性评价中的应用... 133
! E& Q G8 x# K) | F9 y第四十二章 哺乳动物细胞组织培养技术... 134
0 T) y0 L+ c% v& r第一节 概述... 1340 A4 `/ s( C4 @2 j, X B& |
第二节 无菌技术... 134
5 l' E' m- n. d第三节 单层细胞的胰酶消化和传代程序... 137% s3 ~7 l7 R" F! o7 Y3 y5 [
第四节 悬浮培养基中细胞的传代程序... 1389 a9 d1 G) g% ?, E& k" u: t! Y
第五节 在单层培养基中生长的人体细胞的冻存程序... 139
+ h- \! m/ L# R2 ^# e第六节 悬浮培养基中生长细胞的冻存程序... 140/ h/ x: g- F; W3 J- `' ?. |
第七节 冻存细胞的解冻和复苏程序... 140
. t; q7 D2 ?4 Y0 \# B& u6 i第八节 细胞计数及存活率测定程序... 1411 v/ B6 [- j" E0 l0 ?$ G
第九节 支持试验程序... 142
$ H9 Y. \9 O* N) V! n& j2 \第十节 评论... 144
0 [8 b7 e, M5 C& e第四十三章 检测细胞毒性的体外方法... 146
$ {( J+ c7 W$ R第一节 细胞毒性试验总则... 146! a/ s; V; z1 H( R! T. d$ C' p5 k
第二节 细胞存活率测定标准操作程序... 147
1 W5 | w* W* ^6 _5 N% y0 ~第三节 检测细胞毒性的试剂和溶液... 1578 _% b. k, S4 w5 g3 W; z" r d
第四节 评论... 1584 d1 r# F. n, Y. v
第五节 细胞毒性试验SOP实例... 165
$ J7 [+ T5 C: z第六节 细胞毒性试验基本操作规程... 1670 P8 Y% [- x! D
第七篇 毒理统计学.......................................................................................................... 177* a, ^, R; m$ q" `# X1 V
第四十四章 统计学在毒理学安全性评价中的应用... 177
1 B+ O% }) M2 Z% _+ M9 Z1 z第一节 前言... 177
) Z: B/ Z7 D2 } R3 Y1 m第二节 选择统计学方法的原则... 178
7 u( I% D- Q/ [7 C4 ^" e+ x: _$ |' q第三节 假设检验：单因素参数检验... 181
+ n R/ |9 O+ \4 A E第四节 分类和分级资料的假设检验... 194% [- l0 q, p, i5 `
第五节 在毒理学中数据分析的应用... 202
0 x4 G J+ P4 b8 Y4 F第六节 综合评价实验结果的统计学意义和生物学意义... 206' m; @0 J/ P/ P- s
第四十五章 毒理学安全性评价中毒理统计学问题... 2079 r' }$ I: C- b9 e; b8 e
第一节 毒理统计学中的常见文体及术语... 207
* e+ m0 p$ |' u4 M% l第二节 常用统计学问题... 212/ o( W9 |& X+ L
第四十六章 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240
0 O+ ]: g1 m& _, _' g2 N# B第一节 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240" V9 V! a7 r9 \8 B- u
第二节 啮齿类动物致癌试验统计学分析... 250
9 B: j) d" `. l7 j8 Q( a8 F8 L第八篇 符合GLP原则的供试品管理... 254
' u( ?! S7 b8 p1 d) }3 J3 ]; ^第四十七章 在GLP原则下供试品与对照品的管理... 2541 } Y9 R9 \3 i! K0 t
第一节 供试品管理的概述... 254# t2 `) q- g5 I& G; b; \# B8 g
第二节 供试品管理标准操作程序模版... 259
, h4 T& I$ x9 X) E+ d- q$ u1 d第九篇 符合GLP原则的仪器设备管理... 273
9 U" {% T1 \ U第四十八章 符合GLP原则的仪器设备管理总论... 273
* s1 k7 j) d8 ?- m: y第一节 仪器设备管理的GLP要求... 273
+ M$ H3 n4 ^' `* P第二节 仪器设备管理校准与维护的SOP 的起草指导... 277
: Q2 D0 C8 ~( o/ [+ S. o, Q第三节 仪器校准与维护的SOP. 279
2 I1 e+ N) N. k, m- C* j$ e第四节 仪器校准与维护的SOP-SOP开发的流程图... 282/ m+ {$ l, B( {
第五节 仪器校准与维护的SOP-SOP撰写的细节部署... 2853 v f w B# `: z% I
第四十九章 计算机的安全与管理... 288
3 ] O' f+ t# l N3 @! k第一节 计算机安全1——逻辑安全... 2887 V! A$ p/ M0 z+ {
第二节 GLP条件下计算机系统的数据备份和恢复... 293
+ ?- ^7 H# q' Q* n0 M- R% G, O* |第三节 计算机安全3——系统归档和还原... 297
% z, a, H0 V6 e第五十章 仪器设备SOP实例... 300
2 N: p1 s a. w' h第十篇 质量保证与质量控制... 310* S( h1 e; Z+ w z0 g; i8 o
第五十一章 质量保证部门及其职责... 310
' ~( h* l {+ a* ~$ X0 O) I. K第一节 质量保证部门及其职责概述... 310) ?. _$ [7 p4 v0 E
第二节 如何建立质量控制与质量保证体系... 315
7 ~, _6 n: Q2 R( K3 X$ @, _第三节 OECD一种符合性实验室检查和审核操作指导原则简介... 319% {* F6 ~! M. x
第五十二章 毒理学具体试验的审查... 327$ ~/ S& k5 M, T. @* M1 ]
第一节 GLP符合性非临床研究机构的质量保证部的职责... 327
4 | F: o p& A' E) x第二节 一般毒理质量控制... 330
8 f- m" g' \! V3 y; P第三节 免疫毒理学质量控制考虑... 336
, Y$ s+ O4 R ]/ l第四节 遗传毒理学研究的质量控制... 338
5 K% U, ^' _" S- l m5 ^第五节 如何审核病理学数据... 340
- o3 m& u' D7 s( O9 j第六节 啮齿动物致癌研究的病理学质量保证... 342
8 S: e; }5 m7 N1 d- C第七节 临床病理学实验室质量控制及检查... 348
: q5 y' C9 y: e* Y第八节 确定符合GLP标准要求的核查... 348
9 F* S. e7 d v2 S Q第五十三章 非临床安全性评价机构人员考核内容... 3576 D, M% C* f4 ^& i
第一节 专题负责人的管理和职责... 357* u5 @$ Q3 d$ E$ B3 w
第二节 试验机构人员考核考虑的问题... 363
7 A) J/ b) @+ p4 E; @7 D第十一篇 符合GLP原则的研究资料归档... 368
. Y& Y+ D: Y [1 {/ ^; t第五十四章 符合GLP原则的资料归档程序... 3688 W3 I+ i: m# r+ S. b2 S/ {9 Y: Y
第一节 概述... 368
+ e4 Z8 ? e s( t; k6 [/ M第二节 原始资料的归档... 370
: [% A! c; @, ~* f+ O, ~9 E第三节 符合GLP原则的电子资料归档的指导原则... 376
7 ?. b& C1 \8 d( k2 Z- O1 h3 F第五十五章 归档的标准操作规程范例... 3817 Z' k5 F; p, O: \2 d& g, b- O
第十二篇 毒理学试验设计方案模板... 391
3 @. P; Y* P h/ g! |: w9 h7 i第五十六章 毒理学试验方案模版... 391/ q( a2 @- r+ E8 O, p
第一节 GLP法规对试验方案的要求... 391
% a9 ~# ~! [" k% N第二节 一般毒性试验方案模版... 393
4 D, z0 g& A- S2 T* H6 U# |第三节 局部毒性试验方案模版... 398
2 f; e6 s" {2 K6 o, i第四节 遗传毒理学试验方案模版... 416
9 N6 q9 e% l; r2 o! G! }第五节 啮齿类长期致癌试验... 418
! V2 ?: [$ l6 ~! O第七节 体外细胞毒理学试验方案... 424+ s# x- E5 Q# |; o) C
第八节 安全性药理学研究模板... 429& E8 r1 @6 a# d) Q* }
第十三篇 毒物动力学... 4344 Q5 ?: f. f% b4 {
第五十七章 毒物动力学在药物非临床 安全性评价中的基本原理和应用... 434! U6 T" w2 K7 \6 G! g2 x$ R; L6 [
第一节 毒物动力学概述... 434
! t/ d8 `4 ? u! C第二节 毒代动力学研究指标... 436; R& k, M0 B9 l+ Z; H
第三节 生理毒物动力学（PBTK）... 440: n0 S) [& M! }) B! F
第四节 毒物动力学的应用... 441
/ t* V5 F1 U7 e. c, T% f4 S# M! z第五节 小结... 453! U7 b6 [* U/ |" m( ^, c
第十四篇 新技术新方法... 4544 _: l: a0 m* \; ~; C: ?5 ^
第五十八章 在现代毒理学研究中的新技术应用... 454
9 e/ w0 r# {% v( l4 B$ p# s% T第一节 PCR的标准程序及优化... 454- D) T8 ?/ h4 f1 |( Z3 B
第二节 在凝胶和印迹中放射标记蛋白的检测及定量... 462: A7 G" j4 m3 u2 C. W$ [
第三节 Northern斑点分析... 468# U6 n) N" Z" _9 ]6 P+ W
第四节 单向蛋白质SDS凝胶电泳... 476. p; m7 q8 p+ Q4 {" U+ Y, h
( _& C. m* M5 q, }% @$ w5 A% z
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