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[国际注册] 【分享与交流】美国DMF申报资料清单

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aiyao 发表于 2015-10-19 22:19:01 | 只看该作者回帖奖励

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2015-10-19 10:18 PM 上传

编辑：aiyao

原料药厂家需提供如下资料：

1、工厂资料：工厂名称、地址、联系人姓名、联系电话、传真、电子邮件地址

2 、产品名称：国际非专利名(INN) 、药典名称(USP, EP,BP, JP等) 、化学名、美国采用名称(USAN) 、英国采用名称、化学文摘号。制剂相关资料(1)剂型 (2)制剂的含量规格 (3)给药方式和建议说明。

3 、产品：分子式、分子量、平面结构式、立体结构式。

4 、产品性质：性状、溶解性、pH值、比旋光度、熔点(或沸点)、多晶型性(如果有，需要分析其工艺形成、分离去除、质量指标、化验方法、性能特征(IR, UV, NMR, MS…)等) 、手性、异构体、颗粒度、堆密度。 5、产品主要生产工厂名称、合同工厂名称合同实验室

6、工厂和车间介绍

(1) 工厂概述

(2) 生产设施介绍(车间、洁净精烘包、纯化水系统、仓库等)

(3) 车间主要设备列表：a.设备名称、b.型号、c.材质、d.容量(体积或单位时间生产量)、e.生产厂、f.数量、g.位置。

(4) 车间和公用系统(纯化水系统、空气系统、空调系统)的设备、仪器、仪表的维护和校验的管理规程(请提供相应的SOP)。

7、 QC实验室介绍：设施、人员

8、生产工艺和工艺控制

(1) 请给出工艺流程图(包括合成、提取和精制、干燥、粉碎、混合、包装)。

(2) 请给出各步合成过程的反应流程图(Reaction Diagram)。此即化学反应方程式，需要包括反应物、产物、中间体的名称、分子式、分子量、重量，标明溶剂、催化剂、试剂等。反应物、产物、中间体等的结构式和立体结构。标明反应条件。

(3) 请分别给出各步合成反应、提取步骤、精制步骤和最后烘干、粉碎、混合和包装：a. 工艺配方列表，包括物料名称、物料编号、比例、批重量。b. 各步的生产批批量和收率(重量收率和摩尔收率)范围。c. 混批的批量(即商业批批量)。

(4) 生产工艺描述：叙述生产过程，包括原料，溶剂，催化剂，试剂的数量，反映出商业生产的典型批量，关键步骤的鉴别，工艺控制，设备和操作条件(例如温度、压力、pH、时间)。需要给出合成车间和洁净车间的设备流程图。

(5) 请详述包装、标签粘贴规程。

(6) 请列表表述关键工艺参数/步骤及其控制范围。需要说明选择其为关键工艺参数/步骤的理由，以及其规定控制范围的合理性。

(7) 请列表表述工艺的中间控制。

(8) 如果有两条或两条以上的工艺路线，应该和主要工艺一样详细的解释和说明另一种工艺。

(9) 请描述再加工(Reprocess即相同工艺的返工和Rework即不同工艺的重新处理)步骤。需要证明再加工步骤是合理的(即需要验证)。

(10) 请规定关键中间体。并规定这些关键中间体的质量指标。给出关键中间体的分析方法(结合其质量指标)。

11 、成品的质量指标

(1) USP质量指标(最新版本)以及检测方法

(2) 工厂内控质量指标以及检测方法

(3) 除药典规定的指标之外，还需包括：a. 总杂质指标b. 已知单杂指标(基于10批以上的数据的计算) c. 未知单杂指标，且最大未知单杂必需≤0.1% d. 残留溶剂指标。溶剂包括生产中使用到的溶剂、作为反应物使用的有机溶剂、原料(特别是起始物料中的残留溶剂)。每个残留溶剂指标分别基于10批以上的数据的计算。e. 颗粒度(包括未经粉碎的产品；以及规定颗粒度产品) f. 堆积密度(包括未经粉碎的产品；以及规定颗粒度产品)

(4) 所有杂质和潜在杂质的结构式。

(5) 杂质(HPLC)检测方法的验证方案和报告、含量(HPLC)检测方法的验证方案和报告、残留溶剂(GC)检测方法的验证方案和报告

(6) 用于稳定性研究样品检测的杂质(HPLC)和含量(HPLC)检测方法的专属性验证(用二极管阵列仪验证峰纯度)。以便确定HPLC方法是能够显示产品的稳定性的。这需要结合产品的强制降解试验(即破坏性试验)进行。

(7) 三份连续批号的成品化验报告单复印件。

(8) 请说明成品质量指标的每一项的依据、理由以及合理性。

12 、物料控制A

(1) 所有原材料(包括原料、起始物料、试剂、溶剂、催化剂)列表，项目包括物料名称、物料代码(根据物料编码系统SOP)、每个物料的合格的原料供应商。

(2) 分别提供所有原材料的质量指标

(3) 分别提供所有原材料的化验方法

(4) 提供所有原材料的化验报告单复印件各一份。

(5) 请说明关键物料的指标的合理性

13 、物料控制B

(1) 请提供所有包装材料(内包材和外包材)列表，项目包括物料名称、物料代码(根据物料编码系统SOP)、每个物料的合格的原料供应商。

(2) 所有包装材料的质量指标

(3) 所有包装材料的化验方法

(4) 所有包装材料的化验报告单复印件各一份。

(5) 内包装材料的红外光谱图复印件一份,且说明是LDPE或是HDPE。

(6) 接触产品的包材是食品级的证明或说明。

15 、物料控制D

(1) 关键中间体列表(包括使用到的回收溶剂)

(2) 各个关键中间体的质量指标

(3) 各个关键中间体的化验方法

(4) 各个关键中间体的化验报告单复印件

16 、关键中间控制

(1) 列表表示关键中间步骤、各步骤的参数或质量指标范围、相应的检测/化验方法。

(2) 规定这些关键中间步骤的合理性

(3) 关键中间步骤的参数或质量指标范围的合理性

17、请提供工艺验证方案和报告。

18 、请提供工艺开发、改进的报告。特别是最近(后)一次的工艺变更。这些变更包括：生产工艺(参数)、设备、生产车间、生产地点、原材料、包装材料、原材料和包装材料和供应商、稳定性研究等。并请列表显示变更前后的关键工艺参数指标(范围)的比较。

19、结构确认：请提供某一批产品和EP标准品的以下图谱和相应的解析(结构分析)：

(1) 红外光谱(IR) (2) 紫外扫描图谱(UV)

(3) 质谱(MS) (4) 核磁共振氢谱(1H-NMR)

(5) 核磁共振碳谱(13C-NMR)

(6) 差热分析(DSC)

(7) X-光衍射图谱

(8) 元素分析(样品和理论值)

(9) 晶体显微照片(未经粉碎的样品以及USP标准品)

(10) 结构解析报告

20 、杂质分析：

(1) 所有潜在的已知的有机杂质的名称(中英文)、分子式、结构式、分子量、来源(比如起始物料、其他原料、中间体、副产物、降解产物、同分异构体、手性异构体、不同晶型等)、去除方式、质量指标(每个已知杂质、最大未知单杂以及总杂质)。需要结合长期稳定性试验、加速稳定性试验、破坏性试验、HPLC方法验证结合分析。

(2) 所有潜在的残留溶剂的名称(中英文)、分子式、结构式、分子量、来源(比如起始物料、其他原料、副产物等)、去除方式、质量指标。

(3) 所有潜在的无机杂质的来源、去除(如结晶、离子交换、活性炭吸附等)以及质量指标。

(4) 分析所有杂质指标的合理性。

21 、成品的批分析，统计10-20批的含量、杂质(单杂、总杂)、残留溶剂、干燥失重等指标。并附3批化验报告单以及相应批次的批分析原始记录。

22、标准品:：

(1) 说明日常检验所用的标准品来源

(2) 如果使用的是“自备的工作标准品”或“中国药品生物制品检定所标准品”作为工作标准品，需要提供其来源，以及合成工艺等。

23 、包装：

(1) 请提供产品的包装规程，以及相应的内外包材的工程图(标明尺寸)。

(2) (USP产品的)标签格式。

(3) 说明选择这类包材的理由：如防潮性、避光性、耐热性、承重、撞击等等。

24、稳定性研究：

(1) 加速和长期稳定性研究方案(SOP)，包括稳定性留样批次的规定、研究条件(符合ICH指南Q1A)

(2) 有关批次的长期(至少2年)和加速稳定性(至少6个月)研究结果汇总表。

(3) 建议稳定性样品的检测至少包括：含量、杂质(单杂和总杂)、干燥失重、熔点、比旋光度、溶液pH值等，不需要检测残留溶剂、鉴别等项目。偏差值不能够超过成品指标的5%(相对差值)。

(4) 稳定性样品的含量和杂质分析，至少有一种是HPLC方法，且该方法是经过验证、证明是能够显示稳定性的(峰纯度验证)。

(5) 破坏性(强制降解：酸、碱、高温、高湿、强光、氧化剂等)试验的条件和结果统计；附相关图谱。

(6) 根据以上结果，得出的产品有效期(或重新化验周期)。

(7) 如果提交文件时没有达到(2)中的时间规定，需要承诺继续进行试验，当有结果时，提交相关部门。

资料来源：网络

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