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Nuplazid(匹莫范色林[pimavanserin])片使用说明书2016年第一版
) c) G: j$ A0 W5 j% ^* _6 l9 m* M批准日期：2016年4月29日；公司：Acadia制药公司
: t# D, w' @8 A' U9 ?* q美国FDA批准伴随帕金森氏病治疗幻觉和妄想第一个药物. S6 [ l5 ^; p6 M1 j! a5 A
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/207318lbl.pdf: T. b. V7 X6 o' h, u7 |8 `2 X& \
FDA的药品评价和研究中心中精神病产品部主任说：“幻觉和妄想可以深刻地令人不安和失能，”。“Nuplazid代表对有帕金森氏病经受这些症状人们的一个重要治疗。” 突破性治疗指定和优先审评0 D! ^5 b0 e. S- g
处方资料重点
3 l0 c2 ~0 C$ x1 g/ w这些重点不包括安全和有效使用NUPLAZID所需所有资料。请参阅NUPLAZID完整处方资料。
. G7 l0 T: x; bNUPLAZID™(匹莫范色林[pimavanserin])片，为口服使用。% p2 g' i( W+ m) l6 [8 z
美国初次批准：2016; N2 d" w7 q* C+ i
& j' a3 }0 m& s
适应证和用途5 W7 K8 L; d, B: c
NUPLAZID是一种非典型抗精神病药物适用为伴随帕金森氏病精神病幻觉和妄想的治疗。(1)+ i3 [% e: E; B8 B& w/ }
剂量和给药方法
1 o% M' [ f& ^5 p3 \⑴推荐剂量是34 mg，每天1次口服两17 mg片，无滴定调整。(2)
- c( `7 I D- ^7 V7 f- u0 N- `⑵可有或食物服用。(2), F/ `% Z6 s; j) H+ q, ?9 l
剂型和规格
# q; k! l& T/ t: |& Z9 r片：17 mg。(3)5 e. A) b6 |3 E4 m
禁忌证- `3 P0 R u8 v
无。(4)5 n! c1 N9 k" M& j f d: r9 p+ c
警告和注意事项
$ }) p% }4 x. L2 e9 d6 K3 cQT间期延长：在QT间期延长；避免使用药物也增加QT间期和有延长QT间期风险因子患者。(5.2)! V9 o5 B8 g i9 e* i" K
不良反应
; T! I7 B6 X+ p6 Y! T0 O9 u0 f4 u最常见不良反应(≥5%和安慰剂率两倍)：周围水肿和混乱状态。(6.1)0 n( b& c% c) e. b8 w
报告怀疑不良反应，联系ACADIA制药公司电话1-844-422-2342或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。
! D9 I6 C! |* g+ a药物相互作用
3 N9 S3 e. }! k7 B. q⑴ 强CYP3A4抑制剂(如，酮康唑[ketoconazole])：减低NUPLAZID剂量一半。(2.2，7.1)
+ f0 [$ c) M' s8 |2 M: k4 t0 J5 X3 D⑵强CYP3A4诱导剂：监视减低疗效。可能需要增加NUPLAZID剂量。(2.2，7.1)# l. f b" h! ]+ O
特殊人群中的使用
- s8 A3 T2 K7 n⑴肾受损：轻度至中度肾受损患者无需对NUPLAZID剂量调整。建议有严重肾受损患者不使用NUPLAZID。(8.6)
# q+ m: V7 z% ?' D0 d: D⑵肝受损：建议有肝受损患者不使用NUPLAZID。(8.7)
( ?& L% Q" C5 e" r; @! W3 N完整处方资料
# S2 a p( [0 v
& [& [- a6 v8 q, d- M5 J
: x+ o# O' x. B3 l1 适应证和用途
2 ~3 F+ r) M) lNUPLAZID™是适用为的治疗幻觉和妄想伴随帕金森氏病精神病[见临床研究(14)]。
1 m9 _0 f" ]7 L2 剂量和给药方法2 @4 F8 d, W( w2 L) e" t; }
2.1 一般给药资料/ i# W& r0 ^! C. a. [' d5 U
NUPLAZID的推荐剂量是34 mg，每天1次口服两17 mg强度片，无滴定调整。
$ _/ p ^. \# g' e" I0 X$ bNUPLAZID可有或无食物服用。
. _! X/ I0 I( b7 |; `9 r9 G5 E2.2 为与CYP3A4抑制剂和诱导剂同时使用剂量修饰
% Y: u& b8 w* m2 T# Y4 @' y●与强CYP3A4抑制剂共同给药0 J' n4 r L. U. q) W
当与强CYP3A4抑制剂共同给药(如，酮康唑) NUPLAZID的推荐剂量为17 mg，一片口服每天1次[见药物相互作用(7.1)]。2 z' }: C+ D1 V# Y
●与强CYP3A4诱导剂共同给药/ p1 a2 W3 I$ {; H2 W8 x! j
监视患者减低疗效如NUPLAZID与强CYP3A4诱导剂同时地使用；NUPLAZID剂量可能需要增加[见药物相互作用(7.1)]。( r* _$ X" n8 i. O7 |5 \- a# i* J
3 剂型和规格
^$ a/ o. n/ n4 D1 Z3 iNUPLAZID(匹莫范色林)可得到为17 mg强度片。白色至米白色，圆，包衣片在一侧凹有“P”和另一侧“17”。
- K1 e" s9 P' ~/ S( l) W9 a4 禁忌证! @' S7 S7 y4 o% R' K- U3 O) x* P. a1 y
无。
# {; O$ Z; T) M5 警告和注意事项
7 }+ o/ f3 h. n, q/ z% y+ V; D5.1 有痴呆-相关精神病老年患者中增加死亡率1 s- k5 `5 { \6 L
在有痴呆-相关精神病老年患者中抗精神病药物增加所有原因死亡风险。17例痴呆-相关精神病安慰剂-对照试验的分析(服用非典型抗精神病药物患者10周和大的模型时间)揭示在药物-治疗患者死亡的风险为安慰剂-治疗患者1.6-至1.7-倍间。历时一个典型10-周对照试验疗程，在药物-治疗患者中死亡率约4.5%，与之比较安慰剂-治疗患者发生率约2.6%。
' H+ ~6 [( D/ \- T0 y. N1 b9 O虽然死亡原因是不同的，死亡的大多数性质似乎是或心血管(如，心衰，猝死)或感染(如，肺炎)。NUPLAZID没有被批准为的治疗有痴呆-相关伴随帕金森氏病精神病与幻觉和妄想无相关精神病患者[见黑框警告]。
+ C+ B/ z7 X, ?6 }2 r5.2 QT间期延长
5 D4 u: I4 R: w4 f# v; YNUPLAZID延长QT间期。应避免在有已知患者QT延长或已知延长QT间期其他药物联用包括类别1A抗心律失常药物(如，奎尼丁，普鲁卡因胺)或类别3抗心律失常药物(如，胺碘酮[amiodarone]，索他洛尔[sotalol])，某些抗精神病药物药物(如，齐拉西酮[ziprasidone]，氯丙嗪[chlorpromazine]，硫利达嗪[thioridazine])，和某些抗生素(如，加替沙星[gatifloxacin]，莫西沙星[moxifloxacin]) [见药物相互作用(7.1)]。NUPLAZID也应避免在有心脏心律失常史患者，以及其他情况可能增加尖端扭转性室速和/或猝死存在的风险，包括症状性心动过缓， 或低镁血症，和QT间期的先天性延长的存在[见临床药理学(12.2)]。
% @$ {* p. E" p/ B) I2 ^6 不良反应/ G% ]5 [* J0 m
在说明书其他处讨论以下严重不良反应：
9 o1 ?8 N6 y$ J" E* M& E; {+ Q● 在老有痴呆-相关精神病年患者增加死亡率[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]+ k" A8 r8 F3 ?% _$ _
● QT间期延长[见警告和注意事项(5.2)]+ a" x8 e, s" I" w( b' p1 Z4 y, ~2 L* e
6.1 临床试验经验
+ }" ^0 d% r$ f; t6 s/ \7 ], a因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。2 S" F9 x. x+ v0 d! u- y) S3 W
对NUPLAZID临床试验数据库的组成超过1200例受试者和患者暴露至1或更多剂NUPLAZID。这些中，616例为伴随帕金森氏病精神病(PDP)有幻觉和妄想患者，在安慰剂-对照情况中，患者经受的多数来自研究评价每天1次NUPLAZID剂量34 mg(N=202)与安慰剂比较(N=231)至6 周，在对照试验情况中，研究人群为约64%慢性和91%高加索人和均数年龄为约71岁在研究纳入时。另外临床试验经受伴随PDP有幻觉和妄想患者来自两项开放，安全性扩展研究(总共N=497)，患者的多数接受长期治疗接受34 mg每天1次(N=459)。0 C. I( W2 A) e. u! g6 A
超过300例患者已被治疗共多于6个月；超过270例已被治疗共至少12个月;和超过150例已被治疗共至少24个月.
, e6 e i& }+ P: F+ k0 X+ d以下不良反应是根据6-周，安慰剂-对照研究其中NUPLAZID被给予每天1次至伴随PDP 有幻觉和妄想患者。
" n3 ]4 l. f/ e+ [, K常见不良反应(发生率≥5%和至少安慰剂的两倍)：周围水肿(7% NUPLAZID 34 mg相比2%安慰剂)和混乱状态(6% NUPLAZID 34 mg相比安慰剂3%)。
6 Z) N* f% {* V3 t不良反应导致治疗的终止
) q& ^3 w9 N7 A# M/ R0 F* t; XNUPLAZID 34 mg-治疗患者总共8%(16/202)和安慰剂-治疗患者4%(10/231)因为不良反应 终止。不良反应发生一例患者以上和有一个发生率至少两倍于安慰剂是幻觉(2% NUPLAZID相比<1% 安慰剂)，泌尿道感染(1% NUPLAZID相比<1% 安慰剂)，和疲乏(1% NUPLAZID相比0% 安慰剂)。
! u; F m3 y. |( o. N表1中展示在6-周，安慰剂-对照研究而报道发生率≥2%和>安慰剂发生的不良反应。
; e) s2 M3 r% @0 m o; U ! X# ~5 p, O8 g8 Z- S7 y7 Y7 a- \) h% n
在人口统计亚组中不良反应
0 w' B1 m6 b! e6 J o: o$ ~8 J在6-周，安慰剂-对照研究人群亚组检查没有揭示在年龄基础上(≤75相比>75岁)任何差别或性别。因为研究人群是主要地高加索人(91%；组成对PD/PDP被报道人口统计)，不能评估NUPLAZID的安全性图形种族或民族差别。此外，在6-周，安慰剂-对照研究，用一个简易心智功能评估[Mini- Mental State Examination，MMSE)评分在纳入时<25相比评分≥25未观察到其中不良反应发生率临床上相关差别。
& ]1 o. w3 I/ I! P' g' \# Q7 药物相互作用
( O" T% V$ G1 r8 i" B4 v7.1 与NUPLAZID有临床上重要相互作用药物 8 a E5 C- m$ S% |/ k- q% t+ I8 V
' Q8 W* h) s) s+ B3 V6 i
% _: o+ \7 G) S; X7.2 药物与NUPLAZID没有临床上重要相互作用# h8 Q# H9 s% L# l# |* @3 e
根据药代动力学研究，卡比多巴/左旋多巴当与NUPLAZID同时地给药无需剂量调整[见临床药理学(12.3)]。
$ ?8 g1 `& p. W" T G: }$ q% w8 特殊人群中的使用4 c- {" M$ ?/ g; v& \
8.1 妊娠3 H* ^- R+ V" y, w' t
风险总结
9 A! D |" U8 h4 k! j6 D) x关于妊娠妇女中NUPLAZID使用没有数据允许评估药物关联主要先天性畸形或流产风险。在动物生殖研究中，当匹莫范色林器官形成期间被口服给予至大鼠或兔在剂量至分别10-或12-倍于最大推荐人用剂量(MRHD)34 mg/day未见不良发育影响。妊娠和哺乳期间匹莫范色林的给予至妊娠大鼠导致母体毒性和减低幼畜生存和体重在剂量为2-倍于MRHD 34 mg/day[见数据]。9 n; G ^' _) |7 a) y* R5 Z
不知道对适应症人群主要出生缺陷和流产的估算背景风险。在美国一般人群，主要出生缺陷和在临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别是2-4%和15-20%。
/ p* W7 p3 _" `数据: Y1 q; s; n5 X- z; B' s
动物数据$ A. @; S. M# K* E2 `* {0 Z
在妊娠大鼠当器官形成期间给予在口服剂量0.9，8.5，和51 mg/kg/day匹莫范色林没有致畸胎性，根据AUC在中间和高剂量分别是0.2-和10-倍于最大推荐人用剂量(MRHD)34 mg/day。在最高剂量母体毒性包括体重和食物耗量减低。
- V7 u E6 {) x匹莫范色林给予至妊娠大鼠妊娠和哺乳期间在口服剂量8.5，26，和51 mg/kg/day，根据AUC它是MRHD的34 mg/day的0.14-至14-倍，致母体毒性，包括死亡率，临床体征包括脱水，驼背的姿势，和啰音，和体重，和/或食物耗量减低在剂量≥26 mg/kg/day(根据AUC 2-倍于MRHD). 在这些母体毒性剂量有幼畜生存减低，窝大小减小，和幼畜体重，和食耗量减低。根据AUC至MHRD的34 mg/day的14-倍时匹莫范色林对第一代幼畜性成熟，神经行为功能包括学习和记忆，或生殖功能无影响。
% W7 v2 F$ f" ~8 m, V- i; R' B匹莫范色林没有致畸胎性，在妊娠兔器官形成期间在口服剂量4.3，43，和85 mg/kg/day，根据AUC是MHRD的34 mg/day的0.2至12-倍。母体毒性，包括死亡率，临床呼吸困难和啰音体征，体重和/或食耗量减低，和流产发生在剂量根据AUC为MRHD的34 mg/day的12-倍。' y9 G2 k& y8 d, \' O! \
8.2 哺乳- j; A/ x* e0 S
风险总结
5 z- z2 q# B' ^- P3 s2 T; z没有关于匹莫范色林在人乳汁中存在，对哺乳喂养婴儿影响，或对乳汁生成影响的信息。哺乳喂养的发育和健康获益应与对NUPLAZID母亲临床需求和哺乳喂养婴儿来自NUPLAZID或来自母亲所患情况任何潜在不良影响一并考虑。
/ @6 g! s% G2 ]; q0 r2 U8.4 儿童使用) P- X z- F- J6 D) m
尚未在儿童患者中确定NUPLAZID的安全性和有效性。4 F& w+ a; e8 q Y; i
8.5 老年人使用1 h0 B# I9 R" [& O8 L
对老年患者无需剂量调整。- @7 n. g8 F! F4 y5 u! m& c
帕金森氏病是一种主要在超过55岁个体中发生的疾病。纳入在用NUPLAZID的6-周临床研究患者均数年龄[见不良反应(6.1)]为71岁，有49% 65-75岁和31% >75岁。在纳入6-周，安慰剂-对照研究(N=614)患者合并人群，27%有简易心智功能评估[MMSE]评分从21至24与73%有评分≥25比较。
1 d+ X0 T) l' f0 u/ y1 Z注意到这些两组间安全性和有效性无临床上意义差别。.# c6 m0 b: I! ?
8.6 肾受损+ T" R; `) ?9 c0 ?+ c, A/ k
在有轻度至中度(CrCL ≥30 mL/min，Cockcroft-Gault)肾受损患者中无需对NUPLAZID剂量调整[见临床药理学(12.3)]。- K7 a$ _( U4 V( V
建议有严重肾受损患者(CrCL <30 mL/min，Cockcroft-Gault)不使用NUPLAZID。在这个患者群中未曽评价NUPLAZID。
9 Y% @* P: X w8.7 肝受损
% x i% g6 q7 g X" o) D7 e2 l建议有肝受损患者不使用NUPLAZID。在这个患者群中未曽评价NUPLAZID。& m0 W4 F: j4 A4 ?; K V
8.8 其他特殊人群2 ]7 i( }" h w; g, Q. t
无需根据患者的年龄，性别，民族，或体重剂量调整. 这些因子不影响NUPLAZID的药代动力学[见临床药理学(12.3)].: |' b2 A* @% }0 D
9 药物滥用和依赖' I' ^- B1 Q) o( z2 W
9.1 受控物质+ A1 Z6 f. {9 @" l8 l. w# v
NUPLAZID不是受控物质。
" I- a6 @' `$ O0 n9.2 滥用
; T8 y7 Z7 R; u) L7 J9 f3 j4 _: o尚未在人中系统地研究对NUPLAZID的滥用，容忍或身体依赖性的潜能。
5 q2 n# O7 m5 q" O/ O0 ~* `/ D3 D) @而短期，安慰剂-对照和长期，开放临床试验没有揭示寻求药物行为的增加，来自临床试验有限的经验不能预测哪一个CNS-活性药物一旦上市将被误用[misused]，被转用[diverted]，和/或被滥用。
4 y' c& X- n* J. I7 F' ^, Z6 u10 药物过量
( _7 O; p [2 F9 @, e2 K; v10.1 人类经验
: p! T( C& D1 s( X- S8 }# [涉及NUPLAZID上市前临床试验中大约1200例受试者和患者没有提供有关用药过量症状信息。在健康志愿者研究，观察到剂量-限制性恶心和呕吐。, P' g8 a9 I+ y" c$ ^
10.2 过量的处理) e+ `4 N7 N3 H6 F5 p) d
对NUPLAZID无已知的抗毒药。在过量处理中，应立即开始心血管监视和应包括连续ECG监视检测心律失常可能性[见警告和注意事项(5.2)]。如给予抗心律失常治疗，不应使用丙吡胺[disopyramide]，普鲁卡因胺[procainamide]，和奎尼丁[quinidine]，因它们有对QT-延长效应潜能可能相加至NUPLAZID的潜能[见药物相互作用(7.1)]。考虑匹莫范色林(约57小时)长血浆半衰期和涉及多药可能性。为更新至今指导和建议咨询一个美国经认证的毒物控制中心(电话1-800-222-1222)。
. V( a& i( K" ~5 f* j7 U11 一般描述2 {+ K% J X% p
NUPLAZID含匹莫范色林[pimavanserin]，一种非典型抗精神病药物，它以匹莫范色林酒石酸盐存在有化学名，urea，N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-N’-[[4-(2-methylpropoxy)phenyl]methyl]-,(2R,3R)-2,3-ihydroxybutanedioate(2:1). 匹莫范色林酒石酸盐是自由地溶于水。分子式是(C25H34FN3O2)2·C4H6O6和分子量1005.20(酒石酸盐)，化学结构式为：
1 L7 { Z2 A* R: [5 L
2 C4 J6 l* T* f4 m1 E! l匹莫范色林游离碱的分子式为C25H34FN3O2和分子量427.55。
" S0 a4 q( g5 {$ aNUPLAZID片是仅意向口服给药。每粒圆，白色至米白色，立即释放，薄膜包衣片含20 mg匹莫范色林酒石酸盐，它相当于17 mg匹莫范色林游离碱。无活性成分包括预胶化淀粉，硬脂酸镁，和微晶纤维素。另外，以下成分以膜包衣无活性存在：羟丙甲纤维素，滑石，二氧化钛，聚乙二醇，和糖精钠。
- Y R0 s$ x9 @6 O+ i) U& b& b0 T12 临床药理学
, E& X& y I$ [: ~3 r12.1 作用机制
0 Z, `- V+ c. H; [* q不知道匹莫范色林在伴随帕金森氏病精神病幻觉和妄想的治疗中的作用机制。但是，匹莫范色林的效应可能是通过在5羟色胺5-HT2A受体和至较低程度在5羟色胺5-HT2C受体反相激动剂和拮抗剂活性组合所介导。
4 E) e4 j! S! a12.2 药效动力学
: ]4 q& _) ]( C* M7 H( g在体外，匹莫范色林作用如同在5羟色胺5-HT2A受体一个反相激动剂和拮抗剂有高结合亲和力(Ki值0.087 nM)和在5羟色胺5-HT2C受体有较低的结合亲和力(Ki值0.44 nM)。8 s- x* M7 e+ ?
匹莫范色林对σ[希文]1受体低结合(Ki值120 nM)和没有可识别的亲和力(Ki值 >300 nM)，至5羟色胺5-HT2B，多巴胺能(包括D2)，毒蕈硷性，组织胺性，或肾上腺素能的受体，或对钙通道.
+ z2 A4 o6 g5 j% g1 {心脏电生理学1 y& H5 r: E4 y3 D- ]
在252例健康受试者一项随机化安慰剂-和阳性对照双盲，多剂量平行彻底QTc研究评价NUPLAZID对QTc间期的影响。在稳态时QTc数据中央趋势分析显示从基线最大均数变化(双侧90% CI的上限)为13.5(16.6) msec在一个剂量治疗剂量两倍。一项用NUPLAZID药代动力学/药效动力学分析提示在治疗范围内浓度-依赖QTc间期延长。9 G& L$ C" i0 |& g$ `
在6-周，安慰剂-对照有效性研究，接受每天1次剂量NUPLAZID 34 mg患者中观察到均数增加QTc间期~5-8 msec。这些数据是与在健康受试者中一项彻底QT研究观察到图形一致。在用NUPLAZID 34 mg治疗受试者观察到零星的QTcF值 ≥500 msec和从基线值变化 ≥60 msec；虽然对NUPLAZID和安慰剂组发生率是一般地相似。在NUPLAZID的研究，包括伴随PDP有幻觉和妄想患者研究没有尖端扭转性室速或在其他伴随延迟心室复极不良反应发生率与安慰剂任何差别的报告[见警告和注意事项(5.2)].' s% O4 M: \" n. \7 m; b- b( h
12.3 药代动力学9 I1 j2 m% `2 d
单次口服剂量从17至255 mg(推荐剂量0.5-至7.5-倍)后匹莫范色林显示剂量-正比例药代动力学。研究人群和健康受试者两者匹莫范色林的药代动力学相似。对匹莫范色林和活性代谢物(N-去甲基代谢物)均数血浆半衰期分别是约57小时和200小时。
7 k+ r7 \! R! m% d吸收
/ t* N& J! m. X/ {* T2 s匹莫范色林的中位Tmax为6(范围4-24)小时和一般地不受剂量影响。匹莫范色林口服片和匹莫范色林溶液的生物利用的是基本上相同。 t2 |! i, m' v8 G% ]
从匹莫范色林形成的主要循环N-去甲基代谢物AC-279(活性)发生有一个中位Tmax的6小时。
1 r% {7 F N* i6 s8 S2 H一个高脂肪餐的摄入对匹莫范色林暴露率(Cmax)和程度(AUC)没有显著影响。用一个高脂肪餐Cmax 减低约9%而AUC增加约8%。
, i" D) ?- `+ k5 \9 j+ s" H# K分布" }9 Q7 Z' `. m- k5 }
匹莫范色林在人血浆中是高蛋白结合(~95%)。蛋白结合似乎是剂量依赖和经历给药时间从第1至第13天没有显著地变化。单次剂量NUPLAZID(34 mg)给药后，均数(SD)表观分布容积为2173(307) L。* i; C+ h, ]7 k$ _0 z g6 ~' W, G* R
消除: V9 A$ S5 u/ O$ Y- w7 ]' M: I! k
代谢& w, a" H& L! y) c
匹莫范色林是主要地被CYP3A4和CYP3A5代谢和至较低程度被CYP2J2，CYP2D6，和各种其他CYP和FMO酶。CYP3A4是负责其主要活性代谢物(AC-279)形成的主要酶。匹莫范色林 不致临床上显著的CYP，CYP3A4的抑制作用或诱导作用。根据体外数据，匹莫范色林不是主要肝和小肠人CYP酶(CYP1A2，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，和3A4)涉及在药物代谢的任何一种可逆性抑制剂。& P! e3 Y. d, N: V. y" n
根据体外研究，匹莫范色林的处置中转运蛋白不起显著作用。2 i, l, Q) K, N6 E# C
AC-279不是一种可逆性或也不是不可逆性(代谢-依赖)抑制剂主要肝和肠道人CYP酶(CYP1A2，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，和3A4)涉及药物代谢的任何一种。
. J5 y3 v5 F2 h) s gAC-279不致临床上显著CYP3A诱导作用和不被预计致涉及药物代谢任何其他CYP酶诱导作用。7 b- p- D& @) m0 D+ d5 p& U
排泄6 r9 D9 A7 M3 O- m G; A
10天后在尿中作为未变化药物约消除14C-匹莫范色林34 mg口服剂量的0.55%和在粪中消除约1.53%。
4 b2 C3 e, q+ L! O: g在尿中回收匹莫范色林和其活性代谢物AC-279低于1%的给药剂量。
. l: O! R k4 ?特殊人群
0 @* g# B& P8 W群体PK分析表明匹莫范色林的暴露在有轻度至中度肾受损患者与有正常肾功能患者暴露相似。年龄，性别，民族，和体重对匹莫范色林的药代动力学没有临床上相关影响。
$ [2 J& e: n4 m8 l4 k- G k2 g在有严重肾受损或轻度至严重肝受损患者未曽研究过匹莫范色林[见特殊人群中的使用(8.6，8.7)]。
/ @9 a, J6 k$ k$ w3 a% W' B药物相互作用研究5 h6 M, G% E8 x! x) |8 ^
CYP3A4抑制剂：酮康唑，一个CYP3A4的强抑制剂，增加匹莫范色林Cmax为1.5-倍和AUC 为3-倍[见剂量和给药方法(2.2)和药物相互作用(7.1)]。4 m% I0 L1 [; o. W
在图1中显示匹莫范色林对其他药物的影响。/ @2 }9 ~" Z6 C) i a
% N* b& x( M$ M, o# [& ]
图1匹莫范色林对其他药物的药代动力学的影响
$ d3 c8 a* @, }" I+ B2 o13 非临床毒理学
6 J& B5 E/ Q# X& `4 i# d8 x13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
; h% x: [2 L" I! ^' {& v; b4 i癌发生: K Q8 S7 U6 q' E
对小鼠或大鼠每天口服给予匹莫范色林共2年后肿瘤的发生率没有增加。小鼠被给予匹莫范色林在口服剂量2.6，6，和13(雄性)/8.5，21，和43 mg/kg/day(雌性) 基于AUC它们是MRHD的34 mg/day的0.01-至1-(雄性)/0.5-至7-(雌性)倍。大鼠被给予匹莫范色林在口服剂量2.6，8.5，和26(雄性)/4.3，13，和43 mg/kg/day(雌性) 根据AUC是MRHD的34 mg/day的0.01-至4-(雄性)/0.04-至16-(雌性)倍。( V- T5 Y7 H, t; g7 v
突变发生
- v7 ]6 F6 S% j4 _7 n R" g) L在体外Ames回复突变试验匹莫范色林不是致突变性，而或体外小鼠淋巴瘤试验在体内小鼠骨髓微核试验不是致染色体断裂。* \* [2 I7 V) a0 v% m# Q m' l
生育力受损
- q( ?% W$ W: U" x4 E1 m, `在交配前，交配始终，和至怀孕第7天在剂量8.5，51，和77 mg/kg/day，根据mg/m2为最大推荐人剂量(MRHD) 34 mg/day的大约2-，15-，和22-倍口服给予雄性和雌性匹莫范色林。雄性和雌性大鼠在剂量至剂量根据mg/m2至人MRHD的34 mg的22-倍匹莫范色林 对生育力或生殖行为没有影响。在最高剂量它也是母体毒性剂量时发生子宫参数中变化(黄体数，植入数，活植入减低，和植入前丢失，早期再吸收和植入后丢失增加)。精子参数变化(密度和运动性减低)和在剂量根据mg/m2为MRHD的34 mg/day大约15-倍时在附睾中发生细胞浆空泡变性显微镜发现。. b# ? @5 A: v
13.2 动物毒理学和/或药理学 o5 |, e# u( t" [4 R8 @
小鼠，大鼠和猴的多种组织和器官中观察到磷脂质病[Phospholipidosis](泡沫巨噬细胞和/或细胞浆空泡变性)早至匹莫范色林每天口服给药后14天。! n1 }/ O5 L) S2 x6 N+ S+ }3 O
受最严重地影响器官是肺和肾。磷脂质病的发生是剂量-和时间-两方面依赖的。大鼠被治疗共≥3个月在剂量根据AUC≥10-倍最大推荐人用剂量(MRHD) 34 mg/day在肺中观察到弥漫的磷脂质病与局灶性/多灶性慢性炎症。作为慢性炎症的结果，在大鼠治疗共3和6个月在剂量根据AUC用MRHD 34 mg/day的≥18-倍观察到炎症性肺纤维化.
( n6 G* R( ]2 D6 M在肺中发现与肺重量增加 (至对照的3-倍)和呼吸-相关临床征象包括啰音，呼吸困难，和喘气相关。大鼠在剂量根据AUC为MRHD 34 mg/day的≥16-倍的肺中磷脂质病致死亡率。大鼠中对慢性肺炎症无观察到效应水平(NOEL)估算值剂量根据AUC为MRHD of 34 mg/day的5-倍。: L C% j: U Z. \: @. m/ |0 [2 `
在大鼠中在剂量根据AUC为MRHD 34 mg/day的≥10-倍时磷脂质病是伴随肾重增加和肾小管退行变性。不知道这些发现与人风险的相关性。% b: n6 z3 P3 k! V4 r
14 临床研究; A& L+ n3 n! m$ j
在一项6-周，随机化，安慰剂-对照，平行组研究显示NUPLAZID 34 mg作为伴随帕金森氏病精神病幻觉和妄想治疗的疗效。在这项门诊患者研究中，199例患者以对NUPLAZID 34 mg或安慰剂每天1次一个1:1比值被随机化。研究患者(男性或女性和年龄40岁或以上)研究纳入前至少1年被确定有一个帕金森氏病(PD)的诊断和有精神病症状(幻觉和/或妄想)在PD诊断后开始和是严重和频繁足以有必要用一种抗精神病药物治疗。在纳入时，患者被要求有一个简易心智功能评估[MMSE](Mini-Mental State Examination)评分 ≥21和将能够自身报告症状。在纳入时患者的多数是用帕金森氏病PD药物；这些药物被要求是研究开始前和研究期间自始至终稳定共至少30天。 b7 T! C* s9 S v) W; K0 j5 o
为评估阳性症状(SAPS-PD)使用PD-适应评分评价NUPLAZID 34 mg的疗效。SAPS-PD是一个适应为PD的来自幻觉和妄想域的阳性症状SAPS的9-项目评分。每个项目是对0-5评分给予评分，以0为无和5代表严重和频繁症状。因此，帕金森氏病阳性症状[SAPS-PD]总评分范围可从0至45以有较高评分反映疾病的严重程度较大。评分中一个负性变化表明(症状)改善，根据从基线至周6在SAPS-PD[帕金森氏病阳性症状]总评分变化评价主要疗效。, {( w* Z7 I6 Q% E, Y* m# u2 ?& P
如表3，图2，和图3所示，通过中央，独立，和盲态评分人[raters]利用SAPS-PD[帕金森氏病阳性症状]评分测量在有PDP患者减低幻觉和妄想频数和/或严重程度。NUPLAZID 34 mg(n=95)在统计学上显著地优于安慰剂(n=90)。SAPS-PD的幻觉和妄想组分都能见到影响。
% R& k9 @' y# }3 _7 `$ r, J7 d; Z; z* {" F9 t; ?$ d g
在图2中显示经历6-周试验阶段NUPLAZID对帕金森氏病阳性症状[SAPS-PD]的改善 - H7 N, r) l3 g/ \, ]) l, i9 O
图2 帕金森氏病阳性症状[SAPS-PD];从基线至 6周变化总研究治疗
7 y% u f& b3 r, c) J7 L Y
' V5 x' e6 `( j- d! J$ D$ A; P! Q7 z. d c9 E I
图3 在周6结束时(N=185)有帕金森氏病阳性症状[SAPS-PD]评分改善患者比例。
7 J" I' D5 _/ l: p# M7 L6 P9 U伴随帕金森氏病有幻觉和妄想精神病患者运动功能
9 `- k) h* R F9 S" `$ q9 {) GNUPLAZID 34 mg与安慰剂对远动功能比较没有显示一个影响，使用统一的帕金森病评定测量评分II和III部分(UPDRS部分II+III)(图4)。评分中一个负性变化表示改善。6-周双盲治疗阶段时用UPDRS部分II+III评估患者的帕金森氏病状态。从每天生活和运动检查，有一个范围0至160，计算40项UPDRS评分的活性之和。
+ l8 Y$ P. o9 R2 L" A3 u % D7 }+ K: D/ }% O3 c$ M
图4 运动功能在UPDRS部分II+III(LSM - SE)从基线至周6变化。
# v/ h) n+ h6 t16 如何供应/贮存和处置; }3 v6 }& o9 K9 l+ B- F1 u& [
NUPLAZID(匹莫范色林)片可得到为:1 R s! _" X6 r8 m: d) h* \8 }2 N
17 mg片: 白色至米白色，圆，包衣片在一侧凹有“P”和在反面凹有“17”。60片瓶：NDC 63090-170-608 \* e2 X" I8 d5 C& R; p3 F
贮存：贮存在20°C至25°C(68°F至77°F)；外出允许15°C和30°C间(59°F和86°F) [见USP控制室温]。; X' O+ @( P. k }; i3 ?
17 患者咨询资料
" l K/ O, | H, J9 f# W) K同时药物) u( p6 p2 o, w
忠告患者如对他们的当前处方或非处方药物是有任何变化告知其卫生保健提供者，因为对药物相互作用存在潜能[见警告和注意事项(5.2)，药物相互作用(7)]。 6 T" u; h! C8 v7 G% ^, W
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