质量源于设计(QbD)在设计处方中的运用-以多潘立酮片为例

摘        要

研究背景：近年来，仿制药的比例在全球处于增长趋势，中国是仿制药大国，多潘立酮作为一种促胃动力药，是一种在我国运用较广泛的仿制药，生产厂家很多，然而原研产品杨森的吗丁啉占据最大的市场，然而从各厂家的体外溶出度来看，不同厂家的溶出度存在差异。在国家即将进行的固体制剂一致性评价中，多潘立酮作为国家的基药品种也即将要开展一致性的质量研究，很多仿制药为达到体外溶出度一致的情况需要进行处方和工艺的改进。

研究目的：为提高处方和工艺的开发的质量和效率，有必要采用ICH        Q8的

QbD理念进行开发出一个稳定的多潘立酮片处方。

研究方法：本论文中先采用QbD的风险分析工具对产品的CQA进行初步分析，然后通过Minitab的DOE实验对API粒径、预交化淀粉用量、羧甲基淀粉钠用量、微晶纤维素用量、乳糖用量等因素对处方的影响进行研究，最后通过标准化效应的Pareto 图、标准化效应的正态图确认出对溶出有显著影响的因素是预交化淀粉用量、羧甲基淀粉钠用量；考虑到后续压片中的对片剂成型的影响，又采用DOE的实验方法通过标准化效应的Pareto图、标准化效应的正态图确认出对硬度有显著影响的因素是微晶纤维素和乳糖的用量；最后通过溶出度和硬度的影响因素叠加图得到了处方变量的设计空间，确定了处方。为对效果进行确认，新设计的处方制备的产品与原研药体外释放的4种溶出介质相比，相似因子大于50%或15分钟内溶出大于85%，证明该处方和参比制剂体外溶出行为相似。

研究结论：以确定的处方制备多潘立酮片，模拟市售包装在60℃/RH75%的条件下进行加速稳定性试验，对产品外观、溶出速释、有关物质、含量进行了30天的考察，结果表明，开发的多潘立酮片有较好的稳定性，在加速试验过程中各项关键质量指标无显著变化，适宜于商业化的生产。对该处方进行连续三个批次的中试放大，证明该处方稳定可靠，适合商业化的生产。

关键词：多潘立酮；溶出曲线；风险评估；DOE；稳定性

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Product DevelopmentUsingQualitybyDesignApproach

--FormulationDevelopmentofDomperidoneTablets

Abstract

Studybackground:Recentyearshavewitnessedarapidgrowthofthegenericdrugintheglobalmarketdrugsshare.Chinaisamajorproductionmarketintheworld.DomperidoneiswidelyusedasgastricdynamictreatmentdruginChina.AlthoughtherearealotofgenericproducersinChina,Xi'anJanssenpharmaceuticalfactory-thepatentproducerofMadinglin(thecommercialbrandnameofDomperidone)isstilldominatingthemarket.Accordingtotheresultsofthedissolutioninvitrobytheproducers,therestillexistthedifferencesamongthem.Sinceconformityassessmentsrequestedbythestateforthesoliddosageformsaretoberesumedshortly,andthequalitystudyoftheessentialdrug,Domperidone,isalsoneedtobedone.Therecipeandprocessofmanygenericdrugsshouldbeimprovedtomeetthevitrodissolutionconformityrequirements.

Studyobjectives:TheconceptofICHQ8andQbDshouldbeadoptedtoimprovethedevelopmentqualityandefficiencyoftherecipeandprocesstodevelopastablerecipeforDomperidone.

Studyapproach:ThispaperwastoconductaprimaryanalysesfortheCQAofthisproductwiththeassistanceoftheriskassessmenttoolofQbD,thenstudiedthepossibleimpactstotherecipebythefactorssuchasAPI’sparticlesize,thequantityofstarchquantity,PregelatinisedStarch,Carboxymethylstarchsodium,MicrocrystallineCellulose,andlactosethroughDOEtestofMinitab.Afterthat,itwasconfirmedthattheobviouseffectingfactorstothedissolutionwerethequantityofPregelatinisedStarch,CarboxymethylstarchsodiumbythemeansoftheParetochartandnormalplotofthestandardizedeffects.C**ideringtheimpactstothetabletsforminginthefollowingprocess,theDOEtestingmethodaswellastheParetochartandnormalplotofthestandardizedeffectswasadopted,anditwasassuredthatobviouscausestothehardnessarethequantityoftheMicrocrystallineCelluloseandlactose;andinlaststep,thedesignspaceoftherecipevariableswasderivedfromthelayoutchartsofthedissolutionandhardness,andtherecipehadbeenfixed.Inordertoverifytheeffectsofthedrug,4

8 t' p. r! {6 m3 d

typesofthevitrodissolutionmediumoftheproductsofthenewlydesignrecipeandthepatentdrugistocontrasted.Ifthesimilarfactorismorethan50% orthesolutionisover85%within15minutes,theresolutionbehaviorofthenewrecipeofdomperidoneandthereferencedrugareverifiedthesame.

Studyconclusion:Itwassimulatedthemarketingpackagingofthenewrecipeundertheconditionof60℃/RH75%fortheacceleratedstabilitytest,andtheproductappearance,

immediateresolution,relatedsubstances,andassaywereobservedaslongas30days.Theresultsprovedthatthenewlydevelopeddomperidonecharacterizedwiththeimprovedstability,andthekeyqualit**catorsduringthestabilitytestwerenotfoundobviouschanges.Andathreecontinuousscale-upbatchtestprovedthatthisrecipeisstableandreadyforcommercialproduction.

Keywords:Domperidone;dissolutioncurve;riskassessment;DOE;stability

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目        录

第1 章引言        1

1.1研究背景        1

1.1.1中国是仿制药大国，仿制药的比例在全球处于增长趋势        1

1.1.2当前国家药品安全“十二五”规划中正在推行药品一致性评价工作        1

1.1.3溶出度实验是评价口服固体制剂内在质量的一种成熟、有效的方法        2

1.1.4利用QbD的理念和方法可以有效的进行仿制药处方工艺的摸索和研究        2

1.1.5多潘立酮片在我国生产厂家很多，但各厂家体外溶出行为有差别        2

1.1.5.1多潘立酮片简介        2

1.1.5.2 中国药典标准和日本药局方中多潘立酮片溶出行为的标准        3

1.2目的        5

1.3.1QbD的定义        5

1.3.2药品关键质量属性（CQAs）：        6

1.3.3目标产品质量概况（QTPP）        6

第2章        研究设计        8

2.1数据来源        8

2.2研究方法        8

2.2.1ICH Q9提供的风险分析方法        8

2.2.2Minitab软件        8

2.2.3溶出曲线相似因子的比较方法        9

第3 章        研究结果        10

3.1药品的目标产品质量概况        10

3.2多潘立酮片处方设计        13

3.2.1处方前研究        13

3.2.2原研药组成的剖析        14

3.2.3原辅料相容性研究        15

3.2.4辅料性质研究        15

3.2.5处方变量的初始风险评估        17

3.2.6对初始风险分析的实验确认        19

3.3初始确定处方        31

3.4体外四种溶出介质溶出曲线相似性的确认        33

3.5稳定性情况        37

3.6最终处方的验证        39

第4章        结论和讨论        43

4.1结论        43

4.2讨论        44

参考文献        46

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详细内容见 附件

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