FDA、EMA、TGA对补充申请事项

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                    FDA、EMA、TGA对补充申请事项分类体系
1 ^- a4 ^* _" S7 w" v9 i共同点：根据变更对药品质量、安全性和有效性的影响程度来分类，并分别提出技术要求和配套管理措施。

EMA：1.Type IA：微小变更，无需评价，“告知并实施”。2.Type IB：微小变更，简单评价，“告知、等待并实施”。I类变更涉及变更辅料、质量标准、生产工艺等47项。3.Type II：显著变更，批准后方可实施。4.紧急安全性限制（Urgent Safety Restriction）：药品申请人对威胁公众健康的事件采取的变更程序。主要适用于药品标签的即刻变化。注：下述变更按延伸申请（extension application）处理，不属于补充申请：已上市API形成不同的盐/酯、络合物/衍生化物、不同异构体比例；药品规格、剂型、给药途径、BA、PK改变。
FDA：1.显著变更（Major Change）：对产品质量、纯度、效价等有显著影响，可能涉及安全性或有效性，批准后方可实施（Prior Approval Supplement）。2.中度变更（Moderate Change）：（1）30天后生效的变更（Supplement - Changes Being Effected in 30 Days）：至少在实施变更后的产品上市销售前30天向FDA提交补充申请。若FDA收到申请后30天内无异议则可实施。（2）立即生效的变更（Supplement - Changes Being Effected）：FDA收到申请的同时即可实施。若FDA审查后不批准上述两种中度变更，应在收到申请后30天内通知申请人停止销售变更后的产品。3.微小变更（Minor Change）：申请人只需在年度报告（annual report）中详细阐述。
澳大利亚TGA：与EMA基本一致。1.A类：执行变更时只需通知TGA（Notification）或无需通知TGA。2.B类：申请人按照TGA对研究验证工作的要求对相关支持性数据进行自我评估（self-assessable）。执行时无需TGA批准，但须在实施变更后两个月内通知TGA。3.C类：须先经TGA批准（Prior Approval Requied）。
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启示：补充申请技术指导原则的基本框架应是对补充申请进行分类管理（根据我国具体情况）。我国的分类：1.微小变更：不影响产品品质。2.中度变更：须通过研究验证工作证明不影响产品品质。3.较大变更：须通过系列的研究验证工作证明对产品品质无负面影响。

原文链接：http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=1777

注释：

) J) L4 F2 r  dEMA对补充申请的Q&A（见European Medicines Agency post-authorisation procedural advice for users of the centralised procedure）：

6 T9 `4 u3 P3 L5 n5 jhttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2009/10/WC500003981.pdf

# e8 G) K0 j) [; v5 E& N* NMarketing Authorisation Holder (MAH)：上市许可持有者

# V! T$ a9 V, g) {1.Type IA: “Do and Tell” procedure。又分为两个亚类（subcategories）：（1）实施变更后需立即告知the National Competent Authorities/EMA（IAIN）。（2）可在实施变更后12个月内告知，或必要时（如为了确保CPP体现最新的产品信息）提前告知。Type IA/ IAIN变更可在年度报告（annual reporting）中递交。EMA会在收到资料后30个自然日内审评。Day 0:收到资料→Day 1:开始审查→Day 30:告知审评结果。Type IA/ IAIN可能会因未达到Type IA/ IAIN 变更的所有要求或资料不够充分而被EMA拒绝，此时应立即停止实施这些变更。若是因为以下两点原因：①未达到Type IA/ IAIN 变更的所有要求，需重新申请（如Type IB、Type II或Extension），或②资料不充分，MAH有责任判断变更是否会影响产品的质量、安全性或有效性。EMA可能会要求MAH在开出拒绝信（rejection letter）的7个自然日内填写完整的suspected quality defect notification form并提供风险评估报告，但这种情况很少见。
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2.Type IB: “Tell, Wait and Do” procedure。实施变更前告知the National Competent Authorities/EMA，无需正式批准，但应等待30天。（1）属于Commission guideline on the details of the various categories of variations (‘the Classification Guideline’)及Variations Regulation第五条中规定变更的申请：①审评前：Day x:收到资料→Day x+1:开始形式审查（validation）→Day x+5:形式审查（若需补充信息则时间延长）。通过Eudralink或传真将形式审查中发现的问题告知MAH。若形式审查合格，EMA会向MAH确认形式审查结果和审评开始日期。②正式审评：Day 1:开始审评（evaluation）→by Day 20:收到评估报告（Assessment Report）→ by Day 30:接受或不接受申请。若EMA未在30日内将审评结果告知MAH则视为接受。若EMA不接受（unfavourable outcome），MAH应在30日内按要求修订申请，否则EMA将拒绝申请。收到MAH修订申请之后的30日内，EMA应将审评结果告知MAH 和委员会。（2）默认为IB变更的申请：详见原文。（3）一起递交的微小变更（Groupings of Minor Variations ）（Type IB/Type IA）：详见原文。
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3.Type II :标准的时间表（timetable，TT）：

8 z; \9 U* L( s$ C* p& I 60天：所有标准的Type II申请		$ T, \6 U8 m0 @- Q- [- V& Y 30天：委员会考虑到紧急情况（尤其是与安全性有关的问题）而缩短审评时间。在某些例外情况下审评时间还会缩短。 + m9 q1 N$ M5 D		- V8 J+ c; o% O+ ^ : @3 @0 P+ s* _) q  @$ M. d90天：变更或增加适应症的申请 6 P5 M; T0 v( J2 Y1 I, [
9 u+ ]% m4 v- T Day 1 / M* j6 F# [1 e: E: Z; ^/ q0 R$ O ! ^( z/ N6 W2 [  x* g9 o	9 R  |; u- B' J1 O) R* o开始审评 " O- w3 p" Y# D/ H1 [ ! B9 V4 i$ g7 J. W  T- U	; S9 c& S7 f: U5 y9 | $ x9 A% z. U8 U: ~: k+ r/ MDay 1 ( [: Z8 A4 M" U9 ~( M! d" @7 W! u 8 e9 y! o; Q7 Q8 s5 q4 k- j	开始审评	Day 1 . W; y( E% Q: U6 c* Y3 L " z4 g- t' h  h, v  D) [	4 u- {$ h0 P- ^" r/ n8 N  m$ o开始审评 7 t) \/ r9 o% E# r% ~ ! I' a, r6 p( p5 Q1 L! W$ C4 q) F
! V1 A# Z- H1 g9 S3 s) R6 ?! |. ? ( [# r( n( W8 J( m& hDay 30 $ F7 g* R) t: U/ T; ~! {' s	& |, M" h8 Q' j' K 收到(Co-) Rapporteur Assessment Report 9 K8 a  |1 T3 i	# r* R2 ^1 e( V: ~+ C Day 20 9 j  J& W& V# |) o $ y$ V4 o$ J& X  t3 s	收到Rapporteur Assessment Report ! q6 e0 R4 O6 q+ ~; i5 U( A! [  N 2 y8 w( g/ E9 ~* ]2 W. h( g4 D	# f4 L. {5 ~  S/ z7 e% g+ K/ l : ]8 ^* D6 J/ O' _+ X+ \6 [# R' hDay 60 1 c1 T( J0 G+ e2 d3 ]) h. \	收到(Co-) Rapporteur Assessment Report ' I  `  |/ V$ R8 n% d
) _! s/ \/ j( j2 sDay 50   k( r4 g8 ]$ K9 H " a# d9 i9 z' _' |' ~$ ]2 D) @	% B7 e# k9 g0 c) q" g4 I' M & u$ u% r' x$ e& |# w, J, q2 {其他CHMP成员评论	Day 25	# k9 p; A1 S; d9 O5 ]: X# g; D' T其他CHMP成员评论 & W* I6 c2 {6 V( @2 V& m# Q " V% [( S' Q% b' e" @	7 s4 g" V' y! N Day 80 / F( k, C8 {& u3 ^# E 8 m7 g2 K5 V; j8 ~5 R	3 f  s; G/ j4 h* W, b7 @0 G/ S 其他CHMP成员评论 ' U+ }) w" o/ N( [2 t% {, S$ C* s
Day 60	采用CHMP意见（或要求补充信息） ; k5 c5 o4 a, K  I# j	2 {# ]/ T5 q5 z' Z: J. |9 f Day 30 4 o! Q+ s2 s. X# g! r+ x : G& b7 K( o) b2 b) v8 T5 H	采用CHMP意见（或要求补充信息） 9 @: \6 q4 U, W: Z* e: V9 H	+ @4 n# M5 I! M3 q& Q0 E/ DDay 90 ; y! x+ `0 w7 z3 \	1 ^) f( J$ d' v 采用CHMP意见（或要求补充信息） + r6 E) m5 L" J9 d# Y: L$ [% H + e! n: g6 U( H' I/ x0 T

) y* p) Q. ^. s! ~1 D* o
鼓励MAH递交资料前先与EMA联系。开始审评时会通知MAH所采用的TT。若发现了问题，CHMP将要求MAH在规定时限内提供补充资料。此时审评暂停，递交补充资料后继续审评（The clock will be stopped until the receipt of the supplementary information.）。补充资料需直接递交给EMA、所有CHMP成员和 (Co-) Rapporteur。通常审评最多暂停1个月（a clock-stop of up to 1 month will apply），超过一个月则MAH应向EMA递交justified request以获得CHMP同意。这种requests应在收到评估报告之后、会议之前递交。特殊情况下（例：有新的适应症或变更需要检查）审评最多暂停6个月。若还需递交补充资料（For any follow-on request for supplementary information），通常审评可再暂停最多1个月，被证明属合理时审评可再暂停最多2个月。MAH收到补充资料或二次补充资料的要求（request for supplementary information or follow-on request）时，同时还会收到适用的TT。CHMP对MAH反馈的补充资料的评估将耗时30-60日（视数据的数量和复杂程度而定）。若CHMP或MAH有要求，可采用口头解释（适当时）。
0 E$ z4 w% c4 Y3 d* x" @
$ |: I0 [- }5 K4. Extension application：见Variations Regulation的Annex 1。三种主要类别：（1）API的变更；（2）制剂的规格、剂型和给药途径的变更；（3）兽药的其它变更（Other changes specific to veterinary medicinal products to be administered to food-producing animals）；改变或增加target species。因难以区分extension applications和variation applications（尤其是涉及到剂型和规格时），欧盟委员会颁布了指导原则（见Guideline on the categorisation of New Applications (NA) versus Variations Applications (V), January 2002）。若有疑问，MAH可在递交前向EMA咨询。①Day 1:开始审评→Day 80:CHMP成员和EMA收到Rapporteur的评估报告。EMA将评估报告发送给MAH，说明仅代表Rapporteur的初步结论，不代表CHMP立场。→Day 100: Rapporteur、其他CHMP成员和EMA收到CHMP成员的评论。→Day 115:CHMP成员和EMA从Rapporteur处收到问题列表草稿（包括总体结论草稿和对科学数据总体评估的草稿）。→Day 120:CHMP采用将要由EMA发送给MAH的问题列表、总体结论及对科学数据的总体评估。→②审评暂停（Clock stop）→③Day 121:MAH递交反馈，审评继续（restart of the clock）。注：EMA网站上会公布应递交反馈的日期（target dates）。收到MAH的反馈后，CHMP通常采用以下审评时间表：④→Day 150:重复Day 80。→Day 170:CHMP成员将评论发给Rapporteur。→Day 180:CHMP讨论并决定是否需MAH口头解释。若需要，暂停审评（the clock is stopped）以留出时间让MAH准备。→Day 181:审评继续（Restart of the clock），口头解释。→Day 185:MAH将SPC、包装标签和说明书的最终版草稿（final draft）发送给Rapporteur、EMA和其他CHMP成员。→Day 210:采纳CHMP意见和CHMP评估报告。⑤再审查（re-examination）：MAH若需要，应在收到审评意见后15日内向EMA/CHMP递交书面申请，否则该审评意见将被视为最终版本。MAH须在收到审评意见后60日内向EMA递交再审查要求的依据。若MAH要求委员会就再审查咨询SAG，应在提出要求后立即通知CHMP，由CHMP 指定不同的(Co-) Rapporteur协助再审查。CHMP会在收到再审查依据的60日内考虑是否修改审评意见。若认为需修改，在这60日内可进行口头解释。⑥决策过程（Decision-Making Process）：若有必要，委员会应在收到CHMP最终意见后，在2个月内修订上市许可（MA）以反映该变更，或在30天内修订MA（当该变更导致supplementary protection certificate的有效期延长6个月时）。虽然Variation Regulation规定了Type II变更的决策时间总共为75天（opinion transmission 15天，更新MA60天）， EMA将继续采用现有的post-opinion timeframes，即EMA会与QRD成员和MAH一起致力于在Day +27向委员会提交经翻译校对的最终版。仅当委员会修订了MA并且通知了MAH之后，MAH才能执行该变更。与安全性有关的变更须在委员会与MAH达成一致的时间框架内执行。若Type II变更无需修订MA，则MAH一旦收到EMA通知就可以执行经批准的变更。

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