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[申报资料] 关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知

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静悄悄 发表于 2015-10-8 14:14:37 | 只看该作者 回帖奖励 |正序浏览 |阅读模式

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关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知
国食药监注[2010]387号
2010年09月25日 发布
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局):
8 ?$ N1 S; C5 `' h  为提高我国药物研发的质量和水平,逐步实现与国际接轨,国家食品药品监督管理局在研究人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)通用技术文件(Common Technical Document,简称CTD)的基础上,结合我国药物研发的实际情况,组织制定了《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》,现予以发布,并将有关事宜通知如下:. n( s: Z$ z( X% w4 ^- }
  一、《药品注册管理办法》附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料,可参照印发的CTD格式整理提交,同时提交电子版。申请临床试验阶段的药学资料,暂不按CTD格式提交资料。
# K) h" G. z& F. E' u1 l$ a) _  二、《药品注册管理办法》附件2化学药品注册分类1和2的临床试验申请和生产注册申请的药学资料,暂不按CTD格式提交资料。; t- [3 u: U/ |
  三、为鼓励CTD格式提交申报资料,并稳步推进该项工作,目前拟采取以下方式。
; T( @* S4 S* W3 g9 ?  (一)按《药品注册管理办法》附件2申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收。* Z- J7 l% W, L% ]; j
  (二)技术审评部门将对提交CTD格式申报资料的注册申请单独按序进行审评。
+ z/ [9 ^2 j- P+ ~* Z
  a8 `( N# D7 n; `& l  附件:化学药品 CTD格式申报资料撰写要求
4 b  `# m% d  K: G1 l" |- b0 i4 ?- s7 M0 f3 a; m6 I+ R
                            国家食品药品监督管理局
" @% i! F1 x; k7 {" v) |1 t                            二○一○年九月二十五日
( Z/ i3 u& D, ]6 s! T' {% s6 shttp://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0844/54391.html4 \- G1 |& ?1 V, ?0 ^( I3 S) i

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e_mailshuyu 发表于 2015-10-8 14:57:06 | 只看该作者
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 楼主| 静悄悄 发表于 2015-10-8 14:29:01 | 只看该作者
附件:
) ?. j2 f6 e# Q2 o; Y$ T5 j化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则.pdf/ g4 B. \9 I7 z
化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则.pdf
, X: I8 z8 l5 o/ I0 X6 J/ \7 }化学药物杂质研究技术指导原则.pdf
4 |" f2 m0 I' F7 ~5 b% z化学药物残留溶剂研究的技术指导原则.pdf2 u; E& y2 S$ C" E. e
化学药品CTD格式申报资料撰写要求.pdf
% F9 Y$ `7 b6 ?5 ?4 W  ~/ c; E4 C% Z. C* w$ A( o4 ]+ W

2013331213239.pdf

424.64 KB, 阅读权限: 5, 下载次数: 1, 下载积分: 金币 -1 , 体力 1

201333121326.pdf

229.91 KB, 阅读权限: 5, 下载次数: 1, 下载积分: 金币 -1 , 体力 1

201333121327.pdf

359.63 KB, 阅读权限: 5, 下载次数: 1, 下载积分: 金币 -1 , 体力 1

201333121328.pdf

320.89 KB, 阅读权限: 5, 下载次数: 1, 下载积分: 金币 -1 , 体力 1

2013331213211.pdf

391.26 KB, 阅读权限: 5, 下载次数: 3, 下载积分: 金币 -1 , 体力 1

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6#
 楼主| 静悄悄 发表于 2015-10-8 14:27:00 | 只看该作者
关于《药审中心将试点开展药品注册申报资料电子递交工作》相关事宜说明

4 @% ?6 I2 J* \0 U+ I; `% u5 B                               
登录/注册后可看大图
发布日期:20130527
药品审评中心于2013年4月18日发布了《药审中心将试点开展药品注册申报资料电子提交工作》的新闻,明确指出为提升药品注册申报资料的管理水平,强化申报资料的安全、环保和有效利用,提高药品技术审评的质量和效率,药审中心将试点开展药品注册申报资料电子递交工作。近期相关准备工作已经进入尾声,现就本项工作涉及的相关事宜,以问答形式予以公布,请广大申请人认真阅读,后续相关进展我中心还将以新闻形式陆续公示,敬请关注。! \. f4 C' m0 e6 n
一、什么是内部电子提交?. [# p1 b# G* m' w% o( c
        注册申请人的注册申请被中心受理后,通过我中心办公区现场指定的计算机设备提交与该申请相关的全部申报资料电子版文件的过程叫做内部电子提交。4 H+ x* O/ a9 _6 ]- j9 M5 L
二、为什么要采用内部电子提交?
" c) T6 S( p  T  ?/ M, n) F        1.借鉴国际上关于药品注册申报资料电子化管理的经验,提升药品注册申报资料的管理水平。
% o/ H3 K/ J. h8 s* s: c$ D% y        2.强化申报资料的安全、环保和有效利用,同时解决纸质资料占用空间过大,不利于存放的问题。/ S- h% f4 t5 v4 u
        3.提高药品技术审评的质量和效率,可以使您申报品种的全部相关信息快捷、准确地被技术审评所用,节约审评时间,缩短药品研发周期。
3 T! e% a' [" ^; W( Y6 Q/ ^三、内部电子提交和网站电子提交的区别是什么?) t2 q( J' c& r9 Z# o  `
        内部电子提交的资料为全部申报资料的电子文件,而外网网站电子提交的只是部分申报资料:如质量标准、药品使用说明书、包装标签、工艺资料和药学、药理毒理和临床试验综述等资料(WORD文档)等。如申请人对所申报的品种进行了内部电子提交,网站的电子提交可以不重复提交。/ ]) [; ~* v! _5 K$ l
四、内部电子提交有都有哪些安全保障?
' K# i$ {% K) Q) {# u2 d$ B8 \, I        1.内部电子提交的资料要求为PDF格式文件,所以提交的资料内容不可篡改。
6 ^" C8 P- M$ q5 R        2.电子资料进入中心系统后,中心的电子安全系统将对申请人提交的电子资料进行安全加密处理,同时严格按照品种的审评权限,在一定的时间范围内供审评人员使用。8 Q: s/ `9 M; Z. l$ N  A, [
        3.电子提交的用户必须为中心申请人之窗实名制注册用户,确保进行电子提交企业身份的可靠性。
; x; p7 }5 X* G- S; e        4.对于申请人的电子提交操作、审评人员的阅读与利用过程,系统都将对操作时间,操作人,操作过程等信息做记录。
) q8 }- L$ s1 ^/ }/ `/ L五、如何进行内部电子提交?+ H$ c& O, U6 z- o  ~' A
        企业准备齐全电子提交资料范围和内容规定的全部资料,携带电子资料到中心办公区,使用注册的申请人之窗账号登陆电子资料提交系统,提交全部资料。
' M; J/ ?2 J. ?$ z9 _  R        具体的操作手册及安全注意事项将于近期通过网站予以公布,提请广大申请人关注。
, F8 v7 s7 f% a8 C% l' v六、内部电子提交的相关要求有哪些?
, B3 S& w- i* D. L; C' n* Z3 v+ n1 {        1.内部电子提交的资料格式必须为标准PDF格式,且必须是清晰版本。7 G- ]& T% w0 _" h
        2.现场内网电子提交系统的登陆用户,必须为我中心CDE网站申请人之窗注册用户,方可登陆CDE内部电子提交系统,进行电子资料提交。: N9 T0 S( u. \3 X
        3.注册申请人需一次性上传全部文件资料,且在提交之后,不允许删除和重新上传文件。所以请提交人员准备完整的相关资料,准确的提交相关资料。: a* Z  e2 l# h
        4.因技术审评过程中,审评人员需与提交文档的联系人就相关事宜进行沟通,务请在电子提交具体操作创建相关品种提交文档时填写准确的联系人和联系手机等信息,以便我中心与您及时联系沟通。
$ `9 Q' X# I  L1 j' r! L: g七、内部电子提交资料的范围和内容是什么?! c% _% d' p* E' y4 V8 n+ S( g
        本次电子提交暂时只接受如下几类范围
+ F  S& S9 V4 q" y/ Y, W, P        1.IND:中心受理时间为2012年12月1日至今的品种。
( o2 G. w, l0 @8 e        2.NDA和验证性临床:中心受理时间为2011年6月1日至今的品种。
4 u9 R$ e# r5 E' z% W2 ]        注:本次工作,以化药为试点,ANDA、补充申请、进口再注册暂不接受电子提交。- l2 k4 Z, Y9 D2 t
        针对上述范围,电子递交的内容详见附件:CTD格式申报资料目录、化学药品申报资料项目(附件2格式)。( \9 D7 q6 G6 k# y
八、其他说明
! Q$ A  C4 x; X+ @
        如您还不是《申请人之窗》认证用户,我们也提供现场进行验证的服务。注册申请人必须先在中心外登陆CDE网站进行注册,中心内不提供注册。现场验证只对提交资料进行实名验证,以激活账号。同时现场验证可能存在企业排队等待验证,当天无法验证完成等不确定因素,所以除特殊情况以外,建议企业尽量不要进行现场验证。/ r" m! G7 n6 n: b. T/ v
        现场验证的流程:* e. F" z+ P' C5 H% T: H
        1.提供办理实名身份验证所需全部的材料供审核,材料具体内容如下:
: J( e5 |$ C7 n2 m2 _2 |        1)《注册账号申请表》(网上填报打印);
* J# i" h! ?& j9 `        2)《组织机构代码证》复印件;8 D8 k5 ~  }0 g2 e, ]
        3)《营业执照(副本)》或其他批准成立证照复印件;; T2 V& k+ ]) {6 ^
        4)法定代表人有效身份证件的复印件;
1 x$ M% B# ^7 N3 @% |        5)经办人身份证的复印件;
8 k. C. ?( `% N6 C( S0 e        以上所有资料必须加盖企业公章(一份)。6 M* W. h& ]& R4 S
        2.审核通过后,注册用户被激活,即可使用注册账号登陆电子提交系统,进行电子提交操作。
7 S! J5 ~3 h0 T; @5 l8 Y        3.咨询和联系方式& g" m9 s- o) X2 T5 I
        联系电话:010-68585566-481、482。
% |$ ?) A5 _# o3 @5 J        通讯地址:北京市海淀区复兴路甲1号. z2 w3 q5 X  q( r; _! ~) m
        邮编:1000380 ]: ?5 X+ }. B* C# K9 ~* L
        您也可以通过CDE网站“信息反馈”(链接)栏目及时与我们联系和反馈# K6 i7 Z) M  l* V! j

. x% _9 t  p+ s* k# c% r# C1 L
附件 1 :CTD格式申报资料目录、化学药品申报资料项目(附件二格式).docx
1 k8 z1 A7 J8 @: l; m
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5#
 楼主| 静悄悄 发表于 2015-10-8 14:25:33 | 只看该作者

CTD申报资料中杂质研究的几个问题

摘要:杂质研究与控制是把控药品质量风险的重要内容之一,基于杂质谱分析的杂质控制是质量源于设计基本理念在杂质研究与控制中的具体实践,需要与CMC各项研究乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑,而不仅仅拘泥于提供准确的分析数据。本文针对当前CTD申报资料中杂质研究方面存在的问题与不足,结合CTD过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念,探讨仿制药杂质研究与控制的基本逻辑思路,提出CTD申报资料中杂质研究与控制方面几个需要关注的问题。7 |' D5 @' p2 Y7 k$ G
关键词:杂质研究与控制 杂质谱 CTD格式, C+ w; B& @4 D# s! b& y9 _
杂质研究与控制是一项系统工程,需要以杂质谱分析为主线,安全性为核心,按照风险控制的策略,将杂质研究与CMC各项研究,乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑,而不仅仅拘泥于提供准确分析数据的传统思维,不是一项孤立的分析工作。CTDCommon Technical Document)申报格式体现了过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念,更加符合杂质研究与控制的基本规律和逻辑思路。自20114月起,药审中心陆续发布了多项有关CTD格式及技术审评的相关要求及电子刊物,对于国内研发单位正确理解CTD格式内含的基本精神起到了一定的促进作用,但就目前阶段的申报情况看,有些申报资料在杂质研究方面仍存在一些不足,仅仅是形式上的CTD格式,尚未实质性贯彻CTD的基本逻辑思路。以下是针对目前CTD申报资料中杂质研究相关问题的一些考虑。
, ]  T, N) G( r' g6 V      1
CTD格式中杂质控制的考虑要体现在CMC的各个环节,而不是仅仅局限在质量控制模块。如制剂的原辅料控制中,原辅料的选择与控制要考虑以符合制剂质量要求(杂质等)为核心,必要时进行精制处理并制定内控标准;关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程等要考虑以杂质是否得到有效控制为重点关注之一;制剂相关特性中要体现与原研产品杂质谱等的对比情况;包材、贮藏条件以及有效期的确立等也要以杂质是否处于安全合理的可控范围内为核心等等。实际上这正是源头控制、过程控制与终点控制相结合的杂质控制理念的体现,在研发工作及申报资料的整理中都需要针对性的贯彻实施。
' u4 @. w' I' K5 l3 y
问题与案例:有些申报资料在某种程度上未能充分体现杂质研究的整体性,对杂质控制措施仅强调了终点控制措施,尚未充分体现源头控制与过程控制的基本思路,具体表现在如下方面:
' p9 G3 p; N5 x: [, s
1)制剂杂质控制受制于原料药质控水平的约束,以目前国内批准的原料药杂质水平现状为由,未能根据该品当前杂质控制的水平与趋势,对原料药提出较为严格的针对性的杂质控制要求,并进行质量内控,因而难以确保制剂杂质控制水平与目前国际水平相适应;1 F6 A1 G5 q( t* V$ y7 L3 {0 T" r! S
2)在论述说明制剂相关特性时,未提供与原研产品杂质谱的对比分析情况;
( ]4 p7 M* ?. R- i  m
3)关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程相关内容中未详细说明杂质谱的变化情况,缺失关键质量数据的支持。6 e# Y. t$ q( F+ y1 B: b9 U
      2
CTD格式的特点之一是研究内容模块化呈现,但需关注杂质分析与控制的系统性与整体性,不能割裂各项内容的必然联系和有机统一。比如对原料药而言,杂质分析与控制的相关内容会分布在分析方法(3.2.S.4.2)、方法学验证(3.2.S.4.3)、杂质对比研究与杂质谱分析(3.2.S.4.5)、杂质情况分析总结(3.2.S.3.2)、样品检测与数据积累(3.2.S.4.4)、控制限度(2.3.S.4.1)等各模块中,但杂质研究又是一项系统工程,具有统一的整体性,因此,不要因为申报资料格式的模块化而人为割裂各项研究内容的相互联系,甚至遗漏相关研究内容,要高度关注杂质分析与控制的系统性与整体性,将杂质研究与控制的全部内容和信息体现在相应模块中。如详细的杂质研究报告可以体现在3.2.S.4.5中;3.2.S.3.2要报告杂质研究的结果;杂质分析方法的筛选、研究与验证内容要在3.2.S.4.3中体现;对仿制药而言,杂质限度确定的论证与依据需要在与原研产品进行全面的杂质谱对比研究基础上进行论证说明,因此,与原研产品的对比研究及结论要在3.2.S.4.5中体现。' J1 ~& A3 r: X3 \, d
问题与案例:有些申报资料忽视了各项研究间的关联性,未能充分突出仿制药研发的特点,具体体现如下:
, c- \, d) h+ U* y4 w8 [
1)对分析方法的来源没有足够明确的说明,在分析方法的筛选、优化等方面做了哪些研究等信息缺失,只有方法学验证内容,缺失方法学筛选研究的相关信息;$ |8 q$ I, t5 Q* [4 a
2)没有比较说明采用的杂质分析方法与USPBP/EPJP等药典同品种分析方法相比有哪些区别和优势,未能从分析方法、杂质控制种类及限度要求等方面的比较情况评估拟定质量标准的杂质控制水平;8 P4 d! A0 U8 M" f' L
3)缺失放行标准质控限度确定的依据进行论述,3.2.S.4.5中只对货架期标准限度的确定进行了相关说明,未从杂质来源与特点、数据积累、稳定性考察等角度论述放行标准中相关限度确定的依据。
) _; q1 C, R# g- |' i- }7 p      3
、从杂质谱分析入手确立科学的杂质研究基本思路。杂质谱包括药物中所有杂质的种类、来源及特性等信息,通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中杂质概貌(种类、含量、来源和结构等);有针对性地选择合适的杂质分析方法,以确保杂质的有效检出和确认;通过与原研产品杂质谱的对比研究,根据各相应杂质的一致性求证,或跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响,评估各杂质的安全性风险和可接受水平;结合规模化生产时杂质谱的变化情况,确立安全合理的杂质控制水平。& z& ~! ^. q8 A% J$ w# f
基于杂质谱分析的杂质研究是一种以源为始的主动思维模式,以质量源于设计的观点,从杂质来源入手,从制备工艺、化学结构、处方组成的分析出发,评估、预测产品中可能存在的及潜在的副产物、中间体、降解物以及试剂、催化剂残留等大体的杂质概况,辅以适当的强制降解、对照物质的加入等验证的手段,考证建立的分析方法是否能够将它们逐一检出,并进行相应的方法学验证工作;相比之下,传统的杂质研究是一种以终为始的被动行为和逆向思维模式,从杂质分析的结果出发,仅从建立的某种检测方法所检出的有关物质中归属其来源情况,而未充分分析与验证可能存在的潜在杂质情况,建立的分析方法能否全面检出这些杂质,故容易出现杂质漏检的情况,难以全面掌握产品的杂质谱。7 T3 P0 Y2 e9 D" ~1 E
问题与案例:杂质谱分析表明某原料药所采用的合成路线会产生具有遗传毒性的双叠氮杂质ROX,但最初建立的分析方法未检出该杂质,但不能确定是产品中的确不存在该杂质,还是建立的分析方法不能有效检出该杂质,经定向制备该杂质,采用标准加入法有针对性的分析考查,采用改进后分析方法在正常产品中检测到该物质,尽管其含量极低,考虑到其较强的毒性情况,质量标准中仍作为特定杂质予以严格控制,保证了其临床应用的安全性。因此,基于杂质谱分析的杂质研究是一种相对科学的思维模式,对于有效掌控杂质安全性风险具有重要意义。
: l7 \, |( k: i2 s  p( U$ m      4
、分析方法的验证应具备针对性和全面性。杂质的微量性和复杂性,使得检测方法的专属性、灵敏度和准确度十分关键。杂质分析方法的对象是各个潜在的杂质,因此,其分析方法的验证需要根据不同杂质的特点综合设计验证方案,进行有针对性的规范验证。
/ z2 y) y7 z/ I
问题与案例:一些申报资料中对杂质分析方法的灵敏度、准确度等仅仅针对主药化合物进行验证,仍无法说明是否适用于相关杂质的检出和定量。如下是某药物有关物质测定方法学验证总结,基本体现了方法学验证的针对性与全面性,建议参考。

项目

验证结果

专属性

①统适用性良好,峰形、峰纯度、柱效参数等符合要求。

②在酸、碱、高温、氧化各破坏条件下的主峰峰纯度角均小于纯度阈值,主峰峰纯度良好,破坏后的主峰与各杂质峰均能有效分离,分离度均大于1.5

③供试液加入起始原料、反应试剂、副产物及中间体等,均可有效检出,并良好分离。

线性和范围

①质A浓度在0.036μg/ml1.204μg/ml范围内,线性关系良好(n=8);y=13703x-174.83R20.9991

②杂质B浓度在0.089μg/ml1.192μg/ml范围内,线性关系良好(n=7);y=10941x-517R20.9995

③杂质C浓度在0.299μg/ml4.784μg/ml范围内,线性关系良好(n=7);y=13257x-492.44R20.9999

④主药浓度在0.3μg/ml4.8μg/ml范围内,线性关系良好(n=6);y=15008x+565.48R20.9999

灵敏度

杂质ABC及主药最低检出限分别为0.012ng0.030ng0.12ng0.12ng;定量限分别为0.036ng0.090ng0.36ng0.36ng

准确度

已知杂质加样回收率98.8%101.1%;杂质对照品外标法、加校正因子的主成分自身对照法的测定结果基本一致。

精密度

①统精密度良好:对照品溶液主峰峰面积和保留时间的相对标准偏差均小于1.0%

②重复性良好:杂质ABC,其它最大单个杂质及总杂质含量的相对标准偏差均小于1.0%

③中间精密度良好:人员AB分别用仪器Ⅰ、Ⅱ所测得的12个样品中杂质ABC,最大单一杂质及总杂质含量的相对标准偏差均小于1.0%

溶液稳定性

供试品溶液2-8条件下放置14个小时测得的主药、杂质ABC各主峰峰面积的相对标准偏差均小于5%,各峰保留时间的相对标准偏差均小于1.0%,供试液2-8条件下放置14个小时稳定。均无新增杂质出现。

耐用性

微调流速、柱温、检测波长,系统适用性溶液中杂质A与杂质B的分离度均大于1.0;使用不同品牌、长短、内径、填料粒径色谱柱,杂质AB分离度均大于1.0,各杂质峰相对保留时间基本稳定。

相对响应因子验证

通过测定计算所得杂质ABC相对响应因子与USP质量标准中的相对响应因子基本一致。


. u# i/ }4 B. ^2 s; N; ]1 j
4 T, j: N1 v3 U: U. i8 F: T      5、杂质限度的确定应符合相关技术指导原则的要求。在分析方法相同的情况下,各特定杂质应不超过同品种或同类品种法定标准的相应限度;非特定杂质应采用LC/UVLC/MSPDA等多种方法与原研产品或ICH成员国产品进行杂质比较,说明各杂质与原研产品的一致性,相同杂质限度可参考ChPUSPBP/EPJP等药典同品种最严格的单个杂质限度确定;与原研产品不同的杂质,即新增杂质,建议按杂质指导原则进行研究,并采用相对保留时间的方式作为特定杂质进行逐个控制,控制限度建议不超过指导原则的鉴定限度;如采用相对保留时间方式对相关杂质进行针对性控制,需对方法耐用性进行深入研究,在此基础上标准中规定色谱柱品牌、长短、内径、填料的粒径、柱温以及主成分和相关特定杂质的保留时间等信息,以保证检验方法的可行性和重现性。
& v5 j# ^6 C# m
问题与案例:头孢唑林钠已收载入现行版EPBPUSP和中国药典2010年版。其中USP35采用HPLC梯度洗脱法,检测波长210nm254nm,以相对保留时间定位15种特定杂质,并用校正因子控制各特定杂质限度分别不得过0.5%-1.0%,其他未知单杂不得过0.1%,总杂不得过3.5%。表明本品杂质情况较为复杂且需严格控制。而一些申报资料采用HPLC等度洗脱、单波长检测,未进行不同方法检出能力的比较,未能充分利用现行版国外药典同品种标准中杂质控制信息,考察采用的分析方法能否有效检出产品中可能存在的各种潜在杂质,以及产品中实际存在的杂质情况,仅控制杂质AE分别不得过0.5%1.0%,其他单杂均不得过1.0%,总杂不得过3.5%。故研究资料尚不能充分说明产品杂质是否得到有效控制。* m3 c6 w$ @( a' m3 R+ W
药品中的杂质是否得到全面准确的控制,直接关系到药品的临床安全性,因此,杂质研究与控制是药品质量控制研究的重要内容之一。目前来讲,基于杂质谱分析的杂质控制是质量源于设计基本理念在杂质研究与控制中的具体实践,对于有效掌控杂质安全性风险具有重要意义。/ f9 U& G* @  N& l0 o6 H' W3 V
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地板
 楼主| 静悄悄 发表于 2015-10-8 14:24:35 | 只看该作者
药品注册申报资料的体例与整理规范
+ m; t& G4 r3 A! Q) ^- A* P/ }- |. L' E
为加强药品注册纸质申报资料的规范管理,特制定本规范。当申报资料同时进行CTD格式提交时,纸质申报资料的体例设置必须与CTD申报格式电子文档相一致。" i" A$ G/ R8 V6 F& d

7 Z1 B) |# m4 C# E) g1.申报资料的体例要求7 W% W( G1 R, m4 h# V1 x
0 [* |9 J( N4 C, D
1.1字体、字号、字体颜色、行间距离及页边距离, t7 h# `0 W3 [( X# T
2 y, E7 Y. c+ l9 b& O
1.1.1  字体# r! w) o' [- K

8 h+ E) _- j" p  中文:宋体          英文:Times New Roman
2 r* r4 K  ~4 b, t9 b( e) [9 z' Y- t7 f; Q/ U4 Y& S" N$ Z
1.1.2  字号
, w" G. S+ V: B7 q& y2 ]. |( @1 x0 z
中文:不小于小4号字,表格不小于5号字;申报资料封面加粗4号;申报资料目录小4号,脚注5号字。
7 ]6 E. W( ^2 G2 l4 i1 l
) h5 f6 l% \9 p; R6 K8 ]( D5 J英文:不小于12号字。
2 D1 O- ^4 e/ }& ]4 q) q8 L7 H8 ^" f! j- ~0 t/ ]
1.1.3  字体颜色; v7 G( ~3 \; G' E* h+ b9 G
& X: r1 ?$ g& ~( J
      黑色1 w2 H1 V9 n# H/ K& w& m

& R* r/ L! Q* }# @- V1.1.4  行间距离及页边距离
% x" a( L% v& l* n* k( H& B5 ^) n
8 Z; r3 R3 k# B2 c2 v; u  行间距离: 单倍。
/ \* X3 k. p2 C( O) Z8 @) K
+ X  H% x' z3 M5 C) {2 I纵向页面: 左边距离不小于2.5厘米、上边距离不小于2厘米、其他边距不小于1厘米。
) G7 x' s3 W$ R% }3 M: Y5 w* `5 J" m( T: t- N; n7 M4 |
横向页面: 上边距离不小于2.5厘米、右边距离不小于2厘米、其他边距不小于1厘米。% _! E# r4 K! E8 ?" {, x

/ c. o8 }9 L! r/ C页眉和页脚:信息在上述页边距内显示,保证文本在打印或装订中不丢失信息。
9 ~" N6 x7 I  ^% d$ v  K, R% q1 ^8 W: q
1.2 纸张规格. d0 L: a: g4 _' _5 g) W' l/ ^
% y6 S! b8 R5 U3 H
申报资料使用国际标准A4型(297mm×210mm)规格、纸张重量80g,纸张全套双面或全套单面打印,内容应完整、清楚,不得涂改。
. G6 o8 V7 e+ }) T4 e3 a  |4 d. b* a$ {6 |
1.3 纸张性能
5 ]+ U& {9 t4 m5 [( L2 T
& @  Y- l6 H4 u9 g" F: s申报资料文件材料的载体和书写材料应符合耐久性要求。, C3 Y1 |  b5 X# b

- {" \0 [2 D: t# k7 |1.4 加盖印章. l4 D3 Y. C( G, D+ ]

: h' X4 a2 @8 b. i. X3 t( {; B' }1.4.1除《药品注册申请表》、相关受理文件及检验机构出具的检验报告外,申报资料应逐个封面加盖申请人印章(多个申请人联合申报的,应加盖所有申请人印章),封面与骑缝处加盖临床研究基地有效公章,封面印章应加盖在文字处。
5 ]4 y+ `9 K$ c' E& A4 ^/ p: k) S# L, e- Z! K8 s) _
1.4.2 加盖的印章应符合国家有关用章规定,并具法律效力。
7 s: h, x+ {/ Z6 G
1 U4 L7 C" b2 ^' ]4 \2.申报资料的整理要求  P/ A& F4 H6 L+ _. i3 {

  W! J6 ^* D8 k- i2.1 申报资料封面
" D6 A4 N2 Z7 c! C
) @3 O- m- M9 l2 z2.1.1 申报资料袋封面# z: G7 C5 E; v

, j) E* }& L+ |5 t5 i/ Q( `3 o2.1.1.1 档案袋封面注明:申请分类、注册分类、药品名称、本袋所属第X套第X袋每套共X袋、原件/复印件 联系人、联系电话、申请单位名称。
# D+ d2 @# w' _$ D' v9 ~& d/ t0 _: F& E' _9 Z; D, A4 s9 l" ]
2.1.1.2 申报资料袋封面(档案袋)应采用国家局统一格式(条码信息)的封面。
% y8 [' q* x* B" R
( ^3 e% F4 w6 j' v) a6 B2.1.1.3 多规格的品种为同一册申报资料时,申报资料袋封面,需显示多规格的条形码的受理号(同一封面)。
7 F- k& ]5 |+ J) j  |& [8 A3 [) {/ V/ o6 F: w( t
2.1.2申报资料项目封面
3 s+ N: g+ c* B  d' N' k: u6 m4 k
' Z* e) e1 I, }% L2.1.2.1每项资料加“封面”,每项资料封面上注明:药品名称、资料项目编号、项目名称、申请机构、联系人姓名、电话、地址。3 }1 C  R6 K+ V( \

& H& e" r+ E7 H' C4 J& ?2.1.2.2右上角注明资料项目编号,左上角注明注册分类。
/ [% }4 y& k: A' p- \3 q0 R# m
& o8 j* H4 Q8 _7 c* }( d% Y' {2.1.2.3各项资料之间应当使用明显的区分标志。& U; Z% @% V+ S# \  V! \
( x% M* i1 V: B3 I; K
2.2申报资料目录
' u6 g# B; j" W" p7 y! F/ e' R
% P- O3 Q  ~) e9 ]6 u# ?申报资料首页为申报资料项目目录(见附件1),目录中申报资料项目按《药品注册管理办法》中“附件”顺序排列。
6 v, @5 G' E7 e; i3 @) n+ X; m: ]- T; I$ Q9 V; m5 ]" N8 n' Z. t4 I
2.3 申报资料内容
" A, }7 p& F0 {" K8 A7 e/ m9 b' @, k/ f4 j" G
2.3.1总体要求! R1 b) V( s  ~0 J  J+ [9 F

# O2 x4 g$ n2 D/ F2 F+ o2.3.1.1 每套资料装入申请表、省级食品药品监督管理局的审查意见表、受理通知单、现场考察报告意见、药品补充申请所需检验部门复核的检验报告书,并应当是相应的原件。0 X0 S/ G9 C% e* F  g

# Q7 A% d% ]0 w: A2.3.1.2 复印件应当与原件完全一致,应当由原件复制并保持完整、清晰。4 H- S" l4 \! |% q
0 v: ^1 J3 ?* o8 h( e* S- B
2.3.1.3 申报资料中同一内容(如药品名称、申请人名称、申请人地址等)的填写应前后一致。" Z. @8 |5 z$ a+ L
8 c8 I8 j8 x1 _7 [& p- \
2.3.1.4 报送国家药品监督管理局的药品注册申报资料为3套,其中2套为完整的资料,并至少一套为原件;另一套为申报资料项目中的第一部分综述资料。$ q1 O2 d0 a" U! R) }( v8 d

) l5 C2 l0 ?, E( p4 V药品补充申请资料为2套,其中一套为原件。! B& F7 c8 b# u/ r: E

1 v* \1 H2 G: j& y! c0 I7 @2.3.1.5 外文资料应翻译成中文。
3 r* r3 w6 E$ o) V3 T# `3 b. I! m! _; K$ X: S- e# F* @
2.3.2 具体要求+ T5 b0 g* T: W' Q4 k7 ^! O# w; C
# D  e; }6 c3 y* ~
2.3.2.1整理排序
0 s7 R9 Q+ w0 w. e1 c; j5 R1 R. k
* |9 a3 `5 @! J- }7 g& P2.3.2.1.1省局受理文件
% a9 K. m2 F9 `* g2 `" w, j& K
/ x( a  k6 }" g  w5 ]9 X5 }2.3.2.1.2核查报告、生产现场检查报告、药品注册检验报告5 ~8 d1 i4 R  F, `
3 b3 g; @. A2 R
2.3.2.1.3申请表$ s, D! p" u: `

% X/ q: H' ^3 r7 W* p% Y4 `2.3.2.1.4 申报资料(顺序同申报资料目录)- ?* O, b; o' [6 S

  F- o' D0 z' P: T+ O装订成册的文件材料排列文字在前,照片及图谱在后。有译文的外文资料,译文在前,原文在后。
+ `& {6 r: p) @1 u7 E: q$ A' i# J3 E1 u
2.3.2.2 编写页号* e/ V# Z1 ?* x) s1 K+ q
! A; P; y/ L/ d4 a4 C
2.3.2.2.1 装订成册的文件材料均以有书写内容的页面编写页号。
, H% ?% c1 }; `. K
; j+ V5 b- O# H+ O5 g2.3.2.2.2  <<药品注册管理办法>>附件2格式提交的申报资料,按申报资料项目号分别应用阿拉伯数字从1起依次编号(见附件2)。7 n' E( Y% ~+ G7 w
' V; X! l' k7 o6 [
2.3.2.2.3  CTD格式提交的申报资料,按照模块分别应用阿拉伯数字从1起依次编号。0 U( {. Q+ w; [- H  L
# B  o1 f9 l* s/ m
2.3.2.2.4 单面书写的文件材料在其正中编写页号;双面书写的文件材料,正面与背面均在其正中编写页号。图样页号编写在标题栏外。0 z3 c. [0 u0 a8 ?3 v
! _5 l# q% a3 x$ r, I' i6 R
2.3.2.3 整理装订
8 E" z' P9 Y9 u: O9 ^3 o0 j: z4 O6 @1 ~4 p5 e
2.3.2.3.1 按资料分类(综述资料、药学研究资料、药理毒理研究资料、临床试验资料)顺序,分别打孔装订成册。
1 y" U# [) W: ^$ L9 v2 C0 ^* \0 z3 z8 D3 W7 u4 a' r: U5 N
2.3.2.3.2  装订成册的申报资料内不同幅面的文件材料要折叠为统一幅面,破损的要先修复.幅面一般采用国际标准A4型(297mm×210mm)。( Q% e2 L& E/ @! k( S3 W; w

2 Z# I6 b& d% f% a3 L( ]+ _$ O9 F" m2.3.2.3.3  每册申报资料的厚度不大于300张。
! F/ h' H3 D5 O/ I  e' U/ _: I- }1 b/ v4 {6 k& \7 {
2.3.2.4 整理装袋+ ]/ O% a" \+ n
5 [* H1 M3 k& W
2.3.2.4.1 申报资料的整理形式按照综述资料、药学研究资料、药理毒理研究资料、临床试验资料的资料分类单独整理装袋,不得合并装袋。( T; o3 V' \( h; Q+ B/ Q1 t
  z) E  a8 s0 }7 e2 D3 B* ^
2.3.2.4.2  当单专业研究申报资料无法装入同一个资料袋时,可用多个资料袋进行分装,并按本专业研究资料目录有序排列,同一资料项目编号的研究资料放置在同一资料袋中,确保每袋资料间完整的逻辑关系。4 G2 N* c, q) W' s' X; _% N1 w( T
/ R3 ^& N& L+ e8 C
2.4 照片资料的整理3 K6 D1 S" W' R5 P( Z* b
/ ^; h% b2 q& ]! e. Q: o
2.4.1 将照片与文字说明一起固定在芯页上,芯页的规格为297mm× 210mm
& g& K" P- p9 B$ S4 y- b7 d' L. J+ |/ m1 \3 I9 `9 Z; ?8 |4 [
2.4.2 根据照片的规格、画面和说明的字数确定照片固定位置。 - h, i' f3 i0 M& L9 `8 L4 I& J

! |: @1 Y8 N4 U/ D& n# U2.4.3 照片必须固定在芯页正面(装订线右侧)
8 b3 w2 p- R3 L4 c+ W% o8 k- v
0 s# k+ e# m& S3 B  D& c2.4.5 装订成册的申报资料内的芯页以30页左右为宜。
0 C. i, ^- \: a7 h2 z: v7 ?" `2 n- d/ w, V* X7 h6 A: `( p
2.5 补充资料的整理
+ ]: ~' t  E  D2 a" {4 M* z  ?
! J/ r! h# a9 L; C* L# M申请人提交补充资料,应按《补充资料通知》的要求和内容逐项顺序提供,并附提交补充资料说明、《补充资料通知》(原件或复印件)。具体整理要求同申报资料。' h% i2 V# W( F! J/ s
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 楼主| 静悄悄 发表于 2015-10-8 14:23:22 | 只看该作者
CTD格式申报主要研究信息汇总表(制剂)

* t7 y/ M+ |+ m- _1 f
2.3.P.1 剂型及产品组成
(1)说明具体的剂型,并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成,列明各成分在处方中的作用,执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。
  
成分
  
用量
过量加入
作用
执行标准

* Q$ m+ I8 n& T1 a& q
6 I0 Y& b) u9 a: e  u

5 _4 C# z2 d: N" w5 \) X  i2 H

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  P, X2 f# g3 B0 w( ~% S

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5 ]$ v: f* v# x' P% H7 \9 u% f
工艺中使用到并最终去除的溶剂
0 ]* J" b5 N! {# e8 F: `
: {: o/ i$ \) F. a% g- ?

: K  a  H  R, q  r% U; d( N# c
4 h# s* }+ d2 J( G
(2)如附带专用溶剂,参照上表格方式列出专用溶剂的处方。
(3)说明产品所使用的包装材料及容器。
2.3.P.2 产品开发
简要说明产品开发目标,包括剂型、规格的选择依据。
2.3.P.2.1 处方组成
2.3.P.2.1.1 原料药
简述原料药和辅料的相容性试验结果。详细信息参见申报资料3.2.P.2.1.1(注明页码)。
简要分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性(如晶型、溶解性、粒度分布等等)及其控制。
2.3.P.2.1.2 辅料
简述辅料种类和用量选择的试验和/或文献依据。详细信息参见申报资料3.2.P.2.1.2(注明页码)。
2.3.P.2.2  制剂研究
3.2.P.2.2.1 处方开发过程
处方的研究开发过程和确定依据参见申报资料3.2.P.2.2.1(注明页码)。
以列表方式说明不同开发阶段(小试、中试、大生产)处方组成的变化、原因以及支持变化的验证研究。示例如下:
处方组成变化汇总
  
小试处方
  
中试处方
大生产处方
主要变化及原因
支持依据
+ `7 \3 R! l* N* F
+ X4 j' U, V# v! e1 L2 z4 V

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3 C- U" l: v) K% X4 L' O

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* D" W% G! G( d/ q# r

* y4 Q1 F3 u5 ^% |: g) i
! ~* p( {# S9 ?% G
- Y: R% f2 H% _! h3 K
过量投料:过量投料的必要性和合理性依据。
2.3.P.2.2.2 制剂相关特性
简要对与制剂性能相关的理化性质,如pH,离子强度,溶出度,再分散性,复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。
提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果,例如:
(1)口服固体制剂的溶出度:样品批号、对照药品批号和生产厂;溶出条件,取样点;比较结果。
(2)有关物质:样品批号、对照药品批号和生产厂;测定及计算方法;比较结果。
2.3.P.2.3 生产工艺的开发
生产工艺的选择和优化过程参见申报资料3.2.P.2.3(注明页码)。
以列表方式说明从小试到中试直至放大生产过程的变化(包括批量、设备、工艺参数等的变化)及相关的支持性验证研究。示例如下:
生产工艺变化汇总
  
小试工艺
  
中试工艺
大生产工艺
主要变化
支持依据

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6 r  v$ N6 w' F

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3 ~, _( _& e7 V1 C+ b# ^' d) }5 p

  G. A9 v* g$ z
; Z) {. n* L# A! j, P

3 ~; x. ~9 G2 E- f; {: R; }' B
汇总研发过程中代表性批次(应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等)的样品情况,包括:批号、生产时间及地点、批规模、用途(如用于稳定性试验,用于生物等效性试验等)、分析结果(例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标)。示例如下:
批分析汇总
  
批号
  
生产日期
生产地点
规模
收率
样品用途
样品质量
含量
杂质
其它
  
指标
2.3.P.2.4 包装材料/容器
  
项目
  
包装容器
配件注2
包材类型注1

! ~7 N* u4 a2 G& ]8 p4 S

3 c5 V8 Z* Z7 E5 Z
包材生产商

8 o1 J/ W( D' `+ q. c1 R, E6 ~( L% h

, ^3 G% R8 ~6 f8 Z  s# l) m
包材注册证号
+ f2 @+ Y! J3 G1 Q9 a, p/ l
; W, w: p8 m5 X
包材注册证有效期
# W/ x6 N" l( {4 |& d$ ~

$ N9 J! H  o5 f! F% W
包材质量标准编号

- Y  E, C$ U* L+ y0 i+ |

( t* c( ^( s  q* `8 z% o6 S
详细信息参见申报资料3.2.P.2.4(注明页码)。
2.3.P.2.5 相容性
简述制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。详细信息参见申报资料3.2.P.2.5(注明页码)。
2.3.P.3 生产
2.3.P.3.1生产商
生产商的名称(一定要写全称)、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。
2.3.P.3.2 批处方
以表格的方式列出生产规模产品的处方组成,列明各成分在处方中的作用,执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。
  
成分
  
用量
过量加入
作用
执行标准

7 t5 m0 h" K% r* i
# V& V9 O8 f, M1 L% k$ m
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3 `' d1 \1 c% f
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  y- ~. x3 `& n$ F% w( p4 V
2 N0 }( V# w: N/ {1 d2 _: R* W
4 W$ n# e2 n6 I( k4 W' H* y* h$ m

$ s, m  p3 G' n$ T
工艺中使用到并最终去除的溶剂
5 g: H6 D" j3 b6 x5 k
5 X- m: R! {$ c/ _- x
( X& f8 U1 s% k9 |
0 f' {& o3 Y5 W  V3 ~6 n
2.3.P.3.3 生产工艺和工艺控制
(1)工艺流程图:参见申报资料3.2.P.3.3(注明页码)。
(2)工艺描述:按单元操作过程简述工艺(包括包装步骤),明确主要操作流程、工艺参数和范围。详细内容参见申报资料3.2.P.3.3(注明页码)。
(3)主要的生产设备:参见申报资料3.2.P.3.3(注明页码)。
(4)大生产的拟定规模:制剂单位/批(口服制剂等)或灌装前的溶液体积/批(溶液剂、注射剂等)。
2.3.P.3.4 关键步骤和中间体的控制
列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。
关键步骤确定及工艺参数控制范围确定资料参见申报资料3.2.P.3.4(注明页码)。
中间体的质量控制参见申报资料3.2.P.3.4(注明页码)。
2.3.P.3.5 工艺验证和评价
无菌制剂和采用特殊工艺的制剂:工艺验证方案(编号:--,版本号:--)和验证报告(编号:--,版本号:--),参见申报资料3.2.P.3.5(注明页码)。
其他制剂:工艺验证方案(编号:--,版本号:--)和验证报告(编号:--,版本号:--)参见申报资料3.2.P.3.5(注明页码);或者,工艺验证方案(编号:--,版本号:--)和批生产记录(编号:--,版本号:--)样稿参见申报资料3.2.P.3.5(注明页码),验证承诺书参见申报资料3.2.P.3.5(注明页码)。
2.3.P.4  原辅料的控制
按下表提供相关信息:
  
成分
  
生产商
批准文号
质量标准
. I) ]; t7 F8 i- P! T+ {) B4 C2 F

' ~; X  ^2 L0 y9 B% T7 `1 r

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, B. T8 }/ s: v5 L, C& _# e9 z. Z! x# `

6 Y# z/ R2 E; h4 J- L2 u3 a& F
+ f% I; w% Q7 x. T. P

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; K* U- {. u% b; W: Q3 y

9 q0 T( Y7 i" {9 o# G5 p

/ g* a: }4 b  G, B! H
- ]( e# j; p4 g& h( g. |$ Y
  W* c# Z: X  I1 V2 U4 ?# e- u$ ?
/ y* T6 Y# ]# }
工艺过程中溶剂的使用与去除
% B2 h9 I3 x& F  X

; W+ x" A, s$ f; t( o; O* t

0 H8 f7 L2 p+ Y( E: K( e
1 E) N* ~% \6 B. v# @9 G6 m
- P4 W2 ~. {" X) K

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( W( X; q3 u- @; \. N0 O( m! A9 `7 k% g3 h
4 ^( a5 I! s: p) q2 Y
, o7 }* }$ _  k
2.3.P.5 制剂的质量控制
2.3.P.5.1质量标准
按下述表格方式提供质量标准。如具有放行标准和货架期标准,应分别进行说明。质量标准详细信息参见申报资料3.2.P.5.1(注明页码)。
  
检查项目
  
方法
放行标准限度
货架期标准限度
性状
鉴别
降解产物
溶出度
含量均匀度/装量差异
残留溶剂
水分
粒度分布
无菌
细菌内毒素
其他
含量
" Y( S; q3 L+ X. c) b5 n
2.3.P.5.2 分析方法
列明各色谱方法的色谱条件:降解产物、残留溶剂、含量等。
列明溶出度检查的溶出条件、定量方法等。
分析方法详细信息参见申报资料3.2.P.5.2(注明页码)。
2.3.P.5.3分析方法的验证
以表格形式逐项总结验证结果。示例如下:
有关物质方法学验证结果
  
项目
  
验证结果
专属性
辅料干扰情况; 已知杂质分离;难分离物质对分离试验;强制降解试验;……
线性和范围
针对已知杂质进行
定量限、检测限

0 u: y4 R, P4 g0 H8 H* |% g$ @
准确度
针对已知杂质进行
精密度
重复性、中间精密度、重现性等
溶液稳定性

, F+ o/ Q# }2 n
耐用性
色谱系统耐用性、萃取(提取)稳健性
详细信息参见申报资料3.2.P.5.3(注明页码)。
2.3.P.5.4 批检验报告
三个连续批次(批号:)的检验报告参见申报资料3.2.P.5.4(注明页码)。
2.3.P.5.5 杂质分析
以列表的方式列明产品中可能含有的杂质。示例如下:
杂质情况分析
  
杂质名称
  
杂质结构
杂质来源
杂质控制限度
是否定入质量标准
详细信息参见申报资料3.2.P.5.5(注明页码)。
2.3.P.5.6 质量标准制定依据
质量标准制定依据参见申报资料3.2.P.5.6(注明页码)。
2.3.P.6 对照品
药典对照品:来源、批号。
自制对照品:简述含量和纯度标定的方法及结果。
2.3.P.7 稳定性
2.3.P.7.1稳定性总结
(1)试验样品
  
批    号
  
规  格
原料药来源及批号
生产日期
生产地点
批  量
内包装材料
(2)研究内容
常规稳定性考察结果
  
项目
  
放置条件
已完成的考察时间(计划考察时间)
影响因素试验
高温
高湿
光照
其它
加速试验
中间条件试验
长期试验
其它试验
使用中产品稳定性研究结果
  
项目
  
放置
  
条件
考察
  
时间
考察
  
项目
分析方法及其验证
研究
  
结果
配伍稳定性
多剂量包装产品开启后稳定性
制剂与用药器具的相容性试验
其它试验
2.3.P.7.2 上市后的稳定性承诺和稳定性方案
详细信息参见申报资料3.2.P.7.2(注明页码)。
基于目前稳定性研究结果,拟定包装材料、贮藏条件和有效期如下:
  
拟定内包材
  

8 {* c3 c4 h6 p: D% h* d
拟定贮藏条件
% E3 n, _. c( j% E& N
拟定有效期
对说明书中相关内容的提示
2.3.P.7.3 稳定性数据
按以下例表简述研究结果,详细信息参见申报资料3.2.P.7.2(注明页码)。
  
考察项目
  
方法及限度(要求)
试验结果
性状
目视观察,应符合质量标准的规定
在0至18月考察期间,各时间点均符合规定
降解产物
HPLC法,杂质A不得过0.3%,其他单一杂质不得过0.1%,总杂质不得过0.8%
在0至18个月考察期间,杂质A最大为0.15%,单一杂质最大为0.08%,总杂质最大为0.4%,未显示出明显的变化趋势
溶出度
45min不低于80%
在0至18个月考察期间,各时间点均符合规定,未显示出明显的变化趋势
含量
HPLC法,5.0%~05.0%
在0至18个月考察期间,含量变化范围为99.8%(最低值)至101.2%(最大值),未显示出明显的变化趋势
% [1 D! c& a4 E
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% I1 |4 L9 E- A, X& c! H# J
3 W, }# i2 t" H% r% s

  \4 N) `& l( a) e1 G( y  p
7 F8 n; d: R2 e' M' I
4 W3 Y6 K. Q; m! z; j
说明:对于选用CTD格式提交申报资料的申请人,除按照“CTD格式申报资料撰写要求”整理、提交药学部分的研究资料和图谱外,还应基于申报资料填写本表,并提交电子版。本表中的信息是基于申报资料的抽提,各项内容和数据应与申报资料保持一致,并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。本表的格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料,项目编号和名称也应保留,可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。 对于以附件形式提交的资料,应在相应项下注明“参见附件(注明申报资料中的页码)”。
CTD格式申报资料撰写要求(原料药)

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一、目  录
3.2.S  原料药
3.2.S.1  基本信息
3.2.S.1.1  药品名称
3.2.S.1.2  结构
3.2.S.1.3  理化性质
3.2.S.2  生产信息
3.2.S.2.1 生产商
3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制
3.2.S.2.3 物料控制
3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制
3.2.S.2.5 工艺验证和评价
3.2.S.2.6 生产工艺的开发
3.2.S.3  特性鉴定
3.2.S.3.1 结构和理化性质
3.2.S.3.2 杂质
3.2.S.4  原料药的质量控制
3.2.S.4.1 质量标准
3.2.S.4.2 分析方法
3.2.S.4.3 分析方法的验证
3.2.S.4.4 批检验报告
3.2.S.4.5 质量标准制定依据
3.2.S.5 对照品
3.2.S.6 包装材料和容器
3.2.S.7 稳定性
3.2.S.7.1 稳定性总结
3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案
3.2.S.7.3 稳定性数据
! M) F% T6 w5 _9 m6 y
二、申报资料正文及撰写要求
3.2.S.1 基本信息
3.2.S.1.1药品名称
提供原料药的中英文通用名、化学名,化学文摘(CAS)号以及其它名称(包括国外药典收载的名称)。
3.2.S.1.2 结构
提供原料药的结构式、分子式、分子量,如有立体结构和多晶型现象应特别说明。
3.2.S.1.3 理化性质
提供原料药的物理和化学性质(一般来源于药典和默克索引等),具体包括如下信息:性状(如外观,颜色,物理状态);熔点或沸点;比旋度,溶解性,溶液pH, 分配系数,解离常数,将用于制剂生产的物理形态(如多晶型、溶剂化物、或水合物),粒度等。
3.2.S.2 生产信息
3.2.S.2.1生产商
生产商的名称(一定要写全称)、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。
3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制
(1)工艺流程图:按合成步骤提供工艺流程图,标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药,还应提供其化学反应式,其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。
(2)工艺描述:按工艺流程来描述工艺操作,以注册批为代表,列明各反应物料的投料量及各步收率范围,明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。
(3)生产设备:提供主要和特殊设备的型号及技术参数。
(4)说明大生产的拟定批量范围。
3.2.S.2.3 物料控制
按照工艺流程图中的工序,以表格的形式列明生产中用到的所有物料(如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等),并说明所使用的步骤。示例如下:
物料控制信息
  
物料名称
  
质量标准
生产商
使用步骤
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! |5 F& Y! M  F. v3 ?; {3 n
提供以上物料的质量控制信息,明确引用标准,或提供内控标准(包括项目、检测方法和限度),并提供必要的方法学验证资料。
对于关键的起始原料,尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。
3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制
列出所有关键步骤(包括终产品的精制、纯化工艺步骤)及其工艺参数控制范围。
列出已分离的中间体的质量控制标准,包括项目、方法和限度,并提供必要的方法学验证资料。
3.2.S.2.5 工艺验证和评价
对无菌原料药应提供工艺验证资料,包括工艺验证方案和验证报告。对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿,但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号,且应由合适人员(例如QA、QC、质量及生产负责人等)签署。
3.2.S.2.6 生产工艺的开发
提供工艺路线的选择依据(包括文献依据和/或理论依据)。
提供详细的研究资料(包括研究方法、研究结果和研究结论)以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。
详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化(包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化)及相关的支持性验证研究资料。
提供工艺研究数据汇总表,示例如下:

# O+ g( g) n; T8 b( I
工艺研究数据汇总表
  
批号
  
试制日期
试制地点
试制目的/样品用途注1
批量
收率
  
工艺注2
样品质量
含量
杂质
性状等
注1:说明生产该批次的目的和样品用途,例如工艺验证/稳定性研究;
注2:说明表中所列批次的生产工艺是否与S.2.2项下工艺一致,如不一致,应明确不同点。
3.2.S.3. 特性鉴定
3.2.S.3.1 结构和理化性质
(1)结构确证
结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析,如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。
提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号,如用到对照品,应说明对照品来源、纯度及批号;提供具体的研究数据和图谱并进行解析。具体要求参见《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》。
(2)理化性质
提供详细的理化性质信息,包括:性状(如外观,颜色,物理状态);熔点或沸点;比旋度,溶解性,吸湿性,溶液pH, 分配系数,解离常数,将用于制剂生产的物理形态(如多晶型、溶剂化物、或水合物),粒度等。
3.2.S.3.2 杂质
以列表的方式列明产品中可能含有的杂质(包括有机杂质,无机杂质,残留溶剂和催化剂),分析杂质的来源(合成原料带入的,生产过程中产生的副产物或者是降解产生的),并提供控制限度。示例如下:
杂质情况分析
  
杂质名称
  
杂质结构
杂质来源
杂质控制限度
是否定入质量标准

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4 h3 b  K/ L- w3 u! u. T
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  s* R3 a+ K  ^; Y/ e

) J! e  h1 `5 z1 y* {1 T
, Z) j- L7 C  b- q
对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明;对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度,应提供依据。
对于已知杂质需提供结构确证资料。
3.2.S.4 原料药的质量控制
3.2.S.4.1质量标准
    按下表方式提供质量标准,如放行标准和货架期标准的方法、限度不同,应分别进行说明。
  
检查项目
  
方法(列明方法的编号)
放行标准限度
货架期标准限度
外观
% `0 P+ q5 s  M, q5 e  e+ J; {

$ V" t, m, O2 ^+ ?
6 |4 x% c% w9 H! ]& U% {, C
溶液的颜色与澄清度
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$ e; J7 ^! J) o2 {+ q- H

8 O, @4 e: `  o4 _
溶液的pH

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/ e0 y% m5 v" r# x# o3 R, ]3 a) K# z

+ F: x  o* E- R! t9 i* m4 U
鉴别
: e/ d, p9 N5 j# F7 j" A3 o
# b# L  l; G% j8 F+ c9 }
/ Q4 c( Y1 m/ Y+ ?
有关物质

/ u. d9 Q  ^$ `( P# M
% y/ x" T3 d0 j2 V7 v$ ^4 W
1 M) M9 L5 i/ W# f9 }
残留溶剂

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$ b7 v% n" V; R3 J
水分

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9 X1 @4 _6 C8 B
) t- K# {; U$ m; o  V  B
重金属
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# S4 H. _4 L  m
* i$ F) J. S  S( ]& o, S+ c; |
硫酸盐
( ^, t- y, s, _& b# P- L
6 w- \3 W, i! O( V. o5 X
. X2 R$ l# t( _
炽灼残渣
" S% K$ }0 j; v( C3 ]

6 b* y3 W7 t* o( `5 _6 f
: [! x6 M" c9 k$ e6 p- X: J1 q
粒度分布
5 J; V/ L+ D8 u
" E  @" _; U  ^' H' u, v; d
: f* p. Z8 H( c/ S$ \
晶型
" P) v6 m* W& t* G7 O

; g3 m4 w3 o0 o, i6 w2 d+ O
3 P+ p- u9 y( R4 }, i' r  }8 l1 V
其他
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" V8 e* g9 w; i* Y$ k, u

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含量

. A' m  p# ]1 k  v
9 w) z! s' T4 h" I. q# r

( `" ~) s9 M8 \7 Q+ o, u
3.2.S.4.2 分析方法
提供质量标准中各项目的具体检测方法。
3.2.S 4.3分析方法的验证
按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》等以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料,可按检查方法逐项提供,以表格形式整理验证结果,并提供相关验证数据和图谱。示例如下:
含量测定方法学验证总结
  
项目
  
验证结果
专属性
线性和范围
定量限
准确度
精密度
溶液稳定性
耐用性
3.2.S.4.4 批检验报告
提供不少于三批连续生产样品的检验报告。
3.2.S.4.5 质量标准制定依据
说明各项目设定的考虑,总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。
如和已上市产品进行了质量对比研究,提供相关研究资料及结果。
3.2.S.5 对照品
药品研制过程中如果使用了药典对照品,应说明来源并提供说明书和批号。
药品研制过程中如果使用了自制对照品,应提供详细的含量和纯度标定过程。
3.2.S.6 包装材料和容器
(1)包材类型、来源及相关证明文件:
  
项目
  
包装容器
包材类型注1
包材生产商
包材注册证号
包材注册证有效期
包材质量标准编号
注1:关于包材类型,需写明结构材料、规格等。
例如,复合膜袋包装组成为:聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。
提供包材的检验报告(可来自包材生产商或供应商)。
(2)阐述包材的选择依据。
(3)描述针对所选用包材进行的支持性研究。
3.2.S.7 稳定性
3.2.S.7.1稳定性总结
总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果,对变化趋势进行分析,并提出贮存条件和有效期。可以表格形式提供以上资料,具体可参见制剂项下。
3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案
     应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察,并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察,如有异常情况应及时通知管理当局。
提供后续的稳定性研究方案。
3.2.S.7.3稳定性数据汇总
以表格形式提供稳定性研究的具体结果,并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。色谱数据和图谱提交要求参见制剂项下。

8 S- Z& R" x/ M0 K5 l% |) _$ I/ s
说明:对于选用CTD格式提交申报资料的申请人,应按照本要求整理、提交药学部分的研究资料和图谱。申报资料的格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料,项目编号和名称也应保留,可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。对于以附件形式提交的资料,应在相应项下注明“参见附件(注明申报资料中的页码)”。

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CTD格式申报资料撰写要求(制剂)

  T8 O" X: ?; C& x8 T
一、目  录
3.2.P.1  剂型及产品组成
3.2.P.2  产品开发
3.2.P.2.1  处方组成
3.2.P.2.1.1  原料药
3.2.P.2.1.2  辅料
3.2.P.2.2  制剂
3.2.P.2.2.1  处方开发过程
3.2.P.2.2.2  制剂相关特性
3.2.P.2.3  生产工艺的开发
3.2.P.2.4  包装材料/容器
3.2.P.2.5  相容性
3.2.P.3  生产
3.2.P.3.1  生产商
3.2.P.3.2  批处方
3.2.P.3.3  生产工艺和工艺控制
3.2.P.3.4  关键步骤和中间体的控制
3.2.P.3.5  工艺验证和评价
3.2.P.4  原辅料的控制
3.2.P.5  制剂的质量控制
3.2.P.5.1  质量标准
3.2.P.5.2  分析方法
3.2.P.5.3  分析方法的验证
3.2.P.5.4  批检验报告
3.2.P.5.5  杂质分析
3.2.P.5.6  质量标准制定依据
3.2.P.6  对照品
3.2.P.7 稳定性
3.2.P.7.1  稳定性总结
3.2.P.7.2  上市后的稳定性研究方案及承诺
3.2.P.7.3  稳定性数据
$ v' b0 A# p4 t7 U0 R5 p1 n! M
二、申报资料正文及撰写要求
3.2.P.1 剂型及产品组成
(1)说明具体的剂型,并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成,列明各成分在处方中的作用,执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。
  
成分
  
用量
过量加入
作用
执行标准

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工艺中使用到并最终去除的溶剂

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(2) 如附带专用溶剂,参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。
(3)说明产品所使用的包装材料及容器。
3.2.P.2 产品开发
提供相关的研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性,具体为:
3.2.P.2.1 处方组成
3.2.P.2.1.1 原料药
参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》,提供资料说明原料药和辅料的相容性,分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性(如晶型、溶解性、粒度分布等)。
3.2.P.2.1.2 辅料
说明辅料种类和用量选择的依据,分析辅料用量是否在常规用量范围内,是否适合所用的给药途径,并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性。
3.2.P.2.2  制剂研究
3.2.P.2.2.1 处方开发过程
参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》,提供处方的研究开发过程和确定依据,包括文献信息(如对照药品的处方信息)、研究信息(包括处方设计,处方筛选和优化、处方确定等研究内容)以及与对照药品的质量特性对比研究结果(需说明对照药品的来源、批次和有效期,自研样品批次,对比项目、采用方法),并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。
如生产中存在过量投料的问题,应说明并分析过量投料的必要性和合理性。
3.2.P.2.2.2 制剂相关特性
对与制剂性能相关的理化性质,如pH,离子强度,溶出度,再分散性,复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果,例如有关物质等。如为口服固体制剂,需提供详细的自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果,推荐采用f2相似因子的比较方式。
3.2.P.2.3 生产工艺的开发
简述生产工艺的选择和优化过程,重点描述工艺研究的主要变更(包括批量、设备、工艺参数等的变化)及相关的支持性验证研究。
汇总研发过程中代表性批次(应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等)的样品情况,包括:批号、生产时间及地点、批规模、用途(如用于稳定性试验,用于生物等效性试验等)、分析结果(例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标)。示例如下:
批分析汇总
  
批号
  
生产日期
生产地点
规模
收率
样品用途
样品质量
含量
杂质
其它
  
指标
3.2.P.2.4 包装材料/容器
(1)包材类型、来源及相关证明文件:
  
项目
  
包装容器
配件注2
包材类型注1
  z% n% `% y# k! K9 `9 C+ J
0 w/ f$ @9 m( b9 S0 P! H
包材生产商
* S8 I1 c* Y# C5 p7 I0 [" T5 }
* ~- c) _5 z) p6 ]# ~, w: z& t9 s
包材注册证号
. p1 U% g' m0 e6 A4 X; q  B( F1 J

* }4 ?  o9 ^! D6 R/ Y: p; V
包材注册证有效期
* @: S0 v" ]: y# S2 I0 w
- }7 S* n8 n' ^) b2 H2 z9 c
包材质量标准编号
/ N4 h: q- L/ m! Z& V2 R2 N- ]+ W0 X
0 g5 o, X9 w  _1 |" c: {
注1:关于包材类型,需写明结构材料、规格等。
例如,五层共挤膜输液袋,规格为内层:改性乙烯/丙烯聚合物,第二层:聚乙烯,第三层:聚乙烯,第四层:乙烯甲基丙烯酸酯聚合物,第五层:多酯共聚物;聚丙烯输液瓶,规格为250ml;
铝塑泡罩包装,组成为:3.2.PVC/铝、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/铝、3.2.PVC/3.2.PVDC/铝;
复合膜袋包装,组成为:聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。
注2:表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件。如:塑料输液容器用组合盖、塑料输液容器用接口等。
提供包材的检验报告(可来自包材生产商或供应商)。
(2)阐述包材的选择依据。
(3)描述针对所选用包材进行的支持性研究。
在常规制剂稳定性考察基础上,需考虑必要的相容性研究,特别是含有有机溶剂的液体制剂或半固体制剂。一方面可以根据迁移试验结果,考察包装材料中的成分(尤其是包材的添加剂成分)是否会渗出至药品中,引起产品质量的变化;另一方面可以根据吸附试验结果,考察是否会由于包材的吸附/渗出而导致药品浓度的改变、产生沉淀等,从而引起安全性担忧。
3.2.P.2.5 相容性
提供研究资料说明制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。
3.2.P.3 生产
3.2.P.3.1生产商
生产商的名称(一定要写全称)、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。
3.2.P.3.2批处方
以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成,列明各成份执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。
  
成分
  
用量
过量加入
执行标准
& d2 z3 A3 x( l; E, ^
9 m) U$ G; H+ C; M6 j0 _, K: Y2 l

* W" V! L! w7 w4 t9 p

' U) h) Z* w+ H: `! M
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# V' D- G$ ]; F  K  W3 h7 [

# b5 o" ~: B5 V- j6 N" Z

: t3 A% K& W- B6 ^

, E, F! I9 N/ ~, X7 N, ]1 B( ~
工艺中使用到并最终去除的溶剂

# c, f& O8 \! V. s' \' \$ b8 @9 @
8 N/ g* g3 R& k
$ l, B3 V% g& ?& f# ~" P7 ~3 _  v
3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制
(1)工艺流程图:以单元操作为依据,提供完整、直观、简洁的工艺流程图,其中应涵盖工艺步骤,各物料的加入顺序,指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。
(2)工艺描述:以注册批为代表, 按单元操作过程描述工艺(包括包装步骤),明确操作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时,应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。如大输液品种的原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、去热原等;原辅料的投料量(投料比),配液的方式、温度和时间,各环节溶液的pH值范围;活性炭的处理、用量,吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度和时间;初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速;中间体质控的检测项目及限度,药液允许的放置时间;灌装时药液的流速,压塞的压力;灭菌温度、灭菌时间和目标F0值。
生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程,并制得符合标准的产品。
(3)主要的生产设备:如输液制剂生产中的灭菌柜型号、生产厂、关键技术参数;轧盖机类型、生产厂、关键技术参数;过滤滤器的种类和孔径;配液、灌装容器规格等。
(4)拟定的大生产规模:例如对于口服制剂而言,大生产规模不得超过注册批生产规模的十倍。
3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制
列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。
列出中间体的质量控制标准,包括项目、方法和限度,并提供必要的方法学验证资料。
3.2.P.3.5 工艺验证和评价
对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供工艺验证资料,包括工艺验证方案和验证报告,工艺必须在预定的参数范围内进行。工艺验证内容包括:批号;批量;设备的选择和评估;工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围;分析方法;抽样方法及计划;工艺步骤的评估;可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。研究中可采取挑战试验(参数接近可接受限度)验证工艺的可行性。
其余制剂可提交上述资料,也可在申报时仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿,但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。
验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号,且应由合适人员(例如QA、QC、质量及生产负责人等)签署。
3.2.P.4  原辅料的控制
提供原辅料的来源、相关证明文件以及执行标准。
  
成分
  
生产商
批准文号
执行标准

4 h8 V$ B9 M1 u' T$ S/ y- S

/ E! H4 b8 c! l& ?  J1 v

( |; p( A) w, u6 Y+ S. f/ F3 b/ P

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工艺过程中溶剂的使用与去除
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  J, \& i& l. X

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0 P4 Q+ m( d( L
6 y  }" i  A5 B' E

* l- K& R) |' k2 E
0 q( |+ U  Z1 M1 F

& ~3 c) J; T% z3 L5 k+ @
如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得,例如精制为注射给药途径用,需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据。
如制剂生产商对原料药、辅料制定了内控标准,应分别提供制剂生产商的内控标准以及原料药/辅料生产商的质量标准。
提供原料药、辅料生产商的检验报告以及制剂生产商对所用原料药、辅料的检验报告。
3.2.P.5 制剂的质量控制
3.2.P.5.1质量标准
按下述表格方式提供质量标准。如具有放行标准和货架期标准,应分别进行说明。
  
检查项目
  
方法(列明方法编号)
放行标准限度
货架期标准限度
性状
# H! P8 D9 i; N3 D7 ?
1 \4 ]3 u" q" k' e* H% \4 l
* @) U: f) Z) L/ M
鉴别

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4 k. R8 N6 @  j. c/ F

$ O/ U2 T, u$ V1 |! }2 j
降解产物

2 k* k9 b& r4 U% H( U- Z

( F( @7 d( r% E) H& g6 w
$ |0 y/ y% i: a3 O! x
溶出度
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' J- k2 C, J' R0 O
' M  I. t- q& k
含量均匀度/装量差异

/ R6 u+ `8 l" x, H
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+ H0 H0 ?4 U5 b9 [; g
残留溶剂
' X& a! z4 d, T. P8 @8 k

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4 t7 O& w1 G) B7 I7 h3 ]0 K
水分
8 X9 S% K8 J( a1 o

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5 d4 B0 g3 }8 j4 }( B1 H
粒度分布
' `, s# l: Z3 X$ u: `7 o

+ [2 U7 h, C, F' B" J  _
, a0 B3 C5 D+ C3 r
无菌
' {' }2 k* ~" k  Y; u, Y0 e) r

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$ q4 K, x; i5 f
细菌内毒素
9 r( h+ H! P& f# K# y* o0 |0 N$ a

% U% `- o. i8 o1 J) m3 C! c: W6 |

( l) h' y+ ^& G- z* `* P4 t
其他
* s( \2 f2 T+ s3 K5 w
- z0 L, I3 H% V4 n' C$ D, g
7 e: O- ?0 N$ a# l# p1 T
3 Z* N. b  @; P9 m6 G
& L+ q% k8 _( l( |+ G+ }% p  O0 B4 w& k' W

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+ {7 M7 Q/ `5 r! ~) @' _4 T
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0 y0 y- r5 x) U* R" `" D

9 H/ S7 u" }1 I6 W' U

* o: G5 O! P# r- \8 j2 ~( J1 f
含量

( ?" y6 [1 B. p5 b: {; ?7 d$ Q" O
! s- b1 g( {6 R+ a( I

0 i% Z) s0 F7 l6 O* g% I
3.2.P.5.2 分析方法   
列明质量标准中各项目的检查方法。
3.2.P.5.3 分析方法的验证
按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料,逐项提供,以表格形式整理验证结果,并提供相关验证数据和图谱。示例如下:
有关物质方法学验证结果
  
项目
  
验证结果
专属性
辅料干扰情况; 已知杂质分离;难分离物质对分离试验;强制降解试验;……
线性和范围
针对已知杂质进行
定量限、检测限
  Q+ z) n$ w  z6 O
准确度
针对已知杂质进行
精密度
重复性、中间精密度、重现性等
溶液稳定性
8 }5 f' {, D/ L) b! Z8 K
耐用性
色谱系统耐用性、萃取(提取)稳健性
3.2.P.5.4 批检验报告
提供不少于连续三批产品的检验报告。
3.2.P.5.5 杂质分析
以列表的方式列明产品中可能含有的杂质,分析杂质的产生来源,结合相关指导原则要求,对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料,并提供控制限度。可以表格形式整理,示例如下:
杂质情况分析
  
杂质名称
  
杂质结构
杂质来源
杂质控制限度
是否定入质量标准

; x* M$ W5 U( O' O
9 t6 L$ k& T4 N. {4 e$ O7 K
1 t5 i: S" V: u# }# C
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8 p; w: j: N" l6 Y* M
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/ Z* o3 j9 {7 D) s4 L* j

% t3 \0 }/ [; U; W: M" t

% m8 e8 |7 m9 `  @
对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度,应提供依据。
3.2.P.5.6 质量标准制定依据
说明各项目设定的考虑,总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。
3.2.P. 6 对照品
在药品研制过程中如果使用了药典对照品,应说明来源并提供说明书和批号。
在药品研制过程中如果使用了自制对照品,应提供详细的含量和纯度标定过程。
3.2.P.7 稳定性
3.2.P.7.1稳定性总结
总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果,并提出贮存条件和有效期。示例如下:
(1)试验样品
  
批    号
  
规  格
原料药来源及批号
生产日期
生产地点
批  量注
内包装材料
注:稳定性研究需采用中试或者中试以上规模的样品进行研究。
(2)研究内容
常规稳定性考察结果
  
项目
  
放置条件
考察时间
考察项目
分析方法及其验证
影响因
  
素试验
高温
高湿
光照
其他
结论
加速试验
中间条件试验
长期试验
其他试验
结论
填表说明:
1)影响因素试验中,尚需将样品对光、湿、热之外的酸、碱、氧化和金属离子等因素的敏感程度进行概述,可根据分析方法研究中获得的相关信息,从产品稳定性角度,在影响因素试验的“其他”项下简述;影响因素试验的“结论”项中需概述样品对光照、温度、湿度等哪些因素比较敏感,哪些因素较为稳定,作为评价贮藏条件合理性的依据之一。
2)稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验,根据加速试验的结果,必要时应当增加中间条件试验。建议长期试验同时采用30±2℃/65±5%RH的条件进行,如长期试验采用30±2℃/65±5%RH的条件,则可不再进行中间条件试验。提交申报资料时至少需包括6个月的加速试验和6个月的长期试验数据,样品的有效期和贮存条件将根据长期稳定性研究的情况最终确定。  
“其他试验”是指根据样品具体特点而进行的相关稳定性研究,如液体挥发油类原料药进行的低温试验,注射剂进行的容器密封性试验。
3)“分析方法及其验证”项需说明采用的方法是否为已验证并列入质量标准的方法。如所用方法和质量标准中所列方法不同,或质量标准中未包括该项目,应在上表中明确方法验证资料在申报资料中的位置。
# M- |4 l7 b- I# \& Y$ _
使用中产品稳定性研究结果
  
项目
  
放置条件
考察时间
考察项目
分析方法及其验证
研究结果
配伍稳定性
多剂量包装产品开启后稳定性
制剂与用药器具的相容性试验
其他试验

4 ?2 G8 @% M( L0 W* H3 g- v: k7 @
(3)研究结论
  
内包材
  
贮藏条件
有效期
对说明书中相关内容的提示
3.2.P.7.2上市后的稳定性承诺和稳定性方案
应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察,并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察,如有异常情况应及时通知管理当局。
    提供后续稳定性研究方案。
3.2.P.7.3 稳定性数据
以表格形式提供稳定性研究的具体结果,并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。
(1)影响因素试验
批号:(一批样品)            批量:             规格:
考察项目
限度要求
光照试验4500Lux(天)
高温试验
  
60℃(天)
高湿试验
  
90%RH(天)

- L  S2 F, m) X: Q
0
5
10
0
5
10
0
5
10
性状
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单一杂质A
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3 H0 m# Q8 b/ o# D- Z2 @  |
5 b5 y3 S+ R7 L# c: F  C# W  Y5 k0 ]
4 F, J- p& A$ ]7 X4 H4 O

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4 Q; n! `! K1 g: O' f% |

( \! H0 J+ K8 u5 a0 r, R

3 n5 P/ x1 p% q0 y" z8 w) ]0 I
单一杂质B
& O/ g. h* W5 }2 p; o5 x/ U. h# H

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& A7 W& q0 k) _( S' `

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( T0 K# a& W4 `; J$ ~# f+ e; s8 w
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5 y1 {7 c; b9 R% E4 X
6 l# y- D" h1 u  Z6 P1 }2 w
  
其他项目
  

5 `0 l$ G. ~* `9 V+ T: O
/ Q* `1 Y% s( s3 R2 `/ S, }! G0 ~& l4 Y
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1 J; ]7 A5 C) @+ |
3 F) m) H- o% G; G
(2)加速试验
批号1:(三批样品) 批量:  规格:   包装:    考察条件:
考察项目
限度要求
时间(月)

( |) }! q% a) K$ H' e' K
( G+ X1 g( H% T- c8 @5 K
0
1
2
3
6
性状
) D( E2 d. S$ N8 D; ~
, u3 \; Q" U( B' ?2 C3 x
# j1 k% `3 Q- Z  F

7 I# U  [9 R) D% d  [1 Y! W- J

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单一杂质A

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: Q0 t" n9 D7 @

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( T% [* K5 \# M5 ^2 _
8 S9 m( U8 ?6 \' L! P% d- ]; R
单一杂质B
+ {& f8 u$ J  x( t' a8 s
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( [  E! Y2 A" D0 |( ^% X

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6 n0 b, B& }" |# u& ]6 Q8 K
* |& F) D' h/ p5 }$ Z2 H
总杂质
* q9 z: ~; n4 |' |* H. M* t! t) {
8 b/ v( E: T- r% Y% R4 p8 O6 t% R

# n& [  o9 b2 T( B  ~
' }7 h) `, v, R# Y  z  ?- G' J# |
; T) A4 F3 F5 w1 {

. [; m- ~- w/ T( b& ]% t
含量

5 n& S: N" N, ?& r
  h7 T: S( Q0 Y5 h" F4 U2 X9 ]( a

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0 [( N4 ?4 n9 e3 ~# j' U; k
$ G$ x3 W$ e/ O( {! J! j

$ d1 G; y+ {5 T. H: A
  
其他项目
  

( }) C8 }& N+ ~# Q4 O
5 t7 f/ M+ D. ]

6 H6 t( _9 y* }. S7 p
! O4 A: r7 N0 t! i
5 f9 Q% G& ~/ w9 j, \4 F# k
8 k5 F+ F3 S% x6 J# [1 i" z2 x  ]- p
(3)长期试验
批号1:(三批样品)批量:  规格:   包装:    考察条件:
考察项目
限度要求
时间(月)
  U. X4 ~: {( D% s
(低/高)
0
3
6
9
12
18
24
36
性状

7 o, Z( H% I0 q' l% Y

) o* T, `& n; {( o' w
) ?4 V6 y( I/ b1 `
4 q& N4 G/ O3 E# V8 g, p% d

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& h3 k# E1 @# E( N

1 H: b, W  [/ d

8 E' A1 [2 s! G

2 t8 B- t* |# y8 a& M/ f' c
  
单一杂质A
  

% s, O/ r) c1 q" A9 Z
0 Z5 H' G* G, J9 G

" C! f4 j5 x9 C9 F1 I, Q
# ^5 `! E/ }  w  L9 n( H
, M% ^( {2 b, G; e3 h

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) s7 A) N+ b5 u/ ^: k- K- X
2 u5 c) e$ P% G

4 w' W  {. \1 t* X6 y
单一杂质B
" ?, ~# n- l- Y  J
0 v5 Z) L2 r' E8 M7 r  O( z
9 B$ P) `7 d, C

) }0 H2 h) @$ n$ f6 [/ G8 D8 }
, D. F" `- k0 ]2 K: g: Q4 p
3 Z% w- u8 B  `) `
; W* t. x# Y: b5 r* |/ Z: h( r

8 x9 i" U. G: S4 P2 e% X

4 L! x4 u  }( Z( A1 O3 X
总杂质

; K; T3 v' j2 y0 H
1 u1 N! K' ^" u; |  p

$ l" `7 D. z5 {" o

" f+ @* ?# |8 @4 `" @1 K3 d- z
+ T* @1 x/ R) j- |  W6 D

$ d  K% H% x# l# p1 `1 z

: f7 _4 v6 {* f9 F, |6 a8 ]+ m
1 m/ u3 p* X" s# F4 M
) Z& G4 n; K* w
含量

, D  ^/ ]8 i( W" c
% P( t* u" j2 \
9 ]7 D* p" ^6 u8 S
0 ?& r. S+ M2 j
2 M* H- A5 w. f+ J( P* c

8 a% u. C. ^  g# s5 x, \

; b1 {) J" @% h0 F$ b

3 {6 H; Z* `1 n+ B1 c1 o9 g' a
" D  ?' Q- |& R1 u8 ?6 z
  
其他项目
  

( _" e; `$ Q5 n+ i( Q! B
9 x2 ^3 `9 z! b8 M" K

  N. A% t" O; T" m9 V7 F. C
: O: b4 ]# b+ p( B2 P

. w; o5 p9 T, [. f4 \/ p( A
% B  G( |% `5 J6 q2 r" F) `6 ^
0 \3 I5 P6 r& D
- j" {4 y2 r( z7 `- c: j/ I
: n7 {6 @5 P8 R1 I1 G' C. s5 Y

" n# r* B0 b5 j1 [0 G" \+ o7 H
附:
色谱数据和图谱提交要求

8 \: Q7 w- Y( X# y
药品注册申报资料所附的色谱数据和图谱的纸面文件可参照国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的《药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求(一)》的相关内容准备,建议对每项申报资料所附图谱前面建立交叉索引表,说明图谱编号、申报资料中所在页码、图谱的试验内容。
用于准备药品注册申报资料的色谱数据的纸面文件应采用色谱数据工作站自动形成的输出文件形式,内容应包括如下相关信息:
一、标明使用的色谱数据工作站,并保留色谱数据工作站固有的色谱图谱头信息,包括:实验者、试验内容、进样时间、运行时间等,进样时间(指injection time)精确到秒,对于软件本身使用 “acquired time”、“作样时间”、“试验时间”等含糊表述的,需说明是否就是进样时间。
; ~/ E- g4 I4 w) O. t( }    二、应带有存盘路径的数据文件名。这是原始性、追溯性的关键信息,文件夹和文件名的命名应合理、规范和便于图谱的整理查阅。/ G# H' v& [) E, w
    三、色谱峰参数应有保留时间(保留到小数点后三位)、峰高、峰面积、定量结果、积分标记线、理论板数等。
申报资料的色谱数据的纸面文件还应包括色谱数据的审计追踪信息(如色谱数据的修改删除记录及原因)。
# {- H) M6 O0 B( g8 ~6 p
说明:对于选用CTD格式提交申报资料的申请人,应按照本要求整理、提交药学部分的研究资料和图谱。申报资料的格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料,项目编号和名称也应保留,可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。对于以附件形式提交的资料,应在相应项下注明“参见附件(注明申报资料中的页码)。

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沙发
 楼主| 静悄悄 发表于 2015-10-8 14:16:16 | 只看该作者
国食药监注 〔2010〕 387 号附件:
化学药品CTD格式申报资料撰写要求
CTD格式申报主要研究信息汇总表(原料药)
2.3.S.1 基本信息
2.3.S.1.1药品名称
原料药的中英文通用名、化学名
2.3.S.1.2结构
原料药的结构式、分子式、分子量
2.3.S.1.3理化性质
原料药的主要物理和化学性质:性状(如外观,颜色,物理状态);熔点或沸点;比旋度,溶解性,溶液pH, 分配系数,解离常数,将用于制剂生产的物理形态(如多晶型、溶剂化物、或水合物),生物学活性等。
2.3.S.2 生产信息
2.3.S.2.1生产商
生产商的名称(一定要写全称)、地址以及生产场所的地址。
2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制
(1)工艺流程图:参见申报资料3.2.S.2.2(注明页码)。
(2)工艺描述:按反应路线简述各步反应的反应类型(氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等),各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称,终产物的精制方法和粒度控制等;特殊的反应条件(如高温、高压、深冷等)应说明。详细内容参见申报资料3.2.S.2.2(注明页码)。
(3)生产设备:参见申报资料3.2.S.2.2(注明页码)。
(4)大生产的拟定批量:kg(g)/批。
2.3.S.2.3 物料控制
生产用物料(如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等)的质量控制信息(包括来源、质量标准等),参见申报资料3.2.S.2.3(注明页码)。
2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制
列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。
关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6(注明页码)。
中间体的质量控制参见申报资料3.2.S.2.4(注明页码)。
2.3.S.2.5 工艺验证和评价
无菌原料药:工艺验证方案(编号:--,版本号:--)和验证报告(编号:--,版本号:--)参见申报资料3.2.S.2.5(注明页码)。
其他原料药:工艺验证方案(编号:--,版本号:--)和验证报告(编号:--,版本号:--)参见申报资料3.2.S.2.5(注明页码);或者,工艺验证方案(编号:--,版本号:--)和批生产记录(编号:--,版本号:--)样稿参见申报资料3.2.S.2.5(注明页码),验证承诺书参见申报资料3.2.S.2.5(注明页码)。
2.3.S.2.6 生产工艺的开发
简要说明工艺路线的选择依据(例如参考文献或自行设计),简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化(包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化)。详细信息参见申报资料3.2.S.2.6(注明页码)。
提供工艺研究数据汇总表,示例如下:
工艺研究数据汇总表
  
批号
  
试制日期
批量
收率
试制目的/样品用途
样品质量
含量
杂质
性状等
2.3.S.3. 特性鉴定
2.3.S.3.1结构和理化性质
(1)结构确证
列出结构确证研究的主要方法(例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等)和结果。详细信息参见申报资料3.2.S.3.1(注明页码)。
说明结构确证用样品的精制方法、纯度,对照品的来源及纯度。
(2)理化性质
详细信息参见申报资料3.2.S.3.1(注明页码)。
多晶型的研究方法和结果:
溶剂化物/或水合物的研究方法和结果:
粒度检查方法和控制要求:
2.3.S.3.2杂质
按下表列明已鉴定的杂质:
杂质情况分析
  
杂质名称
  
杂质结构
杂质来源
详细信息参见申报资料3.2.S.3.2(注明页码)。
2.3.S.4 原料药的控制
2.3.S.4.1质量标准  
按下表方式提供质量标准(方法不必详细描述,可简述为HPLC,或中国药典方法等)。质量标准详细信息参见申报资料3.2.S.4.1(注明页码)。
  
检查项目
  
方法
放行标准限度
货架期标准限度
外观
溶液的颜色与澄清度
溶液的pH
鉴别
有关物质
残留溶剂
水分
重金属
硫酸盐
炽灼残渣
粒度分布
晶型
其他
含量
2.3.S.4.2 分析方法
列明各色谱方法的色谱条件:有关物质、残留溶剂、含量等。
分析方法详细信息参见申报资料3.2.S.4.2(注明页码)。
2.3.S.4.3分析方法的验证
按检查方法逐项提供,以表格形式整理验证结果。示例如下:
含量测定方法学验证总结
  
项目
  
验证结果
专属性
线性和范围
定量限
准确度
精密度
溶液稳定性
耐用性
详细信息参见申报资料3.2.S.4.3(注明页码)。
2.3.S.4.4 批检验报告
三个连续批次(批号:)的检验报告参见申报资料3.2.S.4.4(注明页码)。
2.3.S.4.5 质量标准制定依据
质量标准制定依据以及质量对比研究结果参见申报资料3.2.S.4.5(注明页码)。
2.3.S.5 对照品
药典对照品:来源、批号。
自制对照品:简述含量和纯度标定的方法及结果。
详细信息参见申报资料3.2.S.5(注明页码)。
2.3.S.6 包装材料和容器
  
项目
  
包装容器
包材类型注1
包材生产商
包材注册证号
包材注册证有效期
包材质量标准编号
详细信息参见申报资料3.2.S.6(注明页码)。
2.3.S.7 稳定性
2.3.S.7.1稳定性总结
样品情况:(按下表填写)
  
批号
  
生产日期
生产地点
批量
包装
试验类型
例如,影响因素、加速或长期试验
考察条件:(按下表填写)
  
试验条件
  
计划取样点
已完成的取样点
2.3.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案
详细信息参见申报资料3.2.S.7.2(注明页码)。
拟定贮存条件和有效期:
2.3.S.7.3稳定性数据
按以下例表简述研究结果,详细信息参见申报资料3.2.S.7.3(注明页码)。
  
考察项目
  
方法及限度(要求)
试验结果
性状
目视观察,应符合质量标准的规定
在0至18月考察期间,各时间点均符合规定
有关物质
HPLC法,杂质A不得过0.3%,其他单一杂质不得过0.1%,总杂质不得过0.8%
在0至18个月考察期间,杂质A最大为0.15%,单一杂质最大为0.08%,总杂质最大为0.4%,未显示出明显的变化趋势
含量
HPLC法,不少于98.0%
在0至18个月考察期间,含量变化范围为98.4%(最低值)至99.6%(最大值),未显示出明显的变化趋势
说明:对于选用CTD格式提交申报资料的申请人,除按照“CTD格式申报资料撰写要求”整理、提交药学部分的研究资料和图谱外,还应基于申报资料填写本表,并提交电子版。本表中的信息是基于申报资料的抽提,各项内容和数据应与申报资料保持一致,并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。本表的格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料,项目编号和名称也应保留,可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。对于以附件形式提交的资料,应在相应项下注明“参见附件(注明申报资料中的页码)”。

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