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2011年6月10日 CTD济南培训
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答疑部分笔记 E6 T2 }% Q- g
0 @8 O1 L4 f1 A) S G第一部分?答题卡问题解答 1 u1 E& e- P4 l/ r6 }0 e% p% |1 b
1 p/ n5 z' r$ }- T* r2 D# o
1.Q?CTD是否需要参照附件2对各个模块分别独立装订?
% B4 \" ?' s9 ~; G; ~
4 {9 J, C( a8 o* KA?1?没有要求?可以根据模块资料的厚度定?允许内容少的多个模块装订在: F- t, V" m2 Y! j Q7 S$ { T
+ s3 V6 W B* _0 \2 f& @
一起?2?封面格式目前没有要求?3?附件应装订在各模块下?在相应模块部分需
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3 ^/ ]" y( v# I1 S6 E* X' C$ s要进行说明。
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2.Q?进口药注册?3-6类?是否允许采用CTD申报上市? ' k/ h( g o7 S2 ]! i
; p2 `$ c6 |# u- [A?可以。
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3.Q?工艺验证中的报告、方案、批记录如何提供?是否可采用附件提供?是% F5 i" j9 Y! i
" S9 |; C& N( }2 @. i7 x8 E否可不提供电子版? 0 |; S: K: k" Z) K5 o
% Z; N: G; T% l' I6 w' ZA?1?可以采用附件形式提供?需要在相应模块部分进行说明?2?电子提交3 l8 w# Z) J" G* s
" I; N" ?$ l( g
目前只要求信息汇总表?其余部分现在不要求。 # E, d( Q% z @, g6 L' e- I! Y# J) {
! h6 X4 p% |" Y4.Q?参考文献是否需要提供?是否可以采用附件形式?
. K. k5 p* {$ h1 @3 {( @
( c2 J, y) N; XA?1?需要提供?2?可以采用附件形式?需要在相应模块部分进行说明。
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8 [, e k0 {( C! p5.Q?批检验报告?3.2.S.4.4?部分提供的数据汇总部分是否需要提供图谱?
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# c6 |& m% u* D7 Q& QA?可以不附?但是企业内部必须有?现场核查时会看。
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+ f2 A. C# t# l* X6.Q?SFDA批准的标准是CTD格式的还是CP?中国药典?格式的? % I: H5 F% ~5 s4 ^! @) S
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A?1?批准的标准为CP格式的?申报时需要提交CP格式的注册标准?2?申
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8 w! Y* o1 d! q' Z: Z报时的标准为货架期标准。 7.Q?口服固体制剂放大时一般不超过10倍?那么液体如口服溶液呢? - m7 y6 U0 g; ^- X5 |
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A?和生产设备?如配液罐有关?需要对此进行关注。 " Y- [- `0 I! i
& M# {) p$ h* F# ~: N, `& n8.Q?已按附件2要求申请临床?现在申请上市时?如何准备CTD?
& p3 ~1 C$ z1 c! C) h
- c% S4 ~2 y: j# R. {. p! o+ OA?1?这类临床很多是06年批准的?当时要求低?现在需要结合具体情况具
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: f% Z8 k6 w- w' ^4 h! Q) F3 R体分析?来确定是否需要继续做部分工作?尤其是工艺放大部分的?2?相对于临
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% k$ {" h1 C$ _2 k" S. y0 d床申报时没有发生改变的?可以采用当初申报临床时的资料。
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9.Q?和原研药对比?如不同释放介质中的释放行为比较信息?如何提供? + o- R: |; I" {+ X3 X, J% Z$ b
% B2 _4 r) B( g1 VA?1?这部分工作在处方筛选部分已经进行?可以放在产品开发这部分?2?
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杂质谱的对比?不必完全放在3.2.P.5.6部分?可以放在产品开发这块?3?可以
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在对应小结部分?引用这部分内容的模块。 " o' j/ z L( s; T3 V! c
: h! ?, h% \. n10.Q?研发过程中有关物质标准进行了升级?如何体现? 8 x! t4 N: \0 Z1 D0 y/ j
5 k2 O! @' D8 W: S
A?可以放在方法学验证部分?这部分应提供方法学筛选、更新和变化的内
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容。 2 E8 ]- R9 N4 b
" A8 {# D7 G' ]: I( h! L6 r" w
11.Q?在培训教材中有关于处方变更的示例?这些变更是否需要重新进行方法0 z+ A. y2 N' R
5 f2 P8 `* P+ N1 R1 |学和稳定性试验?
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A?需要?这些工作就是变更的支持性信息。 5 H* \" w; m5 j6 i {
9 C/ o- m- x0 Z' x3 t$ U. v
12.Q?处方的变更?是否会被认为申报和批准的处方不一致?
: l3 T. @* {& w4 D2 Z; j( [+ @
2 w/ {- o: e. D7 r" J6 X& uA?不会?核查时根据最终工艺进行的。
! o- {- \6 `% q% s2 W+ M7 a4 c$ v8 t% O; E) ^+ |, s
13.Q?日出条款和日落条款如何理解? A?1?日出条款指以前不?每批?测?比如每年只测一批?但是如果这批出现
7 G( b4 o# x& s/ L7 D/ U1 c+ U3 `& @+ E2 ?
异常后?则需要以后每批都要测?2?日落条款是以前测很多批?如20批??没有
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测出某些指标的异常?那么以后不再测这个项目。
8 u4 C; D! f; X8 j( p% r `5 p: V7 q& ?) T2 d; I
14.Q?GMP声明是否需要相应GMP证件?
, ?" _$ q% n+ H- \, |$ F0 l
9 p1 |0 ?! Z: T" |8 I- |A?国外注册时需要厂家提供的声明?如果有FDA/EDQM的证书?可附在后面。
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& ^' ?2 M8 n y$ }0 I15.Q?讲义P181提到仿制药采用CTD和非CTD均需提交汇总表?如何理解? u) ^" V6 U4 N$ M: ^9 V
$ i) u9 l% z" d- Y
A?是在两种情况都需要提交信息汇总表?不是指另外再提交一份信息汇总
2 P H: j* L, e9 `6 H
3 E. _7 Z9 n- U( b9 c! I表。 $ z2 ?% j6 C* q
* \: R: a1 w* J7 j4 u- J! O: {
16.Q?企业按CTD提交?是否还需要提交药学研究综述?
( I4 t' }) [+ @: _
1 F* m) x! w0 L- E" Q. A& WA?1?不需要?2?但是质量标准和生产工艺仍需要像以前一样提交?药品评
2 I3 P. ~" a0 c* A. @9 B* M( D
( G W/ H* _* x/ t" z' t$ T价中心根据这些进行核查。
) T+ L }" O' z7 `9 W% I! d% e% M% L ]" I1 D
17.Q?如果已经按附件2提交资料?现在可以提交CTD格式的信息汇总表?是
0 r) l2 \# P% B( |# E- h) Z0 H H; C
否能加快该品种的审评进度?
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3 i4 G; }, z( I1 jA?1?可以提交?2?采用CTD格式的信息汇总表可以大大加快整体审评进5 t$ m" ^1 k( S$ ~' G" L( _; _3 H
8 {% J, G5 y; R, u* _3 F9 u
度?减少审评员手工输入的工作量?将品种的审评时间由5天/个减少到2-3天/
0 o$ K6 C/ u( b9 t: \) ~, a
( t* f5 v4 z& e0 I个?3?现在仿制药的实际审评时间超过法规规定的时间100多天?4?CDE最近收: U7 z4 ?% o! L! a
: \, x% B9 W+ E% a2 L到CTD格式申报的品种30多个?附件2格式的10多个?CDE最近会在这些CTD格
: a6 y' Y3 A+ U% D% O. v' ]) ` a9 K3 Y" Z; {
式申报的质量进行评估。 & M1 C' W$ O2 q( K2 s1 z5 m
0 c* H% S$ N* E+ O8 R' i" a; Z
18.Q?注册批、临床批、商业批等?如何理解?
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6 d$ V) G7 l- E/ s7 w, _1 ?A1?1?将一种有对应概念的解释?不同批次的叫法说明了对研发过程整体的9 C5 B! O; S3 n+ k" `, f
8 h. }9 A5 W1 v# E+ z4 w
$ f4 N3 w- p0 F; E* B关注?2?注册批是送检的批次?和中试放大批是同一概念?3?发展流程?小试—中试放大?中试放大批?---工艺验证?工艺验证批?---现场核查?现场核查批?
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0 s* O7 X6 Y! d' k1 ~6 w) Z6 m. ]0 S* F6 z5 S0 J$ b
---上市?商业生产批?。
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2 k4 _6 `, @3 i! T. n
A2?1?华海做法?小试?1000片?3批?---放大批?放大10倍?10000% V6 W% ^5 i0 D' b) A* s% v ~
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& w( S5 M1 x/ K片?---扩展批---展示批?10万片??2?用展示批进行工艺验证申报国外注册?
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( Z R) s$ G/ ^, m% _/ W, W! Y
6 U5 c, L- I* S; ?0 q3?针对国内?用展示批申报?再动态三批?批下来后再GMP认证时做三批?总共
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, _9 X# s5 w$ p7 Q2 L
不少于9批?。 / V* W% q* l0 A, N
! p" d$ C3 A* t X& w( G4 ]19.Q?3-6类申报上市/生产是可以提交CTD?临床部分怎么处理?
$ i, M3 @ y- H" m* T9 @
, U3 e6 O0 o. N/ G [1 f" LA?目前CTD只针对药学部分?其余部分仍旧按照附件2的要求。
! W/ h# T: Q! ^2 A4 }6 ^ w
0 j" I( W* C, Z- d20.Q?申报临床可否采用CTD?
3 Y, z6 C+ h* j5 Z7 z
: v9 R6 Z- U& S: D3 j# `# SA?1?可以接受?也鼓励采用CTD申报?2?但是不享受单独排队待遇。
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21.Q?以前按照附件2格式申报临床?现在如何按照CTD申报生产?
- e) a, }4 w1 z# H9 M1 j5 X) ~& r. j6 s' |4 K4 u: ]
A?1?可以按照CTD格式也可以按照附件2格式?2?若采用CTD格式?需要
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整合以前临床申报时的信息?必要时补充一些信息?不可再CTD相应模块并空白表
h( D5 @/ @; R' y: `* P' y0 d
& Z$ K! m) m4 C. a- ] s示。 . `, ^" V6 S5 u. V7 m
/ k1 I1 u) @$ ~8 O. u7 E" r2 y
22.Q?药品和包材的相容性研究如何开展?
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A?1?这些研究在国内还属于起步阶段?但是需要开展?2?CDE目前的考虑5 |9 `3 j" l0 u- O9 G, }- [
1 ?+ x% c5 V6 A- f: y, w3 E. r5 D是先对风险最高的品种?注射剂、吸入剂、滴眼液等?考核?同时根据具体包材的
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风险考察?目前重点关注塑料包材?3?相容性考察主要是提取、吸附和迁移三个2 K, s9 o' Z# P: u: O" i- G2 M" C
- h7 L2 t& S6 @& ~4 F4 ^* y方面?提取考察需要建立相应检测方法并在稳定性试验中进行考察?吸附和迁移可: u) S1 B$ t0 r. e) B5 P0 D
4 e( G% @$ C& p通过常规稳定性试验支持?4?对于添加剂?可以参考美国和欧洲的指南以及药典
) [& t( C9 {4 Z% S. l8 G, A+ a4 I" e9 a; S
标准?如果水平超过或多处物质?需要参考杂质处理的思路更换包材或采用药理毒
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6 n: G' `' l# C0 q V7 V0 s2 s8 K' e理研究支持?5?CDE目前没这方面的指南?但是今年会和包材协会合作?尽力年; J; q4 e& w" f$ H8 _/ w- {
, ]) i5 _- D. e' {! Z% A
内推出塑料包材相容性的指南。 23.Q?讲义P34表中工艺部分如何填写?
' U# m! O- S7 E5 Q2 L# ?+ Q3 n; S5 t3 n5 _' F, M' ~
A?本表将工艺的批次汇总?对工艺和3.2.S.2.2不同的部分进行说明。 ; G5 B* d3 m, }% ?. q: h0 }6 R
0 L6 n" P5 N H! M
24.Q?原料药中试到生产规模放大倍数如何考虑?是否可中试1-2kg?生产为
* [0 m5 T! S/ r7 Z* s6 y6 [9 I* G
% ~" [& y5 I) J) k( O# o9 {0 l' W50kg?
2 m2 d1 Y) l4 F5 Q9 S6 H [( ^! w. P$ A$ \) a6 c
A?原料放大要求参考制剂相关要求?在设备支持的前提下最大放大10倍。 1 N9 J% a& c0 B; v U {# l
w2 h) p1 j2 g# {: L3 p' l
25.Q?CTD中分析方法编号如何制定? 4 l3 R2 V1 v* T0 e4 k2 t
2 M7 A& T3 T: `6 r5 ?" `
A?CTD无统一要求?由企业自行规定? V8 D& o* t7 t- t4 g% A: J2 z8 y
2 I* J* K; n) k) M: y0 ]
26.Q?研究图谱如何提交?是否需要编页码? 4 k, X4 H9 S: ?
$ R/ ~6 H, `$ n/ r
A?1?谱图需要提交?2?应提供交叉引用表?对图谱的位置进行说明。 : E$ F, E; U& z! D+ \
6 E4 V$ j9 B3 _9 ?7 C) I27.Q?批量规模是写实际生产规模还是拟定生产规模?
' P# p `" w! O6 p3 ?* [5 A2 |# K: I3 e* o2 N
A?1?需同时说明实际生产规模还是拟定生产规模?2?CDE审评更关注实际
, H# j, _2 w0 @+ ^! J$ c1 \; w) C r
+ W+ {* p I- \% v生产规模。
F; U1 S0 c# M. ]/ [
$ N/ A `( n$ w# T1 w28.Q?批记录等版本号是否必须要有? 1 F: A/ W! Q! o1 e
1 i% o! |1 h* w# V5 ~/ e6 b5 h0 [A?必须要有。
- }1 p5 l& ^4 X: p
% V$ _9 ]4 L( K. z29.Q?3.2.P.2.2.1和3.2.P.2.2.2中提到的和参照药物对比有何区别?
7 v2 X" R1 @2 a6 P" H$ c$ h" L" U9 L5 ?( w; g
A?前面一种指小试多批次?后面一种指中试规模。 3 W1 k- g. z0 f9 X7 H! r
6 k. n. r* N7 N/ o注?此问题中模块部分编号可能写的有误。 + x0 Q ~7 G* d5 B/ G
) Z5 |0 o' o( F1 u8 d- ]; Q" }
30.Q?3.2.P.5.2中是否需要列入所有方法? A?需要?但是简单的方法描述可相对简单。
4 c% a- F3 d2 e4 S8 f( K+ X2 |# a. `! G9 D6 |9 n
31.Q?制剂申报时?对照品信息可否由原料药厂家提供?是否需要进行标定? * q( k7 u' `# h; k s
7 q' ~) {3 b+ R- uA?1?如同时申报?对照品可在原料药厂家申报资料中体现?2?制剂厂家需 J; J8 r; _& G& i# F3 {# z
3 ?: X% `: B$ ]4 p% O( H
要负责审计和完善。 : e: O% G$ J. g8 O5 E
) h% V" Z+ ]' ^, C& G32.Q?CTD形式汇总表和附件2格式汇总表的关系?
9 s* |: Y( C8 U/ R) X4 |% m- z6 A" U5 L o3 q
A?1?不需要重复提交?2?两个文件的格式有区别。
7 G$ c( ~1 I0 O7 Q: l- H/ t/ v3 m: f4 ^
33.Q?有些CTD提到的内容以前申报时未提交?如何处理? 9 R" z% d! @, O2 K9 A! a- E8 i
& P( N3 s) a' A
A?1?可以写未提交?不可以写不适用?2?不可以主动提交以前未申报的资
/ z6 X6 O0 G5 D3 u5 d: B+ w% {$ L& U+ `& h' ]* b
料。 . {( a& C* F! I" ?% x
8 r; j9 Q% j2 G* E4 W5 u6 W% g2 k
34.Q?需要提供验证方案和报告的无菌制剂是否指无菌生产工艺的制剂?
5 A7 E9 b+ V- ~4 R! S% g) p1 K2 ]7 y' e. N0 L8 ], M5 \+ I1 E" b. w
A?是指最后达到无菌水平的制剂?包括无菌过滤的冻干粉等?并非仅指无菌
( n) \' e/ X! K( u6 t
+ g2 ]4 ?5 j+ w% L- \工艺生产的制剂。
1 x$ H; R6 v+ q+ e4 A% F4 @
9 g3 j, _9 a% f35.Q?原料药杂质如何来判断是否有遗传毒性? ; U5 g, i1 K* e( r# w. B
; E* c) e1 l9 ?A?1?有商业化的GMO数据库可根据工艺推测可能产生那些有遗传毒性风险的
6 _' {) p) D1 M$ o
7 n3 U9 `) I y* }$ E物质?但是价格昂贵?2?华海主要根据文献来判断。
# m) i/ I- o. s, E p( }' H( l7 Q+ i
36.Q?如何获得原研药的处方?稳定性是否需要同步?
. k$ Y* _1 T" ~' n: X
0 b: g: q9 J2 d& J* O: I& \( lA?1?可以看原研药的说明书?但是只能看到辅料种类?不能看到确切组成?
9 e; m! r. @( n
/ O8 ~, c: a* [4 i2?可以在溶出度、稳定性和杂质谱方面进行比较?3?法规无要求加速和长期稳定- Q1 q* O, G/ t$ E2 y/ m
5 ?# b, p" Q6 y6 n [8 u2 y
性试验中必须和原研药进行直接对比。
) Q8 z! Q$ [, A; U4 V5 p
6 e, B/ d( i* q8 ?- }: x& K7 c37.Q?纸质版现在有无相关格式要求? A?电子版已经有标准?纸质版的标准正在由SFDA进行审核?待批准后公布。 - P: b8 O! W2 B1 S' I F
; [/ ^# ?" t9 d. ]5 f1 w38.Q?已受理品种进入CDE后如何计时?
$ ]% A# G+ f$ ]+ R e" ]4 `" ~, u: K
, @( Q1 `9 ] q3 hA?1?等所有相关资料全部到齐后才开始计时?2?在原料和制剂?以及未提0 v& C/ ~# @$ _# d' z
1 Y* O# w" h8 J5 K' t
交电子版文件时?审评进度暂停计时。
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注?部分内容未能及时记下来。 & M6 H: g. r6 Z1 z3 b' c8 i
' t/ x+ m& ~+ e( i* B
39.Q?仿制药已按附件2提交?在提交CTD格式的汇总表?可能出现和申报资$ ]" A& c4 P9 F# X
$ c1 v* @3 A' ~3 Q料不一致的情形如何处理?
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* w$ N" S. v) V" I1 fA?1?若CTD格式汇总表有未提交的内容?可注明正在做或未提交?2?CDE9 f0 o8 ?& q. F6 y. w" o! m* U9 ]- A
* i! D$ A: e' {6 M/ o( O( t
可能会以发补的方式让提供这些信息?3?建议早些关注申报资料和CTD格式要求; w# X& f/ z" k8 T3 T
; `: ? W9 S7 Q" |! e, z
之间的差异问题。
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5 i' y' C8 Z" u4 }40.Q?进口仿制药完成BE后?是否需要按CTD提交全部资料?
. E. L' S3 Z3 f1 d+ Y! B0 h! p; u6 w* r
A?1?CDE未要求这类情形必须按CTD格式提交?可以按CTD或附件2格式?& M- ]% C% R" }- g# _
. @. s- q C' [/ u2?验证部分需要按照CTD格式里面提到的要求进行。 1 r+ a, D, D- S' d( B% `3 I, P" c
5 y8 w6 H# C* L- o1 [+ Z# P0 c+ R
41.Q?包材可否按照CTD格式注册?保密部分是否可有厂家直接提交给CDE? 5 J' H7 f& z O$ V* Q, ~
8 O4 R, o/ o6 z$ h+ B9 ]
A?可以接受。 - f' J( m3 _. Y! r7 [, s
8 P* K* H- ?# p42.Q?是否需要同时提交货架期标准和放行标准? 1 `4 r& N, r8 R0 f! j6 g: ?; C
% w4 \8 ^9 G" W9 AA?1?这些标准体现了过程控制的理念?2?药典标准和注册批准的标准为货- E/ Y Z& E1 }# O
5 |, R X0 p" C) ^% O, u) X
架期标准?3?放行标准是在货架期标准基础上制定的更严格的标准?3?如果以前
8 @. X. A* [) @- m7 b
! t% _$ U( L, D" S) q) a. C已经按附件2提交?暂时不要补充提交放行标准。
, r6 {7 a0 G% r+ w \3 k
, J+ R x! y3 y+ B) {43.Q?验证报告和批记录的编号和版本号是否必须要有? A?1?必须要有?2?由企业自行决定编排规则。 i0 k( }( | w1 P2 C
$ W; [8 _; O0 f# f7 m44.Q?工艺开发中需提交每批杂质的信息?是否包括小试和实验室研制的批/ [3 ~ P( W# d2 R3 A; w+ P
& F$ x4 Q& k9 r1 I4 @5 C次?
4 m6 I7 F1 z. [8 m0 I7 @ t) X% W) B5 P2 o) ~( Z& Q
A?1?从能稳定生产出原料药的批次开始?前期的不要求?2?杂质水平的积
0 ~' @8 ^5 ?7 G4 ^6 ]# r, d8 M6 r1 w/ n1 W" v0 i; S6 l2 s
累有意义?为终产品质量标准的范围制定提供依据。
; Q# f" X R3 R1 B
; X/ `4 r# F4 L0 J" m# S/ z45.Q?接受范围的制定是针对货架期标准还是放行标准? 0 ^( R$ y) o( k5 J
6 p4 J" h9 h# s* i2 B, t
A?两者都需要。
( I8 |) E \. ], D# [- H6 q. a* n' N4 z. W
46.Q?原料药的相容性是否可以参考review中的信息? & x3 p! Y" p a9 U9 r, \8 z9 S0 S
, V6 a% y( \- [) G! q& o" A2 t8 J! GA?1?可以根据理解和认识确定需要进行的工作?2?辅料有多种规格?即使
0 S$ C# E4 |2 C7 U
9 i( j- D. L# B0 P* s9 _ ~# C同一名称?里面的成分也可能不同?可能影响辅料的性能?3?可以关注CDE20080 p9 `6 G$ x: \/ @' j8 g u* T# W
, @7 r J. G# T- Q年的对此问题进行讨论的电子刊物。 . V# P& I4 K& d0 ^& J/ [; m4 V. O
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47.Q?包材的试验?可否由原料提供商提供? ( y' P, S5 z" U$ m
8 G* P, m3 D& b" K/ q
A?1?供应商能提供最好了?但是需要注意他们做的工作?不可以仅作水和盐& g! B+ r) W) }0 n* ~. P, u% |: s) V
& c- l ?- Q% ]) X- c" \) l7 E的提取?2?需要考虑不同因素?pH、离子强度等?的影响。 ! F9 Z$ r/ I( \9 c! t
% B6 ^& ?6 Y! q. {1 t! t
48.Q?如果供应商不肯提供包材试验的信息?怎么做?
0 Q; w6 t3 \0 ]" c/ b6 p3 \. D8 A. @; r3 y2 w- ~
A?会比较困难?没有针对性。 . j8 L3 V/ {8 [4 Q6 ?2 j. `2 W
& t" \$ I7 {$ J: S49.Q?可提取物和可浸出物的关系?
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+ l& ^& X7 d, `3 O6 u# N5 |A?1?可提取物是在苛刻条件下得到的?可浸出物是在正常条件下得到的?
( {# E. u9 M% D/ a5 L: t
1 D% |# Y+ S; t* D2 Q+ U# `2?美国和欧洲有这方面的指南?3?可浸出物应该在可提取物研究的基础上进行。 : |1 T0 F$ A" s# j1 \. T4 o5 M% {
3 O& A' U* \; C
50.Q?验证方案和报告的提供? A?需要分开?这样符合GMP的理念。 8 \3 L( r8 |. I$ F* E/ F% h( s
) Y' F1 b4 c, R2 a- j
51.Q?CTD规定的但为进行或者进行的与规定不一样时?比如未作影响因素?
4 h0 |9 F. u5 t6 e1 R* p% E8 k4 T& W6 J: N: _+ e
但做了冻融试验?如何处理? , W, w( f' p& m8 g% S9 S5 }* |' k
# `: l5 b0 ~7 f/ t, t7 C: `
A?可以?但是需要说明理由。
# [5 v8 N& h9 }" h! V# p" Z
: X9 I- \; @" \5 ?* _/ j% _' o52.Q?6类药注册时长期稳定型是否需要到12个月?效期是否只能定位12个
- a: v" A" c, O1 I+ U! N$ j0 A! d w j8 [( ^
月? U, e/ N8 P+ a" k% f% M
4 S; ?! }, A+ ]# ?
A?1?稳定性只能根据长期试验的数据定?2?不建议进行外推?因为我国关
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于外推研究的基础还很薄弱。
! M g0 b& ~, V5 {$ t1 R ?) n3 f3 k* Q8 x
53.Q?过量投入?
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A?针对过程讲解中增列原料药的?
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注?本问题没有能及时记下来。 / `8 x$ Q) I c. _4 }
4 }# k0 a' d2 y! V) g3 f
54.Q?制剂的杂质谱是否必须进行?
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A?必须得做。
; L8 o1 x/ @& ~/ `' r
7 [# H$ \6 \3 d! F/ B; }注?本问题没有能及时记下来 ! _% [- l# ?" F" D. B4 z
2 J. C! q/ U+ e/ n& J% o0 }5 R) }55.Q?现有进行研究的方法专属性均不高?方法学研究如何进行? 9 _4 v8 d7 W- m* z% k% ~1 E9 S! S
" }- o$ `) }& q3 _
A?1?官方也知道这种情况?因此没有进行控制水平的限度要求?2?需关注
) Y2 }3 k: W& G( y, L3 o4 ~8 r& F4 X/ Q: z, C3 S
重复性?可以考虑半定量方法?但是这种方法需关注样品均一性问题。 / ]) W- O O. F$ @5 o1 d+ Y
) R- T: U0 F! X7 V8 ], @56.Q?如果按CTD格式提交了纸质文件?但是电子的却采用了附件2格式?会
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造成什么后果?
/ @$ }- I% K4 l- `; N. \
6 t! n+ c+ w" c3 a$ RA?1?会造成排队错误?2?会被要求重新提交。 第二部分?现场提问解答
4 N( K3 K1 s# `" l: ^- ]9 o1 |, {1 L* ?/ U/ w* j0 r0 p
1.
. b, I3 G8 y* b1 O0 } }* H$ c1 e" ]+ J# u% h
Q?1?如果同时提交货架期标准和放行标准?SFDA批得是哪个?2?仅几批数据就
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来制定放行标准是否合适?
* q6 ?7 v& W$ b( f" g. c6 f
8 h% f+ }$ y: v- @/ d! E4 uA?1?国家批的是货架期标准?2?放行标准可能存在不妥当的问题?由企业
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( G9 A8 {& r; t# \: d" r自己完善。
: Y/ B) R' v% [ w \; `3 E( T$ j1 {+ ?" O8 b
2. ) t$ _' i% ]) l g% P+ `6 C
, }' N9 K; |% G% t0 hQ?有关物质方法学验证?重复性试验RSD?1?是否限度不同?RSD标准不同?2?
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( T( Y( @7 g5 T! m- ?# k( A杂质限度是标准值还是测定值? : e5 m$ ]0 L) r
1 l, X+ m, c( GA?1?如果定量限水平已经覆盖了考察的浓度范围?RSD和杂质具体限度应该" R$ Y2 Q, u% o
& F6 O0 P L- Q8 D9 f! v
没有直接关系。 ! n8 x7 f0 ]/ z. M0 R
3 X. @+ e2 O5 z% w' c8 L; X' y- |
3. + H) m6 n6 ^# f( _& i. l9 f1 }
( U, Y! p8 f! s; m- \$ z
Q?外购原料的资料保密部分如何寄给CDE?何时邮寄?
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2 c0 W% s7 i+ Q7 `A?1?可以直接寄给CDE资料组?2?应该在正式审评前寄到。 1 ]7 p8 V' d$ Q# ~1 k1 z
' Y$ V8 |3 y/ N7 Y# [& O' O+ F- v4.Q?1?制剂杂质谱如何进行?如何对杂质归类?如何确定是否列入质量标
" ^" H+ |) ]" g. }
# r" y" s1 c% X& n6 S. t' Y准? 2 i y H0 K2 N, Y2 S/ H
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A?1?参照API?如有机杂质等?2?杂质可分为原料来源、中间体、副产物
5 O+ N' o" X# B
( e# h0 A- ]9 s和降解产物等?由研发人员根据科学判定?3?杂质的归类可以用排除法?结合工
" M7 j3 |4 P" N6 n: J- b
: F! q4 f! {, {' Z: v艺说明不存在的理由?4?结合分析和实际检测判定是否列入质量标准?5?制剂中) c2 o- D, A: N+ G5 T7 N
% Y! Y$ ]) X3 W不比原研高的杂质可不列入质量标准?6?原研中没有?同时不能进行结构确证1 _8 \1 y- s5 H% |* p5 _
; H \7 w+ M5 A" v! j$ U5 M的?需要通过工艺降低到0.1%以下?7?原料和辅料反应产生的杂质?厂家需要考
4 a' v3 q7 J. v9 l! o1 Q
% U; g1 ^3 L* g虑自己合成。 % d" F7 J I9 o2 ~3 r: n @! r
, `- e2 ]8 B$ V" ^5.Q?如果中试中出现的杂质?在工艺验证时却未出现?是否列入质量标准? A?1?需要考虑自己合成杂质?2?来确定目前方法是否可检出该杂质?3?原
8 B& d5 A: ]" u
: ~9 n' z m8 B4 m: V' u则是先先说明?再用检测来支持。
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6.Q?讲义P127提到的强制降解?需要对所有杂质进行结构鉴定?还是需要结7 B, A7 c a7 v. Z O, N3 \. p
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合稳定性试验判断?
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A?1?应先结合对产品讲解机理进行理论分析?再通过强制降解试验看看是否" {$ I5 i9 V/ G# q, i% J% G4 m
2 K' p7 E1 {' {- {: d出现理论出现的杂质?2?强制降解的杂质不需全部鉴定?3?强制降解是方法学验
4 v+ E/ t9 W2 V0 @5 o$ _" R, y/ a4 k) X% V& V( ?% }
证阶段?稳定性是其后的事情?不可能参照。 / ~+ G Z, M* [0 J! W6 F2 L
7 c& W7 M8 D( ]# d
7.Q?讲义中提到的影响因素试验的限度如何制定?
) t" r7 o) k; e7 ^- F: R: A c
; O4 T8 T0 o# |2 F3 Y9 X' O; m& HA?按货架期标准进行指定。 , z) l& Y- n* B. O1 _! h7 ~$ L: @
- B% I n9 b4 N6 ^
8.Q?软胶囊的囊壳如何体现? + y0 ]# v2 m9 |' I$ B
- E+ s' V$ E/ i7 c
A?1?按辅料?2?其组成表现可以参照包衣处方的表示方法。 7 b- c `0 @7 H2 T% Z+ k
3 k- d) V& X" D3 W H
9.Q?包材?如瓶盖、垫片是按配件还是按系统进行相容性考察? 9 Y9 \2 u* I* y8 Q x/ A
2 K: R! w4 R: H/ N: y) Z
A?可以增加配件部分。
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10.Q?原料药和合成阶段的质量标准如何定?如何对合成进行评价? 1 J7 |5 w/ U5 L" n
3 J, Z6 M/ T9 \" A& b: EA?1)CTD主要针对仿制药?应该是在原料必须了解的基础上的进行的?2?仿2 m( j4 l- | t* e
' z' g: u) Z1 U) {$ i7 p制药和创新药在这方面有所不同?3?过程中应当进行相应的验证。
( E; d- p2 W* L1 @1 J& n. J/ G( g9 X* T/ } t6 N7 g! _ }
11.Q?固体制剂的相容性有指南?但是液体和半固体如果进行?
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4 @( S o" V8 s' }; K: AA?1?对半固体?杂质检测只是评价的一个方面?可以结合其它指标如物理性
$ e" r9 m/ m3 e" D
; E" i1 h$ D' Y5 f能进行评价?2?液体的也一样?可以参考影响因素试验。 : {& S6 K* I4 H' x+ V4 u# t: z
: w) r4 j5 D! g. Y9 _12.Q?非无菌不用马上提交验证报告?是否意味着可以先不做? A?1?如果不做?不能保证连续生产出合格的药品?风险很大?2?美国是允/ F; m5 N0 Z) x8 j! a4 w
, e" k2 N4 m8 K; l许批下来后才进行方法学验证的。
8 j% ]( c) ?$ s; g5 H0 O. y3 L2 X& b8 D$ E, S5 W5 x+ K" l
13.Q?讲义P146中是否中试处方是申报的?拟大生产处方出估算的?2?如何8 S0 N: ], K: e' H
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保证混晶与原研一致?因为买不到原料?是否仿制药注册批和你打生产批一致?
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" O2 i* G; i( F. `4 U% l hA?1?仿制药有了拟大生产批才能现场检查?新药可以是中试批?2?对于混
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晶?首先需要判定混晶对制剂性能是否有很大影响?如果不大?可以不在意?反之
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( P9 h* o) ?6 Y( P7 X. T需要进行严格控制?可参考FDA指南和CDE电子刊物?3?仿制药注册批和拟大生
( a' }- D9 w+ }$ M4 H' i* y Z$ p8 t0 V9 m
产批是不一样的?后者是现场检查时的批次。
" p) c. O# n5 {! |0 n
X* B8 p- W1 l& \5 t, `3 G. E4 w6 X14.Q?动态检查是按放行标准还是货架期标准考察?
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`/ R9 o) C# N' W, y3 rA?按货架期标准。 % t" S% L) x" f; k% d1 V
' A1 U' P6 o" a8 X i6 L7 _, L z
15.Q?6类注射剂?可否委托外面进行中试?然后再自己的车间进行工艺验证 v% S- u' j$ `$ o! ]' r- {
$ S# v* j* J" e9 H+ \! H和稳定性考察?这样申报时中试完成6-9个月?工艺验证的2-3个月。
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$ N( K7 h$ t9 i7 y$ u, d* e7 gA?思路可行?但是现实中会遇到很多问题?比如生产设备方面。 . W1 I% j* ]# O) [) N
$ P" B( z" @# _; l5 c9 O
16.Q?稳定性中的使用稳定性?是否需要模拟临床使用的情况?比如滴眼剂?
2 U5 Z2 u. l7 @: d
6 D! _1 f/ N d$ g* D是否需要每天打开?挤一滴出来?然后盖上?要考察多少时间呢? 4 f: x4 e2 `( h, v$ q8 m
3 V/ n3 Q( `- b
A1?1?应当模仿临床使用的方法?2?考察时间不得低于临床使用的时间?
9 s2 a) i' q: M; O" f( W" V# Z( K
2 G8 H; o9 m7 M3?还得考察效期不同阶段的使用稳定性。
* K& ^& i! X8 L1 w/ a ^3 ~% w2 Q8 j9 w. ?; \
A2?临床使用的时间应当是根据稳定性考察的结果来定的?应当在说明书中进行说
* W+ F; W0 r+ T6 K7 V( O6 ^1 y! [0 b8 \, E9 {
明。 ) p8 T4 ]. N9 ]9 x% w
+ X) r) s6 C8 f0 M! k- l
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