我知道的回答一个哈。
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2011年6月10日 CTD济南培训
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答疑部分笔记 6 q9 p6 F) J! N5 l0 Z- v
3 c6 n, v9 N0 \4 }" m& l1 D; |第一部分?答题卡问题解答 5 X" z Q; a& M
7 j5 b2 V9 Y% _1.Q?CTD是否需要参照附件2对各个模块分别独立装订?
3 L$ |5 e( W' p: U* S- V2 u0 J8 a9 p4 y" Y, k3 U4 O
A?1?没有要求?可以根据模块资料的厚度定?允许内容少的多个模块装订在+ L, O A2 E9 u+ u" i. @2 @
/ q+ f1 i: k/ |! r6 `, b1 T: n4 v一起?2?封面格式目前没有要求?3?附件应装订在各模块下?在相应模块部分需6 Z4 a; F1 x% I" L
9 Q7 D% M4 ~5 Q" p! s要进行说明。
/ X; `/ L0 D& f! N; ?, a: V7 H- R" U) m) K2 w: U
2.Q?进口药注册?3-6类?是否允许采用CTD申报上市? & P/ H) F& t1 L. c" @* B" J- }4 l, p
a& S( J* _) O% o$ |3 M5 F$ [- X
A?可以。
" g: ?$ ^7 P5 n& e1 K/ k5 u8 W+ z# {7 s/ x5 Q6 W/ C$ c
3.Q?工艺验证中的报告、方案、批记录如何提供?是否可采用附件提供?是
* z& a1 T4 D: |. o6 ^
" k3 E& w1 D0 m% b1 e2 }" i6 F6 x6 I5 R否可不提供电子版?
2 G G" a W4 \0 g; n. I, m$ I. {/ O1 ?- q( Q( c) ?! f' a7 Z+ M: l( Y7 L, @
A?1?可以采用附件形式提供?需要在相应模块部分进行说明?2?电子提交/ H( ]% v, K8 o) H
K7 l: }, y5 I) D目前只要求信息汇总表?其余部分现在不要求。
, P4 d0 |) c) S% ] t9 h5 Y N: `. d
4.Q?参考文献是否需要提供?是否可以采用附件形式? 8 O0 q9 C1 j- G! b. h2 z' N2 `
. M' W0 J. M( U" i. Y/ u# H
A?1?需要提供?2?可以采用附件形式?需要在相应模块部分进行说明。
# r: x0 ]% ~2 a
- L+ h3 @' v- b& A5.Q?批检验报告?3.2.S.4.4?部分提供的数据汇总部分是否需要提供图谱?
/ H4 o2 [* p) e9 m" d+ p
: w/ x! A9 ]4 _* sA?可以不附?但是企业内部必须有?现场核查时会看。
) W8 O$ \8 N& I9 S1 l. ]; u3 \, D- s+ R
6.Q?SFDA批准的标准是CTD格式的还是CP?中国药典?格式的?
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! Q# _0 Z# @: C( s d( h6 iA?1?批准的标准为CP格式的?申报时需要提交CP格式的注册标准?2?申
0 d" A* {& ]- Y4 Q2 N& E4 Y2 L& M2 o0 q- O3 K/ x, U9 X
报时的标准为货架期标准。 7.Q?口服固体制剂放大时一般不超过10倍?那么液体如口服溶液呢?
: D4 v% E2 R, g! i9 B8 M* } p+ |8 Z0 K3 }# d8 n9 h3 E+ F9 X
A?和生产设备?如配液罐有关?需要对此进行关注。 / D' J& P/ ^3 F" X3 b! v1 j
+ ~: ]1 G, r n. I' W4 D! ~
8.Q?已按附件2要求申请临床?现在申请上市时?如何准备CTD?
+ h; J3 i; g4 f/ E: J3 R
3 p) E ]! F9 |( ]4 E+ Z$ ]A?1?这类临床很多是06年批准的?当时要求低?现在需要结合具体情况具
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体分析?来确定是否需要继续做部分工作?尤其是工艺放大部分的?2?相对于临
+ M, |3 t1 M' V1 f. q4 D+ b) H+ v1 n5 m5 _* t
床申报时没有发生改变的?可以采用当初申报临床时的资料。 + b F4 i; d# q7 j' o
& m! v2 `9 G( K" t6 W: A+ _3 @9.Q?和原研药对比?如不同释放介质中的释放行为比较信息?如何提供? ! ]9 x2 k9 g. C7 S
; U7 u* X6 e# u* ^A?1?这部分工作在处方筛选部分已经进行?可以放在产品开发这部分?2?
% v6 u) C( e5 I6 X1 S" n! T8 e
6 a1 l% c$ E& @9 `杂质谱的对比?不必完全放在3.2.P.5.6部分?可以放在产品开发这块?3?可以, d; Q6 k0 X: d
" X. N8 }. J9 U# |
在对应小结部分?引用这部分内容的模块。 8 w0 v" V- @9 l' d! W. T
1 E' P( d, p* U0 k. Q3 `& }4 [6 S6 d
10.Q?研发过程中有关物质标准进行了升级?如何体现? $ {8 P1 t1 f5 Y6 d4 r
, L( z1 n! n. f9 l. e6 B% HA?可以放在方法学验证部分?这部分应提供方法学筛选、更新和变化的内7 ~+ J1 e$ {0 M
6 X9 n( j9 m. k6 S9 P# [' F9 s容。
+ B K8 ]- E, I3 G5 h1 Y" n
& r2 G' j- r! v( i11.Q?在培训教材中有关于处方变更的示例?这些变更是否需要重新进行方法
) q1 j7 H: m& i0 v5 B6 m5 y' u9 ]/ C4 ]& u6 q. T* i; w
学和稳定性试验?
Z9 x# n. d; a/ Q0 y* k4 Q$ I) v2 I0 k! b
A?需要?这些工作就是变更的支持性信息。
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12.Q?处方的变更?是否会被认为申报和批准的处方不一致? ! o! j0 F; g7 _
& L% H, F& @% {6 F9 _A?不会?核查时根据最终工艺进行的。 - b) M* I/ h% S0 r+ K( X' N
* S9 _' G b" P. X7 a- j- e% H
13.Q?日出条款和日落条款如何理解? A?1?日出条款指以前不?每批?测?比如每年只测一批?但是如果这批出现
0 Z/ L# W$ ]. g8 A0 a- r+ e. ~ P5 X' `) Y# L
异常后?则需要以后每批都要测?2?日落条款是以前测很多批?如20批??没有
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测出某些指标的异常?那么以后不再测这个项目。
) J/ f' U# f' \9 D4 Y( N
8 O6 @8 r r6 ~# K14.Q?GMP声明是否需要相应GMP证件?
3 v& s3 Q0 |2 d# n) A
- A3 Z8 L! }$ L8 y S7 D! T, \# F' NA?国外注册时需要厂家提供的声明?如果有FDA/EDQM的证书?可附在后面。 / C I: k$ D6 T7 N; p/ I5 Z: I7 i
0 L7 e- A2 U& L/ R, k) P% E15.Q?讲义P181提到仿制药采用CTD和非CTD均需提交汇总表?如何理解?
( d( G6 w p/ G
& ^- [% N! m' O1 k( n% CA?是在两种情况都需要提交信息汇总表?不是指另外再提交一份信息汇总/ I+ ]. ?( o$ d- I" a
- a, M8 U$ j2 l" ^' i! u8 T l表。 . |. j( y" e5 H8 g5 y
) ~2 \. Q8 f# v
16.Q?企业按CTD提交?是否还需要提交药学研究综述? 4 P) k8 d6 r& D) y0 ^4 m! w" ~% v
$ ~" I6 }# {& |/ E; _: q) kA?1?不需要?2?但是质量标准和生产工艺仍需要像以前一样提交?药品评
# R( g' V$ ?1 b+ D: r
! |0 a- c4 G3 w8 C3 C价中心根据这些进行核查。 ) o3 b" s4 n# h! _- [, h6 Q
f2 ?' G2 Q" n+ D6 i9 |
17.Q?如果已经按附件2提交资料?现在可以提交CTD格式的信息汇总表?是2 Q; }$ o, Y. O$ W9 ]! h" P
; I, D0 x- X1 n2 I& } m P否能加快该品种的审评进度? ; K4 a! T4 _% D4 b: E- N
m( g4 O6 {( U9 U1 k
A?1?可以提交?2?采用CTD格式的信息汇总表可以大大加快整体审评进+ f H% E( e7 X! F0 g$ o
% G6 w2 E, a8 w
度?减少审评员手工输入的工作量?将品种的审评时间由5天/个减少到2-3天/
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个?3?现在仿制药的实际审评时间超过法规规定的时间100多天?4?CDE最近收& G8 S! w9 R ?( p
! l4 _' _& v+ R* M2 Y, i& |8 N到CTD格式申报的品种30多个?附件2格式的10多个?CDE最近会在这些CTD格8 b2 V" _% k* T6 `; |& V( }" C
- i: k: _4 d2 f" H, u5 m4 R
式申报的质量进行评估。
# o; U, O* t* ~1 {+ T* `( Y* f5 p, t3 i3 E3 e# p( F' B
18.Q?注册批、临床批、商业批等?如何理解? * X1 }: o8 o2 |. P" q$ A
) l2 @; T6 j' @5 l- i/ a, ]' w7 s8 j' S) d! F" `
A1?1?将一种有对应概念的解释?不同批次的叫法说明了对研发过程整体的/ n! w% _, e. G S8 e+ q' l
- O x) s+ F0 z2 q
- R+ F' }7 k! z% t关注?2?注册批是送检的批次?和中试放大批是同一概念?3?发展流程?小试—中试放大?中试放大批?---工艺验证?工艺验证批?---现场核查?现场核查批?
7 u! ?: H5 }1 S' _) f3 X; K8 N
0 q! z1 Q2 l: Y5 J5 E: Q) K
. ~; S$ A% V, I4 x$ p---上市?商业生产批?。
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" {; k# n4 g9 n% L
A2?1?华海做法?小试?1000片?3批?---放大批?放大10倍?10000' |/ t# d: E2 W. }: w
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8 a, k$ N+ B3 e片?---扩展批---展示批?10万片??2?用展示批进行工艺验证申报国外注册?
, a2 c, r7 C3 l9 y$ r7 m2 x
+ ?& N9 t- U/ ]* Y" b2 x) n
* S0 N5 Z- _/ A7 y z% d4 Y3?针对国内?用展示批申报?再动态三批?批下来后再GMP认证时做三批?总共4 a1 W \& [: s+ D; b( g( t
) e( M( T( b; {+ W# z
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不少于9批?。 + t# {$ w4 Q" _; C" ^' J; P, {
& p0 J$ z9 A5 B i! G& j
19.Q?3-6类申报上市/生产是可以提交CTD?临床部分怎么处理?
& X$ m- g$ j$ v' c# ^) \4 i/ S% Q7 H/ Y& [' ^- S
A?目前CTD只针对药学部分?其余部分仍旧按照附件2的要求。 # O" z$ h! L( {# }. o7 L
2 l/ Q; _+ Y2 ]5 y20.Q?申报临床可否采用CTD?
8 W+ ?. T. X) o* Z: u ]5 Z3 J% W+ H- C1 K) E7 L
A?1?可以接受?也鼓励采用CTD申报?2?但是不享受单独排队待遇。 " G5 a( f3 _6 n8 \4 q
2 d) F# s% x( E21.Q?以前按照附件2格式申报临床?现在如何按照CTD申报生产?
+ q- o9 l6 e* I) n D, t+ S! u
! g( k2 ^7 z+ m7 h4 ?A?1?可以按照CTD格式也可以按照附件2格式?2?若采用CTD格式?需要
+ k! e' m3 ?* V0 w% S! V* f1 k& P( @
整合以前临床申报时的信息?必要时补充一些信息?不可再CTD相应模块并空白表
! d, X1 m2 y2 ]* C# b* T: S1 p: _) z
示。 " D% `; B3 a& |! g
( ~, M5 N, m& {. f2 S22.Q?药品和包材的相容性研究如何开展?
* N( d: x! U4 {" r/ u1 p( U- u2 P
v' X: n4 O- S( ]! a1 XA?1?这些研究在国内还属于起步阶段?但是需要开展?2?CDE目前的考虑! j5 H) x9 {/ n5 G, {8 x) [7 h
( s; Y$ N" {7 W+ D% q) B
是先对风险最高的品种?注射剂、吸入剂、滴眼液等?考核?同时根据具体包材的
( h8 T: b I4 {8 s+ A8 O- W, S( P+ D0 C4 A7 X
风险考察?目前重点关注塑料包材?3?相容性考察主要是提取、吸附和迁移三个0 ]; H* @% a& j r5 r9 F$ O
0 I7 O ^9 @8 l! I
方面?提取考察需要建立相应检测方法并在稳定性试验中进行考察?吸附和迁移可 g. O O4 m4 S8 ?8 c. O
& e# \5 s/ O0 Z; K通过常规稳定性试验支持?4?对于添加剂?可以参考美国和欧洲的指南以及药典1 z/ q+ G3 Y. W% o F- g: R! {: e2 H
+ t) Y6 \# b$ ~9 ~7 Q* Q, u0 E) s: h标准?如果水平超过或多处物质?需要参考杂质处理的思路更换包材或采用药理毒
; K2 }) @: Q& `) H, T$ x. W. B: n: O; V; {" p/ G
理研究支持?5?CDE目前没这方面的指南?但是今年会和包材协会合作?尽力年
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1 `' |5 u. q, |- ~/ u; s, g8 S内推出塑料包材相容性的指南。 23.Q?讲义P34表中工艺部分如何填写?
9 O9 |8 c7 v D& Z0 ?# T/ J
% q( {* ?+ r! G8 ]A?本表将工艺的批次汇总?对工艺和3.2.S.2.2不同的部分进行说明。
, z4 l7 S7 c' T( f. A$ U2 e$ t: K! j3 ^) U; x( g
24.Q?原料药中试到生产规模放大倍数如何考虑?是否可中试1-2kg?生产为
' B; I' X. K' v, g. H# E+ L$ E3 v# M# w' i
50kg? 7 t) L% q I5 ?& D5 O
# ~$ ~/ N. y, }% N- G# o- wA?原料放大要求参考制剂相关要求?在设备支持的前提下最大放大10倍。 % r/ Z. T0 E, l6 m( u9 o
6 Y; a; D- W+ L# P6 G
25.Q?CTD中分析方法编号如何制定?
# P) A$ Z# ^1 ^4 C6 e
# Y5 x4 ~2 p5 F8 \5 r/ tA?CTD无统一要求?由企业自行规定? - X$ v4 d0 e$ V3 X( I# O: z
& O+ M9 m' n. ^
26.Q?研究图谱如何提交?是否需要编页码?
' A- U2 e A. _8 A3 S0 T, [6 `8 Z$ U) O! [0 J2 c
A?1?谱图需要提交?2?应提供交叉引用表?对图谱的位置进行说明。 " Q- k/ P" e/ E; u
9 K( o4 ^( h& ~ G27.Q?批量规模是写实际生产规模还是拟定生产规模?
# q& X7 p0 L' U, I( C: T! D
8 h3 g- u, o: k, }A?1?需同时说明实际生产规模还是拟定生产规模?2?CDE审评更关注实际
1 V3 q( ]6 ]; V) e6 S, G% |2 s/ G% e
生产规模。 * `& V3 |6 X; T0 o, P
' ^. t# M! V: W28.Q?批记录等版本号是否必须要有?
: Q7 l# S( S# ~5 n/ c2 v! b: {9 I! R v U
A?必须要有。
" j$ Q" i( `) V) \0 @ P; s- I6 _' i8 N( ]
29.Q?3.2.P.2.2.1和3.2.P.2.2.2中提到的和参照药物对比有何区别?
/ ^# M9 l/ z( T, | |. p+ j
* F6 \1 u& F- B! j/ Z6 D0 [A?前面一种指小试多批次?后面一种指中试规模。
0 t i1 z- O# {- G+ X, O. q) h7 H# S! Z/ g: A2 c, _) k5 u
注?此问题中模块部分编号可能写的有误。
: D5 q" a8 O5 ~7 f$ Y; c" a' {9 `# I0 x/ b# L
30.Q?3.2.P.5.2中是否需要列入所有方法? A?需要?但是简单的方法描述可相对简单。
- C/ c3 n3 W7 ? G% o) E
" @# C& v' T! f2 \$ T. C31.Q?制剂申报时?对照品信息可否由原料药厂家提供?是否需要进行标定? 1 T3 }5 `. Q5 A5 z5 o7 l6 W
$ g0 d6 C1 b5 E2 h) R- yA?1?如同时申报?对照品可在原料药厂家申报资料中体现?2?制剂厂家需! E, w! {5 ^3 f* }1 ~; P
, d! S7 d! v1 R
要负责审计和完善。
/ Y' f2 |. E8 e7 j& w. R* n$ |6 N' {; r( I6 v* V, S
32.Q?CTD形式汇总表和附件2格式汇总表的关系? 8 B2 F- k7 S# j* B! Z
% }( p8 J( Q' w' x& n$ I3 v' d+ F8 YA?1?不需要重复提交?2?两个文件的格式有区别。
8 {* p2 m+ G( I" J' S3 K% q9 q" l9 @: C, q9 l9 z& H% N
33.Q?有些CTD提到的内容以前申报时未提交?如何处理?
5 z3 K/ M( t# F# i! j% W& [$ H8 h* ^5 Z4 _5 D
A?1?可以写未提交?不可以写不适用?2?不可以主动提交以前未申报的资 Q N9 _4 @' W5 [! @- M$ r! @9 Q" k: F
" L- G' U' ~3 e% J8 O1 [
料。 6 L! t! c. }3 i( R. y' d
" P8 K9 Y$ s4 _34.Q?需要提供验证方案和报告的无菌制剂是否指无菌生产工艺的制剂?
9 y& B3 H) y- Z
8 Q9 g1 U( l6 S! r, T4 d9 [5 S7 DA?是指最后达到无菌水平的制剂?包括无菌过滤的冻干粉等?并非仅指无菌
2 e- i2 D' E9 J4 p7 j" ~
1 a8 b7 x: G; v8 C. h. `7 A; ?工艺生产的制剂。 , G! ] u7 [' a' p7 a
$ q8 s3 O/ a# W! I
35.Q?原料药杂质如何来判断是否有遗传毒性?
1 q% i/ V w" [
% P. a9 T2 \$ K' AA?1?有商业化的GMO数据库可根据工艺推测可能产生那些有遗传毒性风险的
- c( Z2 q3 d; [; u d3 o' s2 J6 `" ^4 P* O
物质?但是价格昂贵?2?华海主要根据文献来判断。 8 M) k# D; T ]6 x7 L
# K z- E* u1 J3 X
36.Q?如何获得原研药的处方?稳定性是否需要同步? : n6 l' J, {; {* Y5 l
7 j2 q$ c; V) k& _
A?1?可以看原研药的说明书?但是只能看到辅料种类?不能看到确切组成?$ V4 {: q# C" u) f
" ~; p! b! v7 e
2?可以在溶出度、稳定性和杂质谱方面进行比较?3?法规无要求加速和长期稳定/ x" z. j/ B E) T \. z. }
- o8 \+ \# s" h; A, l6 d
性试验中必须和原研药进行直接对比。 ) y3 H% b( |* D; Z' b/ j
0 J2 \0 r. w6 I/ n) V2 A c
37.Q?纸质版现在有无相关格式要求? A?电子版已经有标准?纸质版的标准正在由SFDA进行审核?待批准后公布。
; U3 ^8 ^; \% Y
. i c9 X0 H8 E2 A38.Q?已受理品种进入CDE后如何计时?
# A7 F5 G: F: b3 U' Z
2 U4 J/ d, J5 ~$ PA?1?等所有相关资料全部到齐后才开始计时?2?在原料和制剂?以及未提
! m0 E4 z' t1 p7 m/ r# w$ _, v9 H3 @1 c: u% L3 k; P: n, u2 T" b
交电子版文件时?审评进度暂停计时。
9 c# i% u) j" D) V0 W* Z: }" U
8 _/ R. k( x i1 M( W! b' B注?部分内容未能及时记下来。 $ b# [) G" ?6 B1 y# C8 @
d# D% O6 L. _0 G; |
39.Q?仿制药已按附件2提交?在提交CTD格式的汇总表?可能出现和申报资
" q2 U; I$ o) s7 K# ^4 o" c$ Q4 c9 _5 U
料不一致的情形如何处理?
9 b8 \) \; [% H
+ I& s0 c9 W! O6 R& WA?1?若CTD格式汇总表有未提交的内容?可注明正在做或未提交?2?CDE! X/ p5 r N$ S
0 a% t$ r* j: \! Y' j可能会以发补的方式让提供这些信息?3?建议早些关注申报资料和CTD格式要求
1 n2 h3 o+ D) e# p& {/ S7 o6 {9 C/ x
* |7 U& Y( ?+ G2 d之间的差异问题。
4 G4 _( n# g' i- E" j' v q6 W# P" k# H: T$ s3 m
40.Q?进口仿制药完成BE后?是否需要按CTD提交全部资料?
- o0 j# f* ^- y. f. ^ }7 \2 S* {" h* `8 j" G
A?1?CDE未要求这类情形必须按CTD格式提交?可以按CTD或附件2格式?1 s8 i) P) `& d0 p* u5 s6 i5 T
4 W. z7 N& B* i2?验证部分需要按照CTD格式里面提到的要求进行。 $ I; m# z6 M- t* m. f) U
B9 J* u O8 D+ E41.Q?包材可否按照CTD格式注册?保密部分是否可有厂家直接提交给CDE?
7 r" i Q3 i; ~9 j
' ?0 V1 v2 o" ]! ]4 V9 zA?可以接受。 4 m; Q; ^* U) F% a) g% u
" ~+ o6 U _+ g2 v5 V42.Q?是否需要同时提交货架期标准和放行标准?
y9 e9 Q J! F- a4 r2 O2 ~7 }
7 ?' i8 P. f+ E8 z1 x: ZA?1?这些标准体现了过程控制的理念?2?药典标准和注册批准的标准为货
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' o" e& {: S5 i. P8 o! Q架期标准?3?放行标准是在货架期标准基础上制定的更严格的标准?3?如果以前
0 G ]' o: e! e$ o5 u8 G
, ~+ N' O5 Y( E3 f: d: |已经按附件2提交?暂时不要补充提交放行标准。
9 d a9 c$ {1 [
5 A4 K. X1 b# b8 i, p) t! Y1 g43.Q?验证报告和批记录的编号和版本号是否必须要有? A?1?必须要有?2?由企业自行决定编排规则。 # o/ h2 f+ j& \7 j$ ^, c7 `' Y
( m7 N- `2 ?# G3 ]& n+ h44.Q?工艺开发中需提交每批杂质的信息?是否包括小试和实验室研制的批; A: u- M; [8 [' W
1 A1 w9 G8 J3 K; r
次?
) O+ R; k Q* k3 }* _4 Y# c
) q$ B1 H9 J6 H; A) i7 [& x& O4 HA?1?从能稳定生产出原料药的批次开始?前期的不要求?2?杂质水平的积
7 m& o) X& ~& g, z2 j) n5 j: O
; o% V( z0 h6 g R% F# E累有意义?为终产品质量标准的范围制定提供依据。
R' ~: w: X8 ^+ H# J
/ f# T7 q3 V4 Y" l. O45.Q?接受范围的制定是针对货架期标准还是放行标准?
: P- B8 E& |' z, {9 M: T! V
. I; y6 B+ V. f: R) H, `A?两者都需要。
( |3 U& |/ {( b3 W
" W& F% E$ `6 x3 O# |46.Q?原料药的相容性是否可以参考review中的信息?
: y; x8 e( K; O0 L
4 f" m: b' S# p( O5 BA?1?可以根据理解和认识确定需要进行的工作?2?辅料有多种规格?即使
- H' p+ f6 p% x* ^' `; X9 T+ k
0 q- O4 x5 w) Y# H0 [7 t同一名称?里面的成分也可能不同?可能影响辅料的性能?3?可以关注CDE20086 e2 @' h' Q; {7 g( p. K5 E- N$ T! J
8 p d2 }& A6 D. ^4 H% {& N6 `年的对此问题进行讨论的电子刊物。 ; R+ e( {. ~. Q) r& \7 h5 }
" r' T% W1 [1 m q `9 R
47.Q?包材的试验?可否由原料提供商提供? 3 D4 E0 _, W# W$ x# h
4 |) H+ b) A7 x4 w: r0 o
A?1?供应商能提供最好了?但是需要注意他们做的工作?不可以仅作水和盐
! r6 v& v- g- D( @+ D8 u" I1 |9 o/ i& |8 B$ J& E& O
的提取?2?需要考虑不同因素?pH、离子强度等?的影响。
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* \( E7 A, T4 f# u. L9 b% V48.Q?如果供应商不肯提供包材试验的信息?怎么做?
. `$ P1 _% T7 s5 Z/ H' q. Q
0 ]4 s. \6 F& `7 v' aA?会比较困难?没有针对性。 . }( m k0 C( o
5 E, r3 e3 @: ?* c0 b: X/ ]; N49.Q?可提取物和可浸出物的关系? , F( p8 f* Z1 h K. m5 U: e
% O$ s4 I+ T& u1 L1 hA?1?可提取物是在苛刻条件下得到的?可浸出物是在正常条件下得到的?% C* O4 v* w) J, a
2 w. M) W+ z) s3 x
2?美国和欧洲有这方面的指南?3?可浸出物应该在可提取物研究的基础上进行。
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50.Q?验证方案和报告的提供? A?需要分开?这样符合GMP的理念。
: [7 _4 h, u4 H$ r6 m. z
7 O, g) t/ G' n: }: p51.Q?CTD规定的但为进行或者进行的与规定不一样时?比如未作影响因素?
2 `" ?: H; M4 K& x4 u$ X
8 x( V n M$ k* E但做了冻融试验?如何处理? & z2 t+ S Q7 f4 R
% \ Y) p% Q8 }+ U# o1 a8 ?, w$ B& [. tA?可以?但是需要说明理由。
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9 m0 S! b4 ~( y6 c6 \8 u' M52.Q?6类药注册时长期稳定型是否需要到12个月?效期是否只能定位12个
* g! B7 C [9 F6 ] Q
6 h* b5 G% s, R0 a月? / Q3 [# ~1 v1 g& m: ?) Y, x5 a
. i, c- Q! B( ^" E9 J Q9 W, XA?1?稳定性只能根据长期试验的数据定?2?不建议进行外推?因为我国关
* ~9 _% m. o- B" [1 U, e3 }
0 n4 R' r% _7 T% [于外推研究的基础还很薄弱。
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$ k2 u$ ]) A2 t53.Q?过量投入? " Z9 S. @1 m- Z# g
8 @( S7 p+ p" i! R) M
A?针对过程讲解中增列原料药的? 1 t( b2 [/ F2 y2 W% w, ^
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注?本问题没有能及时记下来。
; P! L2 I1 _/ f) u- I0 b( Z: c5 G
54.Q?制剂的杂质谱是否必须进行? : L. B7 E- {& ~- r; t
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A?必须得做。
3 h) [# D- }! q( [/ v
, o7 g* e$ l5 `- \, a注?本问题没有能及时记下来 0 [6 b4 S# x/ H, Q
! d+ s5 } l+ z) N
55.Q?现有进行研究的方法专属性均不高?方法学研究如何进行?
6 S$ X. J6 O$ W0 c1 n, o ]0 Y9 _, w4 |7 q. J3 H2 F2 {4 i$ \
A?1?官方也知道这种情况?因此没有进行控制水平的限度要求?2?需关注4 _* [9 C5 w% d/ r( n
7 D) e$ i( [$ {" `. R$ E* X重复性?可以考虑半定量方法?但是这种方法需关注样品均一性问题。 : N3 r: `+ _$ _, c# _' m
D( H! F( o. w/ l
56.Q?如果按CTD格式提交了纸质文件?但是电子的却采用了附件2格式?会
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造成什么后果? " S4 O5 s2 s) C
$ r& S: i3 f, @ m6 R1 B- n JA?1?会造成排队错误?2?会被要求重新提交。 第二部分?现场提问解答 # H: \7 E0 L: X# o9 l( z7 B
* O$ \' x, G: f4 N' B1.
% m+ s, W4 h4 B* @8 I: v2 k) b6 H# s7 D- L
Q?1?如果同时提交货架期标准和放行标准?SFDA批得是哪个?2?仅几批数据就
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" o* ]% u% b! Q( O9 C* P, \! E& j) H$ t来制定放行标准是否合适? : U C4 O% m5 v: S4 ?$ Q! ~
* L7 L7 N% L: qA?1?国家批的是货架期标准?2?放行标准可能存在不妥当的问题?由企业* O( p! @5 W* | a) s! _
( h& I9 `! b3 Z
自己完善。 1 q" m2 u/ {, c3 B' G( G
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2.
7 H3 t2 r( Q9 k/ L; S. D
: p* I& `2 n/ v6 V- s$ [Q?有关物质方法学验证?重复性试验RSD?1?是否限度不同?RSD标准不同?2?
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杂质限度是标准值还是测定值? / i$ r+ l7 d. Z; Y. r3 U5 D9 d
- ?& J0 W& y! k5 P2 c, f# d( {A?1?如果定量限水平已经覆盖了考察的浓度范围?RSD和杂质具体限度应该
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没有直接关系。 + C3 ]9 s3 M/ v2 _ J" ^; J; Z6 u8 A
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3. ! x% N" B* W0 R9 s
, L0 O" C8 ?, b, v2 K
Q?外购原料的资料保密部分如何寄给CDE?何时邮寄?
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A?1?可以直接寄给CDE资料组?2?应该在正式审评前寄到。 ! U; T, O" [! ^ m! I
! X3 ~" z" e: Z+ L, F( ?4.Q?1?制剂杂质谱如何进行?如何对杂质归类?如何确定是否列入质量标
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( M; I5 h& @; w4 V- g# o& i. v" m1 x" E准?
- W: J0 z6 _, v5 q9 y9 i5 Q: Y' h4 B2 `5 `) L0 M
A?1?参照API?如有机杂质等?2?杂质可分为原料来源、中间体、副产物6 o d0 k% S! f6 t
' Y. X! H" b5 y+ @; u1 n9 t
和降解产物等?由研发人员根据科学判定?3?杂质的归类可以用排除法?结合工
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0 t( y; ] W, v' s艺说明不存在的理由?4?结合分析和实际检测判定是否列入质量标准?5?制剂中. {8 K: S; @* ?
6 D- I6 L, ]8 V% e不比原研高的杂质可不列入质量标准?6?原研中没有?同时不能进行结构确证7 H, u; i; e( c+ }$ H- Y9 E+ j+ Z
" Z* \0 w F$ p9 D# J4 p" r的?需要通过工艺降低到0.1%以下?7?原料和辅料反应产生的杂质?厂家需要考
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虑自己合成。
) t0 Y6 l$ f. c. A0 s8 s; _
: I2 h, Y2 G1 C. s' c& C( X5.Q?如果中试中出现的杂质?在工艺验证时却未出现?是否列入质量标准? A?1?需要考虑自己合成杂质?2?来确定目前方法是否可检出该杂质?3?原
; Q, r# u1 D6 k6 a% I3 W. J
$ c Q V- x5 J9 j6 m则是先先说明?再用检测来支持。
i, y. A# h# x. o9 E! A
5 T* y( L2 V8 I, e$ s6 ]) F6.Q?讲义P127提到的强制降解?需要对所有杂质进行结构鉴定?还是需要结' F$ X+ c% s5 a6 U9 X- M
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合稳定性试验判断?
, {4 T9 y# }6 h, j% b, r$ M0 M3 q
A?1?应先结合对产品讲解机理进行理论分析?再通过强制降解试验看看是否
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& P/ h+ a8 T7 G& j6 J: r" ]出现理论出现的杂质?2?强制降解的杂质不需全部鉴定?3?强制降解是方法学验
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证阶段?稳定性是其后的事情?不可能参照。 4 O# m6 _% G5 { _5 [
5 @8 d% { b3 _8 W2 w; P2 U7.Q?讲义中提到的影响因素试验的限度如何制定? + c- Y6 m8 c+ a) N+ n
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A?按货架期标准进行指定。
$ m7 Y. l2 K! M( V# ^/ j# x: R2 `& e, l, V5 x% C; _
8.Q?软胶囊的囊壳如何体现? . _3 r, R6 m1 m+ ]4 }5 S
( b: `& u% g4 WA?1?按辅料?2?其组成表现可以参照包衣处方的表示方法。
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8 t3 c6 p A8 O5 c& M9.Q?包材?如瓶盖、垫片是按配件还是按系统进行相容性考察?
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3 F0 a8 ]5 r+ }/ T2 AA?可以增加配件部分。
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10.Q?原料药和合成阶段的质量标准如何定?如何对合成进行评价?
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, X/ U: d! H1 M. uA?1)CTD主要针对仿制药?应该是在原料必须了解的基础上的进行的?2?仿
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2 k; r3 ]+ R' l1 q* I9 B1 Z3 D制药和创新药在这方面有所不同?3?过程中应当进行相应的验证。
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11.Q?固体制剂的相容性有指南?但是液体和半固体如果进行? 4 \& k% c2 S1 G+ S6 z, m
$ i% v9 I9 f( S+ u {& XA?1?对半固体?杂质检测只是评价的一个方面?可以结合其它指标如物理性( B0 a% }6 a6 k. E! C2 c
, W: U4 M- w$ U0 ]能进行评价?2?液体的也一样?可以参考影响因素试验。 ' l0 r" ^" X* i7 t" @) w
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12.Q?非无菌不用马上提交验证报告?是否意味着可以先不做? A?1?如果不做?不能保证连续生产出合格的药品?风险很大?2?美国是允
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许批下来后才进行方法学验证的。
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! e4 G$ c: w5 k' o y13.Q?讲义P146中是否中试处方是申报的?拟大生产处方出估算的?2?如何
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保证混晶与原研一致?因为买不到原料?是否仿制药注册批和你打生产批一致? : u2 U; v- R( G( N: I* q
% S2 I9 Y& t' E! u8 ]0 q8 w" CA?1?仿制药有了拟大生产批才能现场检查?新药可以是中试批?2?对于混) ^, d! D# R& h% L
$ b4 B5 M/ H+ z/ {7 I晶?首先需要判定混晶对制剂性能是否有很大影响?如果不大?可以不在意?反之
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8 x% r9 p& R$ k; n8 `9 W- E1 E需要进行严格控制?可参考FDA指南和CDE电子刊物?3?仿制药注册批和拟大生- o/ p& P) Z) c2 Z5 u+ V
& U. x, O/ x) Z# C! z6 D# I产批是不一样的?后者是现场检查时的批次。 - I9 y' v6 W* G5 {& b
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14.Q?动态检查是按放行标准还是货架期标准考察? % m$ `+ H7 W* X' ^* w
( ~ k* U$ E/ n6 A; C$ UA?按货架期标准。
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& V q0 t! w1 w5 H15.Q?6类注射剂?可否委托外面进行中试?然后再自己的车间进行工艺验证
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和稳定性考察?这样申报时中试完成6-9个月?工艺验证的2-3个月。 9 o$ U: I) L: r5 o! E
2 G4 w4 B ~0 I5 L3 X% s$ SA?思路可行?但是现实中会遇到很多问题?比如生产设备方面。 . l% V$ Q6 ~% L7 e
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16.Q?稳定性中的使用稳定性?是否需要模拟临床使用的情况?比如滴眼剂?( h4 Z4 M& w4 y+ ?* W7 m9 S' y0 b
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是否需要每天打开?挤一滴出来?然后盖上?要考察多少时间呢?
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, m4 Y, `3 B0 JA1?1?应当模仿临床使用的方法?2?考察时间不得低于临床使用的时间?
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* H. E! x4 z) G: l3?还得考察效期不同阶段的使用稳定性。
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& O8 Z. l4 |$ V5 l+ KA2?临床使用的时间应当是根据稳定性考察的结果来定的?应当在说明书中进行说
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明。
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