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【高清电子版本】毒理学安全性评价标准操作规程指南（上、下册)4 m$ k$ I4 S2 H4 N. [$ l! h
* j3 a2 n% K8 J# R5 F9 v. V" F/ p
内容简介. S+ J; Y; V; H. J4 F+ c0 F8 D
2 ]9 C3 ^+ @0 c ) _! l- r0 ?' t5 k' L
良好的实验室管理规范是包括试验设计、实施、查验、记录、归档保存和报告等组织过程和条件的一种质量体系。国际上将GLP原则应用于药品、杀虫剂、化妆品、兽药以及食品、饲料添加剂和工业用化学品的毒理学安全性评价，决定产品能否进入市场或阐明安全使用条件，制定相关法律、法规、标准和条理，作为国家行政监督执法的依据。标准操作规程是GLP精神的具体贯彻，也是GLP的核心；SOP的建立可以尽可能的减少不同国家间、不同地区间、不同实验室间、不同操作人之间、不同时间之间的试验误差。
0 i4 q9 O I* X0 n+ ^- {8 k; q目录
: I9 H" V* A* y) _
; e! q1 p0 N3 j+ K0 h9 m 3 z2 M/ j6 } Z4 a
第一篇 总论... 1
: U `1 F! u: q9 v: [. \第一章 药物安全性评价与GLP. 1; I. A% G, x! ?) C5 t
第一节 GLP的历史... 1
& b2 \. l; c3 z+ Y% O第二节 GLP内容... 41 J! m+ q! w) W
第三节 GLP的实施步骤... 19
( h) g* x1 {5 J6 g o% p; L& B第二章 如何编写SOPs. 25$ }( z% x, i) I3 K( z$ R4 o6 h1 o
第一节 绪论... 25
6 q6 v6 V8 I: z$ f* Z7 d第二节 编写SOPs的程序... 282 j3 h/ K7 V1 P$ B0 W7 A: Z! o
第三节 SOPs的一般格式... 309 e3 H6 c' s, ]2 M; a
第四节 SOPs的类型... 306 O; \# n4 E- a
第五节 SOPs的管理... 32, R" h- [3 ]+ o/ P7 u* o
第六节 SOPs范例... 32& X* E7 y: t+ o; Y
第三章 药物非临床安全性评价... 424 U& c# O, c2 r+ S
第一节 概述... 42- y% ^$ y8 M! }
第二节 药物安全性评价的法规依据... 44+ g5 G" a" @5 A
第三节 药物安全性评价规范性文件（强制执行性文件）... 47/ }, x$ X2 l; O0 v
第四节 药物安全性评价工作的指导原则（建议性文件）... 48" B' v* W4 Y" v' H/ }
第五节 对实验动物的要求... 50
4 x6 D' b9 `* _5 T ]' f3 X第六节 对供试品的要求... 52. L' J0 u4 K. F9 G9 _
第七节 药物安全性评价的基本内容... 52$ T# n" ~: `# M; H
第八节 在GLP条件下进行毒理学安全性试验需要进行的项目... 57' B" k6 f* ?4 o7 i: c4 _3 T
第四章 人用药品注册技术要求的国际协调会议... 60
! N1 {7 K! O4 y第一节 ICH指导方针的建立和执行步骤... 60
' r/ H/ Z8 I# ]' U6 w) g4 X7 `$ c第二节 单剂量毒性试验指导原则（ICH S4）... 61
3 V+ m# `# ?! g0 u$ i第三节 重复给药毒性试验（ICH S4，M3）... 61
* a5 K7 D1 _6 s: G; l第四节 医药品生殖毒性检测指导原则（ICH S5A及ICH S5B）... 63
! h, X5 _0 I6 G* c$ c0 B Y第五节 遗传毒性试验（ICH S2A）... 643 b, f. t$ W( [
第六节 致癌研究的指导原则... 66& X* w: e* q. k) o. X' K- b/ t
第七节 ICH生物技术来源药物临床前安全性评价（ICH S6）... 68
$ t" ?& M- D) c第八节 增加的安全性问题和指导原则... 69( f" W! J' M4 y
第九节 ICH S2（R1）人用药物遗传毒性实验和 数据评价的指导原则... 72
+ M1 r0 s$ H2 W第二篇 实验动物... 79
* ]; H+ j1 i% k6 X$ D4 L第五章 实验动物与动物实验... 79
: V% U) `7 Z/ S5 D/ _- l, r第一节 概论... 79
u1 s9 z% w# a9 j1 `7 f+ {第二节 实验动物和毒理学安全性评价... 988 L1 m n. j2 h$ m! y; v0 ]
第三节 影响动物实验的因素... 98
2 B0 ]) I5 A! V; v6 ^第四节 动物饲养... 1056 G7 ?" s" p$ S ]
第六章 动物管理组织机构及人员职责... 114
+ k. I, r p& B0 q第一节 动物管理和使用人员的职责及资质... 114
3 g+ j9 V4 t" L: ~/ h5 u第二节 动物饲养设施及管理职员... 1145 v0 g$ ?' H* y7 l
第三节 从事动物研究职员教育培训项目（美国）... 1180 y/ c X* `0 i- M7 {' M) g) V9 l
第四节 美国实验动物协会动物饲养管理技术员教育项目... 119
0 A- B( x3 L# @3 x/ M! C( w第五节 欧洲实验动物协会联合会推荐的从事动物工作人员的教育和培训... 126. ~" O; g( F' @
第六节 GLP体系下的培训... 142# P7 `. O6 ?* h. ?& x! D3 s
第七章 机构动物管理和使用委员会及其职能... 147- j1 a% C0 m& o- C
第一节 机构动物管理和使用委员会... 147
0 c. u, I9 L) J5 E3 |2 H第二节 IACUC动物研究方案申请及审查实例... 150 o/ a9 Q1 N# X5 @( h7 Q! l3 m
第三节 动物处理不当和不符合动物管理和应用要求的处理程序... 163
6 J+ C, N1 D+ |& N, Y第四节 IACUC相关SOPs. 165/ a5 y1 p6 Y9 N4 w
第八章 职业健康与人员安全... 169
1 q ^& O* O* S1 f; N' [4 j第一节 国家法规《实验室生物安全通用要求》... 169
1 k |6 I& i( S/ s第二节 职业卫生与安全性及职员培训... 170 j _- m2 \. f+ Y" C
第三节 具有危险性药物的动物实验... 176
( M X" H/ x; b第四节 具体标准操作规程... 178
* X' o# o B6 s* b2 }第九章 兽医学管理——健康监测与疾病... 189
7 C' R3 T8 k* ?$ G- a第一节 兽医师与动物兽医学护理和管理... 189, G% O& v1 w: _. R% k' ?* Z
第二节 动物兽医管理——实验动物购买、运输、接收与检疫... 190
" ?# N Q# _% D2 F9 [! X! w) q+ c第三节 动物健康监测... 199* n" R7 c/ B" i2 C+ L. z h
第四节 动物兽医学管理——麻醉、止痛、手术与安乐死... 210 X$ {- I2 @% S, `/ N
第五节 长时间固定动物的策略... 218. E1 Q3 w0 w/ D) \7 e
第六节 采血... 219
! O' g$ ~8 ~8 h3 V/ ^9 J/ m! q第七节 药品管理及麻醉药品管制（管制药品）... 221
1 S7 [5 i/ n L+ ^6 U. [1 I% X第八节 人畜共患疾病及其防治... 222$ i" a" l" |3 e2 N
第十章 实验动物饲养环境管理及监测... 225) W, G5 a% t6 P: G/ e/ C Z
第一节 实验动物饲养环境的管理与监测... 225/ S6 D5 x% H( t4 }/ D. T& u* h7 `6 N
第二节 动物饲养管理的一些特殊要求... 250% |3 `3 ]4 z1 {$ y
第三节 啮齿类动物饲养管理和使用的程序... 255: F0 {% ?! |' g
第十一章 符合GLP原则的小鼠和大鼠实验... 258! e+ g$ n. H+ H. H) `4 V6 Y) ` {
第一节 小鼠和大鼠的兽医学护理与管理... 2587 w& |5 P6 e6 h' {* i
第二节 啮齿类动物饲养管理... 275
2 Z6 W1 @1 }# {- F4 ~! Y第三节 啮齿类动物给药方法... 281
$ |8 K; r( K! u0 J8 {- ]+ g2 Z第四节 采血，采尿，采集粪便和骨髓等样品... 287
" ?! P9 H' y' S第五节 各种指标检查... 292
" o; \1 C' m* c, @, K, M第六节 大鼠/小鼠剖检程序... 295
4 V: }( z0 A' j. [, G第十二章 放射性供试品的动物实验问题... 300
0 W5 p; U8 p, W# Q第一节 概述... 300
) G+ J$ O5 `. i5 {, r第二节 放射性物质的接收储存废弃物处理... 302
6 n( q x1 \% i3 I第三节 放射性物质动物实验相关标准操作规程... 3074 r( c: f/ e8 h; c1 e
第十三章 生物制剂及感染性的动物实验问题... 324
( [) c6 Z8 ~ e+ Z5 D4 X第一节 生物制剂及感染制剂动物试验的管理规定... 3245 a" E+ D- m9 K, V
第二节 动物感染实验使用规范... 325
+ b* R7 q$ D# k$ |第三节 生物材料动物实验申请... 331
; \( G: T- o: M6 g1 M# `, z第十四章 有害物质（剧毒、致癌、致畸、致突变物质）的动物实验问题... 341, ~) w. T; |; N, p( ?
第一节 实验室生物安全通用要求... 341; h" E) s/ }/ z$ U7 f7 ~
第二节 有害化学物质安全性评价中的安全问题... 341
2 H5 ]5 i9 v6 O( L h第十五章 符合GLP原则的非人灵长类动物实验... 345& s7 [3 t7 W. J" e9 h
第一节 猴的饲养管理... 345& r3 Y5 t/ G7 L3 Q
第二节 灵长类的饲养管理程序... 369
: s6 @9 S/ A3 D( p4 `第三节 非人灵长类动物实验室的准备程序... 370
- T8 q0 M" {) S% F. t2 O第四节 非人灵长类动物的接收和检疫... 371
" |4 Z- V# M/ w第五节 灵长类动物的饲养环境... 377; }( m8 T/ Y" F F! a9 r+ j
第六节 灵长类动物的饲养管理程序... 383+ H" |( }6 H2 N( ?& v
第七节 灵长类动物的操作和观察程序... 385: Q1 D$ a6 j# z# k3 G0 [
第八节 非人灵长类动物的给药程序... 396
+ o" B" y! x, \- v7 s1 e第九节 灵长类动物生物样本的采集... 401
' o1 n8 q, Q5 m+ {第十节 死亡灵长类动物的处理程序... 403
& Q' S* O7 }. h% L2 V第十一节 非人灵长类动物职业危害及防护程序... 405 ]. F* L+ F2 b
第十六章 符合GLP原则的家兔毒性实验... 408! p& S8 ^8 E* O M
第一节 家兔的兽医学管理——接收和检疫... 408! V# Y) ]! k3 `& q& S4 V
第二节 家兔的饲养和管理程序... 414, _$ S; l, N: i/ t. t; L$ Y
第三节 家兔的操作程序... 420
7 C9 ~( N( M6 ]: ^% v第四节 家兔的临床体征观察程序... 424: v, B* P; `% I, D( }5 O+ x
第五节 家兔生物样品采集程序... 4279 {% F4 Z. A! V: @+ }
第六节 家兔饲养管理主要记录... 430/ y0 Q9 {: @" [1 L% C
第十七章 符合GLP原则的犬的毒性实验... 431" O7 g0 }( ~+ i2 n2 s9 V# U
第一节 在GLP条件下进行犬实验的概述... 431 y- e( f! |& t0 _% A( W
第二节 犬的订购、接收和检疫的标准操作程序... 4363 [* v3 Q% {# e A) N! V4 j
第三节 犬的饲养和管理... 444; T9 E, ^. p2 r3 T
第四节 犬临床指标的检测与观察... 454
$ j2 m/ P" |* @' @" j第五节 犬的给药程序... 463
) q$ B x& g4 h. o) N$ M( |第六节 犬生物样本的采集程序... 470' |: _8 P. y6 [( T' U
第十八章 符合GLP原则的豚鼠和仓鼠的毒理学试验... 4731 X! {8 k3 ]# a( s; O
第一节 豚鼠的兽医学管理——购买、接收和检疫程序... 473! @, R* x! W" D2 a
第二节 豚鼠饲养管理及给药程序... 474
% {( |5 F4 D% E3 I& |第十九章 毒理学安全性评价所用专业术语汇编... 4782 u4 }# r% v; v- c- h2 S6 `
第一节 动物体征的标准化定义和观察方法... 478
4 D1 s) U7 m$ |/ M/ y5 j; Q第二节 哺乳动物发育异常观察指标及应用术语... 496+ f1 k6 Y y+ v+ s. {
第三节 致癌物试验相关的术语表... 504
$ Z3 n; d* r: }第四节 遗传毒性试验相关术语表... 508
& P# V; s+ h2 ~& } e4 g第五节 眼睛毒理学相关术语表... 508( P% }( Y- [1 Z/ e
第三篇 病理学在安全性评价中的应用... 512( f; [+ W- d3 ~% g. n
第二十章 毒理病理学操作规范概论... 5127 F) M% e: r8 [; s I/ e# [' D
第一节 毒理病理学概述... 5124 ]7 y5 [) {; z0 O
第二节 病理学原始数据... 5182 P$ L, S* y" v4 Z9 X
第三节 组织病理学评价... 520
; M1 x% K" R; c g/ h1 ]第四节 病理学图像数据的评价... 526
$ U" O6 t- u6 h0 f9 K第五节 病理学数据库和毒理基因组学研究的质量评价... 530% v( j! O; u( y* I
第二十一章 毒理病理学技术... 5341 y9 l, R* r$ M: n6 _9 {& l: b0 J
第一节 现代影像学技术在毒理病理学中的运用... 534
+ l/ i& v. U! L4 x2 S/ z第二节 数字显微成像技术在毒性病理学中的新应用... 539
/ B6 }$ Z4 Q& n, N第三节 非肿瘤性病变的定性与定量... 543
5 @, Z! V+ N' x2 B' u# a# N8 f第四节 免疫组织化学技术... 547 q1 | B# _/ p5 D; L# n
第五节 原位杂交技术... 5519 @4 Y8 a) p; j4 L8 f/ B: c* Y
第六节 原位PCR技术及其在病理学中的应用... 5568 N) E* \& X4 _! s8 w* A2 l( R
第七节 形态计量学与图像分析仪在毒理病理学中的应用... 560
0 |% d9 v& N$ l' \ \第八节 激光扫描共聚焦显微技术及在毒理病理学上的应用... 5744 k) U" Z7 E0 F5 h2 Z
第九节 凋亡检测的常用方法及优缺点... 577# g& M) e$ x* ]1 s4 m
第二十二章 毒理病理学基本操作... 5845 q4 C& ^( J. r) S8 \' M- Q* w d
第一节 病理组织处理流程... 584
; c$ Y5 f0 p' N' ?( o第二节 动物的尸体解剖程序... 5871 W Y0 C" i! o& g6 R# U/ Y
第三节 各类动物的初步解剖和外部检查程序... 5915 }$ t* `3 z0 B7 ^& |! G# r' X0 X) @
第四节 大鼠吸入毒性试验的病理检查程序... 608" O9 ]" P7 M0 Z" G3 J
第五节 湿组织修块... 609
5 U3 b/ G7 a1 B3 }9 K1 L第六节 STP大鼠和小鼠器官取材和修块操作规范... 612
* m! L7 \6 Y( g& i+ l* Q第七节 组织固定、脱水、包埋程序... 622. }8 i% I, b9 \$ e) k
第八节 组织包埋... 624
* _ r2 m+ [; Y# U) T第九节 组织蜡块的修整和切片... 627+ O5 X& N( s! l& j0 n% u( B
第十节 切片的染色和封裱... 628
6 `* g3 k' w* U. L$ c第十一节 切片的质量控制和标签... 629
8 k0 O5 f" V" c3 H- b第十二节 连续切片... 630
! u# L9 z& B* x0 S: J+ V第十三节 二次包埋程序... 630+ d# h- E2 k! N$ [+ ]" o
第十四节 骨组织脱钙程序... 631; f7 g; ?8 k. f. t8 w: M' B
第十五节 特殊染色技术程序... 6320 g! p8 x) g( q" R7 V6 n' B2 \% u: D
第十六节 尸体解剖时血涂片的制备... 632
0 f! v& O8 _4 |/ D4 ]# C: k第十七节 用甲醛蒸汽的快速固定... 633
1 v+ A' g3 V7 v; C第十八节 病理组织切片读片程序... 6334 Z/ l5 V1 ?; S4 q, d' ]; b) ^
第十九节 啮齿类动物呼吸道组织病理学评价标准... 634
/ _: v) R4 f3 a5 ~* g: f' Y第二十节 组织病理学传递单... 635
% _& `& Y; p# X) s- g/ X$ n第二十一节 组织病理实验室单个动物组织学记录... 636 f8 c9 `7 @( \2 @% i2 S
第二十二节 病理资料的存档... 636
9 F2 N$ B8 Z% E2 m$ x第二十三节 冷冻切片机的使用和维护... 642
- z* P9 O2 h% j \7 n" a第二十三章 毒理病理学新技术基本操作... 644
! S! W }9 D/ s0 T) P第一节 电镜样品准备的标准操作程序... 644! m. }' a9 Q4 N
第二节 免疫组织化学基本操作... 649
5 V% p# x3 C- N! n- p! O第三节 原位杂交基本操作... 666: x, [! x) |. V% k7 Q
第四节 原位PCR操作程序... 688
* ?2 @* H' e% K8 k0 w$ q' g2 ]* D第五节 形态学技术检测细胞凋亡基本操作... 692
, u' f( x2 K6 S' l, A7 a7 w第二十四章 临床病理学检验概述... 697
6 X n# H' U- W# z第一节 国际毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检测指标... 697& R7 ?) y+ k9 o8 p3 k: y: u8 }
第二节 毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检验间隔... 698
4 z$ K- E- q/ M1 x3 ^第三节 临床病理学指标改变的意义... 700
3 e' m; Z( j4 v. R `% W第四节 血液学检测问题... 702+ V2 E& s0 k# R: w
第五节 血液生物化学检查... 706+ J. g3 k! K0 D! T
第六节 尿液分析相关的问题... 711
6 x8 m) W5 L/ ]0 N0 C第七节 数据的解释... 713
; O# i- K( S6 O8 d0 ?9 \- [# C第八节 样品的采集和标识程序... 7194 e) {! m: R4 j
第九节 遗传分析小鼠的组织采集... 720/ {) |2 [2 t6 o, h# s& A( ]
第十节 临床实验室样品的检验... 7215 I# y/ L' `( Y- y) [
第二十五章 临床病理学检测标准操作程序... 722
- s: n0 q% s/ G0 g第一节 血液学检测的血液标本... 722* d; l' f# ?, `5 B4 U
第二节 临床化学... 729
" {5 u5 u2 b1 Q5 `第二十六章 骨髓细胞评价... 740% B/ n8 M* M& e! s( p; \
第一节 骨髓造血与血液毒理学... 740( ^+ u4 R; O! {( h+ Z& x [% F
第二节 大鼠与小鼠骨髓检查标准操作程序... 740
' R8 r2 L' b3 g' ^" c第三节 犬骨髓的检查程序... 746
; p4 ~4 U9 t% J0 [- b, \第四篇 符合GLP原则的遗传毒理学试验... 749
' B' M# T. F: |* h6 H, b) Y# \第二十七章 遗传毒理学试验概述... 7497 ~# f% p, Z( ^6 |' m
第一节 遗传毒理学评价... 749$ D, z; ]6 A7 X; T7 B
第二节 遗传毒理学试验原则... 754
* `& e5 `# H6 G: {" K第三节 OECD GLP原则在体外实验中的应用简介... 756
$ n Z' Y6 o" e( _: d1 C$ U6 ]& V. w第四节 遗传毒理学试验的生物安全及防护问题... 760' m% u3 }3 y6 ^5 x$ o" }1 `8 e
第二十八章 体外遗传毒性试验通用标准操作程序... 762$ }. R7 b6 q# S4 o0 Z( T( P
第一节 体外致突变试验的操作与安全性规程... 762
, w2 m# J% E* m! F, u第二节 体外毒理学试验供试品处理、称重和处置... 764
. m5 s0 G" d) f' K- M第三节 体外毒理学试验放射性供试品的储存、操作和管理... 766/ k1 h7 H! l: m* x! s! X u0 U
第四节 微生物材料的贮存、操作和处理... 766
: {# C, N0 e H. `. v) Y' w第五节 组织培养材料的贮存、操作和处理... 767$ k3 O. G! N' Z }
第六节 生物安全柜的使用... 769- [, P6 b1 h0 s- M c
第七节 高压灭菌器及灭菌锅的使用... 7700 U" ~, P% ]& s7 {. I
第八节 菌落计数仪的校正和使用... 771: Y1 U+ \- {7 v& Y5 H& g% X
第九节 体外毒理学试验结果的记录及归档... 771
. W- P9 @! Q7 Q第十节 培养基和玻璃器皿的灭菌... 772
4 ^) Y. o O9 m0 A第十一节 肝匀浆和S9混合物的制备... 773/ G$ @3 D5 P- ~ Z: v
第十二节 肝S9制剂质量控制试验... 777
' k* s( |5 ?6 ?2 [, c4 l第十三节 组织培养细胞的培养液的制备、质量控制和贮存... 782
3 e5 D* }, L- M. m1 W T第二十九章 Ames试验相关的标准操作程序... 786
9 }( U1 `2 y$ q第一节 Ames标准试验程序... 786* `6 W8 a# Z9 G% n6 d! `: G
第二节 试验菌株的维护和保存... 796' v2 D' d* z8 E, s+ M8 [0 n
第三节 Ames试验指示菌株的特性鉴定程序... 799
5 n: {/ X9 m4 h( v( K# l1 a第四节 Ames试验质量控制... 802
6 j! k b* O5 _- e第五节 Ames试验菌落计数及其评价... 803
' W% B4 D% l/ G9 U3 X$ n* W, ~第六节 Ames 试验试剂的配制及储存... 810; s- A- U5 d" A5 M1 i
第七节 Ames试验方案、报告、QAU审查... 828
% U T; T- i% e9 b第三十章 使用大肠杆菌作为指示菌的致突变试验... 8405 q2 L% b2 |4 g8 X* t D2 i% |: S
第一节 简介... 840+ Z: E+ ]+ s; m6 s& N" r& k- I
第二节 大肠杆菌TRP回复突变试验... 8408 \3 G2 @2 d0 W2 [
第三节 大肠杆菌DNA修复试验... 844
/ {6 d' h4 m' D) k* N8 o第四节 大肠杆菌TRP回复试验培养液制备、质量控制和贮藏... 846
; \( x0 h, [3 u6 h第五节 大肠杆菌DNA修复试验培养液的制备、质量控制和贮存... 848
1 S. N/ _+ O! P! [4 D/ o第三十一章 酵母菌基因突变试验... 851
$ t7 D+ @* Q9 V0 s% A第一节 酵母菌D5重组试验及结果分析... 8517 C0 D9 G0 D. W! x
第二节 酵母菌D5的质量控制、维持和贮存... 853
, y: j" {( V _1 o$ p, j8 F第三节 酵母菌D5的有丝分裂重组试验... 854+ \- L H+ f3 I+ x6 V4 @3 x; V
第四节 酵母菌D5重组试验中培养液的制备、质量控制和贮藏... 855" I7 S$ n; M! _# R0 n0 q# n
第三十二章 符合GLP原则的微核试验技术... 858 T1 Q9 E! [* m- j
第一节 啮齿类动物体内骨髓细胞微核试验程序... 858- E7 [ K" ^) [0 x5 u* [: f
第二节 体外细胞微核试验... 859
' E" n( e- a0 Y2 v/ }- z0 ]$ o第三节 微核试验的标准操作规程... 8643 j8 D# y5 `& c/ p( M2 }
第四节 微核试验的试验方案、报告及审核... 865
8 A3 F3 s% J) s1 h' _" j第三十三章 符合GLP原则的染色体畸变试验... 8757 X( g6 ]; O$ w2 c
第一节 体内染色体畸变实验方法学... 875
6 `, }+ X; R- v2 [8 B第二节 体外染色体畸变试验程序... 878
' Q4 k4 Y% g1 D5 z, i" h第三节 体内外染色体畸变试验常用程序... 888
+ |* c5 [5 n+ u0 o第四节 体外细胞遗传学代谢活化系统的应用... 908
3 X% A* }% K s* k5 Q6 f; M8 I第五节 染色体畸变试验方案和报告的起草及审查... 912
/ A/ _! f7 l) {; G! K第三十四章 DNA的损伤与修复检测——彗星试验及UDS试验... 9240 i% R1 o4 x$ f5 `9 `/ N9 r
第一节 DNA损伤的检验——彗星试验程序... 924
- q8 Y9 u+ K4 p4 O第二节 应用程序外DNA合成（UDS）试验检测大鼠肝细胞DNA修复... 926 H6 M; H7 B! v( c+ K! B1 j
第三节 人细胞DNA修复试验... 930
" B: F. g4 Z* p$ Z7 R$ P2 g/ t4 C- I第四节 用[H]—脱氧尿苷分析DNA修复试验... 932
9 ]) [# M- z: N第五节 放射自显影DNA修复实验... 933' Z! ^6 _. T8 c9 l- N0 f& T
第六节 与UDS相关SOP. 934' q' Q; n d. Y9 C/ g! Y1 q, n. L
第七节 UDS实验试剂配制... 955) ?5 Y$ m! ~& S5 |1 x4 i0 g
第三十五章 哺乳动物细胞基因突变试验标准操作程序... 9719 t7 H- g4 | D9 g
第一节 哺乳动物细胞致突变试验概述... 971
6 t- k# Z( g* P第二节 L5178Y小鼠淋巴瘤TK基因正向突变试验... 973
) v0 e+ c: p, i5 Q9 ^1 k第三节 L5178Y/TK小鼠淋巴瘤试验方案的起草... 1001
, q) I1 Z" w( s* p2 F) G& M' d第四节 V79和V79衍生HPRT-/GPT+ G12细胞致突变试验... 1004
! P0 n- [; {- _: a7 D: T( n第五节 CHO HGPRT 正向突变试验方案... 1007
% C$ T: r# E# H) \% _8 E1 |第三十六章 细胞转化试验方法学... 10137 N% M0 ^/ b! K! U& ^' @
第一节 叙利亚地鼠胚胎细胞体外恶性转化试验... 1013: s1 w0 I F. {4 J- ^7 N" Q
第二节 BHK（幼年地鼠肾细胞）细胞转化试验... 1016
, e( o9 _" O* c; v: r" o第三节 实验瓶皿的气体调节和维持... 1017
( [) z: n& n$ B第四节 琼脂糖中克隆生长情况的计算... 10182 g; `" F4 Z8 U. r9 d6 }/ S& J8 J
第五节 细胞转化数据的评价... 1019
% d0 ], M5 r2 I8 y" s7 h第六节 细胞转化试验标准操作规程实例... 1020
9 [4 f6 V9 N2 u; c第七节 细胞转化试验试剂配制... 1032
6 g. [ Q* z6 h) i" ?0 u6 u+ b4 v9 L第五篇 在GLP条件下的生殖毒理学性试验方法学... 1
( F0 ?" v( s& w2 I) C" t第三十七章 生殖毒理学性试验概述... 1
* P7 ]& k& ?7 O. V. K: F第一节 生殖毒理学试验方法学进展... 16 x. T3 e" y; c* v# g
第二节 GLP要求... 32 v- I1 m( b1 N2 r
第三节 ICH推荐的研究方案—— 联合研究... 3
) F: |2 m* p* I: t0 G# I第四节 方法学问题... 6( b6 e9 ]7 G6 j, _; Z5 }
第三十八章 符合GLP法规的生殖毒理学方法... 13
( ?8 q/ A8 P: e7 ?第一节 啮齿类产前发育毒性体内评估... 13
, h# ^ a5 f: v! c9 H/ t第二节 体外致畸试验——中面部组织和继发腭的器官培养... 26
" l O4 [; P2 ^9 q第三节 雄性生殖毒理学体内模型... 33
5 A' W+ h/ w( j第四节 啮齿类交配指导原则... 40
" o; I- d- M& g* L3 j9 E @' ?0 {第五节 雄性生殖系统组织病理学技术... 45( s3 s+ g0 b" c
第六节 睾丸精子头计数程序... 54
+ H$ X9 y Z: |. e4 x: A第七节 体外致畸研究中大鼠胚胎的培养... 58
% c' H: i% ?1 h4 G$ [第八节 致畸试验操作程序—— 大鼠... 65& e) e5 X) f: T$ Q
第九节 致畸试验操作程序——兔子... 68
7 `/ @+ K( T1 ^' R2 h: I; j* h第十节 剔除胎鼠和胎兔内脏进行骨骼检查程序... 71( ^ P& l: n5 v% \2 K2 C6 f
第十一节 对胎兔和胎鼠进行茜素染色... 72% |3 H( n: D0 B, U2 Z
第十二节 胎兔和胎鼠的骨骼检查程序... 74
: v1 `) g/ r* ^# f6 E" w第十三节 Bouin’s液固定胎鼠的观察程序... 75* i, g$ h+ A/ U7 ^1 D" S
第十四节 Bouin’s液固定胎兔的观察程序... 76
. B- r6 a# N: ^7 H2 I4 M第十五节 大（小）鼠显性致死试验程序... 777 q1 r% O3 b& V9 e1 c. X) u$ P
第十六节 大小鼠一代繁殖试验程序... 799 W, X. i7 c+ [8 k$ e7 N
第十七节 啮齿类胎儿的形态学和行为学观察程序... 80
6 |5 T$ v& g l; W8 B第十八节 阴道涂片以判定是否交配成功程序... 83
7 T" V1 u! i) a/ k% r6 {: y- \. @1 f第十九节 繁殖试验：生产和泌乳... 837 t0 K( a/ N! D! w
第二十节 胎儿性别辨别与称重（啮齿类）程序... 84$ J5 q- b' K+ [: X2 H
第二十一节 胎儿的断奶、随机分组、编号及处理（啮齿类）程序... 85) w: E3 \# `* r. O) l" w3 e) N
第二十二节 阴道涂片确定动情周期——大鼠... 860 ^& M" {; c2 b% v5 f
第三十九章 生殖毒理学试验质量控制与审查... 875 _- C- k8 p8 |1 o% o" p& k2 H: e
第一节 简介... 87+ N- s' r9 W- K! }3 H: g5 Q: Z
第二节 发育和生殖毒性试验的质量保证... 87( D% t p5 f# \- L, c$ D
第三节 质量关注和质量控制措施... 92
( E# |" O2 Q) z/ q第四节 结论... 95
3 [: |/ x' U9 v3 C6 y/ A/ i, @第五节 生殖和发育毒理学研究的审查——实例... 96
6 F1 L" \; D0 s: O0 s) K第四十章 生殖发育毒理学术语... 1054 J4 X7 J# W% `/ d
第六篇 体外细胞毒理学................................................................................................... 117
! D! O8 |% Y, ?第四十一章 体外毒理学在药物安全性评价中的应用简介... 117
; H4 k* z, s( f. P; U. G1 {! y# p第一节 概述... 117
' m2 Y2 \' d# V8 v( ~. W3 w第二节 体外试验的证实程序... 1185 b( c# `: t4 `0 a _/ u
第三节 体外试验加入管理要求中的程序... 119
& ]# _" y" \8 w1 [ ~第四节 体外试验被考虑接受的领域... 119
. l1 x9 ?8 ] D3 p" c @- ~. Q第五节 对于医学产品临床前开发的一般指导... 120& u$ C, G, i" P$ h# ^2 U4 r
第六节 欧洲替代方法证实中心... 120
$ J5 z& z8 g# k- V) x7 z6 }第七节 体外毒理学实验的优缺点比较... 1207 S& l, E+ w) J; C
第八节 人体肝组织培养材料在代谢、毒理学研究中的应用... 1216 d, e6 N- L- w. F$ {; i
第九节 研究肾脏毒性体外模型的进展... 123. t; ^9 N2 {* K( f
第十节 心血管细胞培养技术在药理、毒理学中的应用... 126
0 ^) l6 t9 V. S* w第十一节 肝细胞制备实例—实验动物原位灌流分离完整肝细胞... 1287 f6 }; x1 |% v4 a. |8 Q& B
第十二节 肝细胞制备——切除肝脏的灌流... 131' U" j% U( k1 [3 Q; R) F7 s4 X
第十三节 肝细胞冻存... 132! `( @ p' \" n3 T+ }9 ?
第十四节 肝细胞培养在药物安全性评价中的应用... 133' o% l1 P U5 G6 C/ m; o+ a
第四十二章 哺乳动物细胞组织培养技术... 134
* ]9 f: E* j8 r" u% H9 A9 w第一节 概述... 134; ?! k: J6 Q% ^# n5 T3 v$ r
第二节 无菌技术... 134
( {1 @$ C: N$ X% r第三节 单层细胞的胰酶消化和传代程序... 137& m. J4 l ?& `
第四节 悬浮培养基中细胞的传代程序... 138% x ]1 n& R1 q# z- J; ^! e
第五节 在单层培养基中生长的人体细胞的冻存程序... 1395 c. \7 Z/ j" x, u9 y; V. ^4 }
第六节 悬浮培养基中生长细胞的冻存程序... 1401 _. S8 R0 G& n: H
第七节 冻存细胞的解冻和复苏程序... 140
9 ?! N; m( L" e, E第八节 细胞计数及存活率测定程序... 141
# q0 K5 L/ V4 a第九节 支持试验程序... 142: F, W9 p2 ]6 o: x) ]
第十节 评论... 144' Z l! b: {- P4 Z5 R
第四十三章 检测细胞毒性的体外方法... 146" G2 k6 w. e! K
第一节 细胞毒性试验总则... 146- W' `% Q" Q/ m3 I" U' h
第二节 细胞存活率测定标准操作程序... 147
& v! y2 Q: ~" n* K% c1 @1 A2 L3 H5 @' l( h8 z第三节 检测细胞毒性的试剂和溶液... 157* O% Y5 t) }' s4 o
第四节 评论... 158
( r) W& Z5 a5 }: h第五节 细胞毒性试验SOP实例... 165
+ ^" {+ V, }# n, T: [1 `+ W9 y$ w第六节 细胞毒性试验基本操作规程... 167
' p; `4 {0 k& e% G3 k+ x第七篇 毒理统计学.......................................................................................................... 177
# \, z6 i5 s( I8 k! B第四十四章 统计学在毒理学安全性评价中的应用... 177. D2 f- o; E( i/ C3 z- J: J
第一节 前言... 1775 X2 O; f6 | B3 h s9 i
第二节 选择统计学方法的原则... 1782 b, O' Q2 Y$ z# h- ^0 c
第三节 假设检验：单因素参数检验... 181
0 h7 q" S1 y7 z9 m1 y8 ^第四节 分类和分级资料的假设检验... 194
4 [* \0 n+ _7 v' \8 a$ j5 w第五节 在毒理学中数据分析的应用... 202* u/ j$ s/ W2 u! a+ f3 L6 M! l
第六节 综合评价实验结果的统计学意义和生物学意义... 206, s7 H7 B! N! i
第四十五章 毒理学安全性评价中毒理统计学问题... 2075 D" I4 u) ^( E' X
第一节 毒理统计学中的常见文体及术语... 207
3 Y! y; _3 [: E: C" ^- m* D$ F第二节 常用统计学问题... 212/ x, y' U4 m: U- ~0 @: w X( D
第四十六章 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240
. s4 l9 D" ]6 q+ b第一节 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240! y: ^) h7 h: N* S+ y
第二节 啮齿类动物致癌试验统计学分析... 250
) `' {, o6 P6 W9 U/ B" X( @/ ^第八篇 符合GLP原则的供试品管理... 254
& X% |8 T7 w j' m/ z1 J第四十七章 在GLP原则下供试品与对照品的管理... 254
R& p( {. i- r4 x第一节 供试品管理的概述... 254- N+ A8 H- m, X% P/ G
第二节 供试品管理标准操作程序模版... 2597 x. k; }4 J! c% F- G/ B1 \
第九篇 符合GLP原则的仪器设备管理... 2731 q' I5 n& X( c4 [% i/ }) H
第四十八章 符合GLP原则的仪器设备管理总论... 2735 L, ?. X$ }6 V7 p
第一节 仪器设备管理的GLP要求... 273 d0 ]* L1 |# `4 N' D" v- ?- N
第二节 仪器设备管理校准与维护的SOP 的起草指导... 277
0 \* b6 W( l* |6 G: m& c/ b第三节 仪器校准与维护的SOP. 279! n$ P- J, @" m; F
第四节 仪器校准与维护的SOP-SOP开发的流程图... 2820 b7 R% f) ~5 J9 x0 E9 H8 V$ x
第五节 仪器校准与维护的SOP-SOP撰写的细节部署... 285
1 r( W; _' H0 T. D; Y第四十九章 计算机的安全与管理... 2882 X/ S. s- W* K) j
第一节 计算机安全1——逻辑安全... 288
; C+ Q/ N1 `* m/ g第二节 GLP条件下计算机系统的数据备份和恢复... 293
4 @) r+ l. E! q( O# F7 w第三节 计算机安全3——系统归档和还原... 297
$ b; l# m6 M( F第五十章 仪器设备SOP实例... 300
?. \9 x: m4 ^6 b8 N第十篇 质量保证与质量控制... 310
! z8 M7 ?9 e( W, P( j; z. p第五十一章 质量保证部门及其职责... 310' x, V/ N1 ]- g' V6 L
第一节 质量保证部门及其职责概述... 310! d% Z' I4 @4 J0 R% h% D$ r. Z
第二节 如何建立质量控制与质量保证体系... 315
4 v/ e8 W3 A, B1 w第三节 OECD一种符合性实验室检查和审核操作指导原则简介... 319
: l0 A3 J) |. C第五十二章 毒理学具体试验的审查... 327' _5 P5 G. J- F' K. O" I4 a% q
第一节 GLP符合性非临床研究机构的质量保证部的职责... 327
% l* ?" N$ l z2 L5 x. h第二节 一般毒理质量控制... 330
# u; Q2 X0 }* t. W6 _: O" b: x5 l( C第三节 免疫毒理学质量控制考虑... 336
8 {, M' L0 s# t1 r# H% D5 l% W: M第四节 遗传毒理学研究的质量控制... 338/ ~/ G- I' B8 a
第五节 如何审核病理学数据... 340
% c$ L# m* H. K, B" } d第六节 啮齿动物致癌研究的病理学质量保证... 342
2 A" o3 k4 I$ c0 }4 N+ s第七节 临床病理学实验室质量控制及检查... 348/ R$ V( c& {% v# _
第八节 确定符合GLP标准要求的核查... 348
) F. N' y9 f- y6 J2 E) ^第五十三章 非临床安全性评价机构人员考核内容... 357
4 I8 `/ a! G, f: h4 X1 p, _第一节 专题负责人的管理和职责... 357
, a: \/ ~7 m( h3 e( h) V: I5 o第二节 试验机构人员考核考虑的问题... 363
) O) F- Y9 r9 ?) f/ P+ R! V第十一篇 符合GLP原则的研究资料归档... 368, V9 r W! r1 u4 d9 ^* n$ z
第五十四章 符合GLP原则的资料归档程序... 368" t9 I$ E/ \/ O4 N8 J
第一节 概述... 368! n6 {: V: Y6 M0 [# F9 b
第二节 原始资料的归档... 370
2 J' e& @% G! l' J( R5 C+ y第三节 符合GLP原则的电子资料归档的指导原则... 376
% d8 q/ N* s7 f7 b* D, G# m第五十五章 归档的标准操作规程范例... 381
; Y* j$ l# @7 _, Q9 {6 Y% x第十二篇 毒理学试验设计方案模板... 3914 c6 p! d1 i. p' W
第五十六章 毒理学试验方案模版... 391
( ]% N7 M3 [5 s* q8 A z第一节 GLP法规对试验方案的要求... 391- G4 P2 p* e. n+ M6 t
第二节 一般毒性试验方案模版... 393% h4 ]6 Y- {+ U$ p. z0 t
第三节 局部毒性试验方案模版... 398
9 t$ G4 {" [( ~' ~- Z9 k第四节 遗传毒理学试验方案模版... 416, P7 _. e8 s' k9 Y+ _
第五节 啮齿类长期致癌试验... 4184 Y: [% S% u2 ]# g+ S! s
第七节 体外细胞毒理学试验方案... 4240 A8 t& G. @) R% q( ?0 g
第八节 安全性药理学研究模板... 429
p4 {* W/ N" O第十三篇 毒物动力学... 434
% d$ i$ e: X8 i3 n第五十七章 毒物动力学在药物非临床 安全性评价中的基本原理和应用... 4345 u) b+ t, C, r$ u# k
第一节 毒物动力学概述... 434
/ E& t6 | l. R* f+ f: G. ]第二节 毒代动力学研究指标... 436
2 ?7 K, X- J5 c7 B* o( Q6 P第三节 生理毒物动力学（PBTK）... 440
2 g& ?% K( H6 ?第四节 毒物动力学的应用... 441
$ j( W/ w& z2 i) X第五节 小结... 453
/ k% i8 W7 b; d c: a+ e3 N6 X第十四篇 新技术新方法... 454
" ]4 V; T4 b6 T- {. e第五十八章 在现代毒理学研究中的新技术应用... 4549 m/ b' [. C0 U+ g0 P- \6 w @
第一节 PCR的标准程序及优化... 454
6 d; \% i- j' @+ A第二节 在凝胶和印迹中放射标记蛋白的检测及定量... 462
) s' `+ L- U# Z: s' _1 l! C第三节 Northern斑点分析... 468' ]9 w3 w8 ]! O& W! }% a, A
第四节 单向蛋白质SDS凝胶电泳... 476
: i Q: h) F3 Z* q9 o
* C2 Y2 X# \- C, x) n
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