门冬氨酸帕瑞肽注射液审评概述
库欣综合征(Cushing’s syndrome, CS)又称皮质醇增多症，是由于多种病因引起肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇所产生的一组症候群，临床表现为满月脸、水牛背、多毛、全身乏力、肌肉萎缩、糖尿病、高血压、骨质疏松等等。该疾病全球年发病率为1~3/100 万人，我国尚缺乏大规模流行病学数据，总体上全球各地区及人种发病率未发现明显差异。研究表明，库欣氏病患者的死亡率较正常人群高4倍，患者的主要死因为心脑血管事件和严重感染。对于手术不能治愈的患者，其死亡率明显增加，至少为正常人群的5倍。当高皮质醇血症缓解后，标准化死亡率与年龄匹配的普通人群相当。垂体腺瘤切除术是当前库欣氏病主要治疗方法，手术失败率在8至31%之间，手术后复发率在5和34%之间。放疗现为二线治疗：50%~80%缓解，疗效出现在6个月至数年不等。
目前我国尚未批准针对库欣氏病的治疗药物。临床上，医生根据患者情况选择类固醇合成抑制剂和皮质激素受体拮抗剂等进行对症治疗，但其肝毒性、性腺机能减退等毒性限制其长期使用；且这些药物也尚未确定持久的疗效。如果经上述治疗仍未缓解，最后考虑双侧肾上腺全切术，需终身接受肾上腺皮质激素替代治疗。因此，研发针对此类患者的疾病特征，直接作用于垂体肿瘤使促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌正常化并抑制肿瘤生长的药物具有明确的临床需求。
帕瑞肽是一种生长抑素类似物，通过与生长抑素受体结合发挥其药理作用，在库欣氏治疗中，帕瑞肽通过抑制ACTH分泌，从而降低皮质醇的产生，降低尿游离皮质醇 (UFC) 的水平和血清皮质醇水平，从而控制病情，提高生存质量。该产品于2012年4月25日首次由欧盟药品监管当局按照罕见病的相关法规批准上市，商品名Signifor？，之后陆续在48个国家获准上市。本次批准在我国上市的门冬氨酸帕瑞肽注射液为帕瑞肽皮下注射剂型，适用于不能选择垂体手术或者手术没有治愈的成年库欣氏病患者，建议帕瑞肽起始剂量为0.6 mg皮下注射，每日2次。
支持该产品在中国上市的研究为CSOM230B2305（III 期）和CSOM230B2116（I期）临床试验。
CSOM230B2116是在中国完成的单中心、开放性的I期临床试验，评价皮下注射帕瑞肽后在中国健康志愿者中的单次给药药代动力学和安全性。结果显示，在300μg至900μg给药范围内，帕瑞肽的药物暴露量与给药剂量呈比例增长。每日2次、多次给药后药物轻度蓄积（1.39倍至1.53倍），未发现有临床意义的种族差异。后续的群体药代动力学评价中，也未发现种族敏感性。
CSOM230B2305为全球关键性III期研究。该项试验是在接受过垂体手术但仍患有持续性或者复发性库欣氏病患者或者不适合手术或拒绝手术的未经治疗的库欣氏病患者中进行的一项多中心、随机研究，旨在评估皮下注射不同剂量帕瑞肽（600μg 每日两次、900μg 每日两次）治疗6个月后的安全性和有效性。在研究开始6个月后，患者进入6个月开放治疗期。该研究在全球入选了162名基线24小时尿游离皮质醇(UFC)>1.5 x 正常上限（ULN）的患者，按照1：1的比例随机分组接受帕瑞肽皮下注射每次0.6 mg或者0.9 mg，每日两次的治疗。治疗3个月后，平均24小时尿游离皮质醇(UFC)≤2.0 x ULN和低于或者等于其基线值的患者继续以随机剂量接受盲态治疗，直至第6个月。对没有达到这些标准的患者揭盲，并以0.3 mg s.c. B.i.d的幅度增加剂量。主要终点为治疗6个月后每组达到平均24小时游离皮质醇水平（UFC ≤ ULN）正常以及在治疗中没有加量（相对于随机剂量）的患者比例。研究结果表明，帕瑞肽组可有效降低库欣氏病患者的高皮质醇水平，显著改善皮质醇增多的症状和体征。皮质醇的疗效具有持续，第6和12个月的有效率相似，皮质醇无法控制的患者可在治疗在治疗1~2 月内早期识别。在该项关键III期临床试验中，中国有20例库欣氏病患者入组。中国亚组分析比较结果表明，帕瑞肽在中国患者具有与总体人群一致的有效性和安全性，研究结果证实帕瑞肽对于中国的库欣氏病患者是一种有效且可良好耐受的药物。
安全性方面，帕瑞肽在库欣氏病患者中最常见的不良事件（>15%)为腹泻、恶心、高血糖、胆石症、头痛、腹痛、乏力和糖尿病，安全性风险可以控制。
该产品的审评过程中召开了专家咨询会议，会议讨论后认为库欣病发病率低（年发病率为1~3/100 万人），确属罕见疾病，对于不能手术或手术不能治愈的患者数量更少，且患者常伴多种合并症，死亡率高，目前国内尚无有效的治疗药物。帕瑞肽是目前全球唯一批准的库欣氏病对因治疗药物，并已在美国和欧洲等多个国家/地区上市，有效性以及安全性有一定的基础，中国加入了全球的关键注册临床试验，其中中国亚组与总体人群的有效性及安全性特征基本一致，中国人与西方人药代动力学不存在有临床意义的种族差异。因此，基于现有数据可以支持批准在我国此类患者的使用。该产品在我国上市，为不能手术或手术没有治愈的成年库欣氏病患者提供新的治疗手段。
同时明确了上市后研究要求。
1）由于国外临床研究中的中国人数据较少，本品上市后需在国内进一步进行规范的临床研究，以观察库欣病患者中本品的长期有效性和安全性，病例数不少于100例，临床用药时间至少6个月，并对有效性、安全性、剂量进行评估。在临床研究期间，应密切关注本品已知风险的安全性以及可能的潜在风险。严密执行药物警戒计划，对用药患者进行严格登记及追踪，收集用药患者病史以及用药后的安全性、有效性数据。以上临床试验尽可能在5年内完成并报至药品审评中心，研究期间每年应向药品审评中心提交年度进展报告。再注册时，提供所有用药病例的详细总结报告，其中应包括用药方案、疗效及安全性观察结果的总结。
2）国外说明书提示：“治疗过程中如果出现与帕瑞肽可疑相关的不良反应，需要暂时降低帕瑞肽给药剂量，建议减量幅度为0.3 mg，每日2次”。目前尚缺乏0.3 mg，每日2次的给药方案的有效性数据，建议上市后收集并分析该给药方案的有效性。
3）建议上市后开展免疫原性研究，了解对有效性与安全性有潜在影响的ADA的产生机率以及其影响。
4）医院的要求：需在国内有条件的3级甲等医院应用本品。申报单位应在开始应用之前，将用药医院名单向国家食品药品监督管理总局和药审中心备案。
5）医生的要求：须有一定资质的医生方能处方本品，且需对开处方医生进行培训，建立开处方的医生信息库。
6）使用药物的要求：对库欣氏病的诊断标准需统一。需对用药患者进行严格登记及追踪，收集用药患者病史以及用药后的安全性、有效性数据等。
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