我知道的回答一个哈。5 N* O5 v: l6 q4 a, V8 u
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! E' }) v1 [0 h, R6 c4 u) l2011年6月10日 CTD济南培训 ; R9 l' Z3 h- I6 R E6 f
L5 M# v3 P3 c* I
答疑部分笔记 0 p! _4 u# a6 j3 W
# u; F, G0 }' K第一部分?答题卡问题解答 0 z; e. `0 [1 j
& {' d: ?3 z! ?& W8 j1.Q?CTD是否需要参照附件2对各个模块分别独立装订?
0 A. M g, `$ A/ b7 [
- F) E7 g* @+ T& GA?1?没有要求?可以根据模块资料的厚度定?允许内容少的多个模块装订在3 h! Y) H L4 k' T( ~+ N; M
' N0 p; ~/ E0 H& u1 L1 h# q, F4 w
一起?2?封面格式目前没有要求?3?附件应装订在各模块下?在相应模块部分需+ k0 d- c, Q; s) ]* c
$ L) c2 T- K) m8 f$ B. E- T7 ]' |要进行说明。
& c7 D* z; F2 O4 [ B. @' {" a/ _
) J) r! h; I# h& v9 [+ K2.Q?进口药注册?3-6类?是否允许采用CTD申报上市? ' }. ?1 H# g) J' ~( M0 L
3 ?5 V6 U# H) `A?可以。
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3.Q?工艺验证中的报告、方案、批记录如何提供?是否可采用附件提供?是
* E: {6 j8 v+ E, l) ?
0 j M \# |6 `* ~$ o否可不提供电子版? # i7 E" M. M8 ~! g% D
3 t5 c4 B/ B+ R9 i- kA?1?可以采用附件形式提供?需要在相应模块部分进行说明?2?电子提交
* p ]9 h! f$ y$ V6 ?5 F
4 b4 e) H4 k6 p( k- s. S目前只要求信息汇总表?其余部分现在不要求。 * ~. E2 P. W+ }8 T I: K
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4.Q?参考文献是否需要提供?是否可以采用附件形式? , D, @& @' {* O% q& Z: y
! l, ]7 [: A+ o8 ?A?1?需要提供?2?可以采用附件形式?需要在相应模块部分进行说明。
" d. z% [/ A* o) A& @5 G3 U2 g' @) X8 u3 q8 e8 {3 x% O' P/ h/ P
5.Q?批检验报告?3.2.S.4.4?部分提供的数据汇总部分是否需要提供图谱? 2 i5 l$ j( X' o- v
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A?可以不附?但是企业内部必须有?现场核查时会看。
! a# K" A0 k9 B/ L6 B# {( b. e8 r7 a
6.Q?SFDA批准的标准是CTD格式的还是CP?中国药典?格式的?
8 o/ h- h) L0 U0 k+ ?" }" T3 r& v6 h/ V" k9 F1 P
A?1?批准的标准为CP格式的?申报时需要提交CP格式的注册标准?2?申3 u* n' y8 b/ j; q+ m
; x' c) s( X6 _0 { h" m报时的标准为货架期标准。 7.Q?口服固体制剂放大时一般不超过10倍?那么液体如口服溶液呢?
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A?和生产设备?如配液罐有关?需要对此进行关注。
+ S" b7 x6 \0 F" x8 P
' O! \' Q w0 x# ]2 f8.Q?已按附件2要求申请临床?现在申请上市时?如何准备CTD? & X, ]! W$ { f/ x. k F6 q
; D: D2 T5 ? I# j+ A" DA?1?这类临床很多是06年批准的?当时要求低?现在需要结合具体情况具
, i& ]5 x$ Q+ W9 [( ?( f5 Z7 W) I4 S. t4 `' e/ ^+ j
体分析?来确定是否需要继续做部分工作?尤其是工艺放大部分的?2?相对于临
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床申报时没有发生改变的?可以采用当初申报临床时的资料。
0 Y6 j, x9 c& ~: |# t3 ]0 g) v; t" [
9.Q?和原研药对比?如不同释放介质中的释放行为比较信息?如何提供? ( v; ? W4 O4 p9 d
5 n. ?. {, ~3 a/ _A?1?这部分工作在处方筛选部分已经进行?可以放在产品开发这部分?2?6 a; W# r G9 g/ e
/ |, X) G2 k1 l3 L/ X+ c
杂质谱的对比?不必完全放在3.2.P.5.6部分?可以放在产品开发这块?3?可以6 X! _ G9 o B5 F, G1 f
1 e& o, @) {- n: f4 \; S7 H在对应小结部分?引用这部分内容的模块。
" y( t U' A. C- T) R9 }* C* a. A% ^' q* F
10.Q?研发过程中有关物质标准进行了升级?如何体现? ( {# V% F1 e% x9 F. c9 z; F+ r. |
6 k% q3 `+ s) l/ N& i' D
A?可以放在方法学验证部分?这部分应提供方法学筛选、更新和变化的内
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2 K2 f' Y0 s, \7 W. O1 t) E容。 + c- S* r* \9 n$ }5 s0 m
$ `/ m% n6 _, a
11.Q?在培训教材中有关于处方变更的示例?这些变更是否需要重新进行方法
3 Z$ E2 g- t: M0 V) ^# A' o6 W" h: S
学和稳定性试验? ! k3 e: o3 _2 D; D
( ]8 E9 F! R: Y* ~5 N
A?需要?这些工作就是变更的支持性信息。 ! h5 e% Q m: P2 X
; c6 c; d: M/ E6 r% Y9 _
12.Q?处方的变更?是否会被认为申报和批准的处方不一致? 2 S2 j9 i d& \8 p
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A?不会?核查时根据最终工艺进行的。
$ W0 m- _2 N; g$ h# U" b
5 e4 A7 r% Z( }! k$ v6 A; @13.Q?日出条款和日落条款如何理解? A?1?日出条款指以前不?每批?测?比如每年只测一批?但是如果这批出现1 E' b3 F( `' d2 M* @/ B
# _$ y; k: O( e! e& j& s, q异常后?则需要以后每批都要测?2?日落条款是以前测很多批?如20批??没有0 |4 O* d/ r; r! U& i' t
2 x$ E* ~! n; U% f x' Z
测出某些指标的异常?那么以后不再测这个项目。 & P; `9 L7 } o3 t
( f; A3 }( Q1 m" b! g- q14.Q?GMP声明是否需要相应GMP证件? : O& y& |- @) R
$ i6 x$ x& Y x7 j- Z0 Y" }
A?国外注册时需要厂家提供的声明?如果有FDA/EDQM的证书?可附在后面。
5 v1 Z$ s" m) B' U' N- H; |7 U8 m* }+ @* ?; E) @5 I, Q
15.Q?讲义P181提到仿制药采用CTD和非CTD均需提交汇总表?如何理解? 0 U E- c3 b" t" N
0 V. E. F* o+ @1 I8 G' L3 LA?是在两种情况都需要提交信息汇总表?不是指另外再提交一份信息汇总
' ~) m! s5 h" S' l5 L4 X( R* X8 }7 y4 b2 W: g
表。
$ e. X+ l1 a3 a) M5 v7 N' s% `4 x) D8 M+ F3 r+ ?
16.Q?企业按CTD提交?是否还需要提交药学研究综述? - Z# P& a! w' z
- p: {9 s' Q( z, m1 Y) F* S2 x: HA?1?不需要?2?但是质量标准和生产工艺仍需要像以前一样提交?药品评
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6 Y5 Y4 ^& f% i3 n+ A$ w. f! h价中心根据这些进行核查。
( W! k" k2 O4 s. a& Z4 m2 p
8 p/ d( N& X) R7 s7 E17.Q?如果已经按附件2提交资料?现在可以提交CTD格式的信息汇总表?是$ r8 O$ k9 z" X/ z( z3 Z U
9 p8 {- i) y) A7 w, ] O9 A$ q否能加快该品种的审评进度?
9 V% O) a7 Y- d+ x7 v C
8 Y- A0 f D: V3 TA?1?可以提交?2?采用CTD格式的信息汇总表可以大大加快整体审评进2 L7 u3 I$ ?# g
1 `7 Z/ M7 y6 s. B2 w9 U- i
度?减少审评员手工输入的工作量?将品种的审评时间由5天/个减少到2-3天/
' R1 W3 ~1 r, o3 `- M0 W% r! t+ {! g4 @/ V8 F% `
个?3?现在仿制药的实际审评时间超过法规规定的时间100多天?4?CDE最近收
, j9 W V& f. T. L9 q8 K
) n! O9 D2 v8 B% U! i, e到CTD格式申报的品种30多个?附件2格式的10多个?CDE最近会在这些CTD格
7 E8 A5 |% A1 I2 N- ?6 a- Y5 T8 G! J9 F, o5 `. l0 }2 z
式申报的质量进行评估。
" |* x7 b/ ]7 J
% n- e6 x2 E3 \+ k18.Q?注册批、临床批、商业批等?如何理解? : k2 T) w4 m5 \! _4 m5 M: t
! K1 Q: }8 K) C
, B" c5 n# Q( n/ _8 T
A1?1?将一种有对应概念的解释?不同批次的叫法说明了对研发过程整体的: ?% h$ Z1 p, @. m8 _
8 i5 g o& i2 ^% h; K8 S5 D% d6 S2 e9 c; R
4 z2 W0 Z+ }. e+ Q! f关注?2?注册批是送检的批次?和中试放大批是同一概念?3?发展流程?小试—中试放大?中试放大批?---工艺验证?工艺验证批?---现场核查?现场核查批?
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5 N# M3 E- Z- e Y- e. ]$ \1 T# c% c7 r# W
---上市?商业生产批?。 % Z8 ^- t; ~7 J: A' Q4 P2 g
& u7 f% r6 {1 [/ s
6 E: J" `. ?+ O5 n) N, Y
A2?1?华海做法?小试?1000片?3批?---放大批?放大10倍?10000: B3 o: y$ M2 T" Y6 r4 x, r
; P) M2 p o0 R9 ?5 {) n2 f
, E7 |9 A$ n5 ^% o+ q y片?---扩展批---展示批?10万片??2?用展示批进行工艺验证申报国外注册?0 ~# l" h# X7 V2 d9 k2 a
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3 l2 L2 \( Q+ [5 e7 m |+ w! R3?针对国内?用展示批申报?再动态三批?批下来后再GMP认证时做三批?总共. F4 ^5 m2 W6 B! J& s
( d, v" F7 T" `1 B; F3 K
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不少于9批?。
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. G' U' p' Q* I2 m" R9 O19.Q?3-6类申报上市/生产是可以提交CTD?临床部分怎么处理? ! f* u& j) X9 L. l& P4 A
7 k. b( m' |2 O; c! M" eA?目前CTD只针对药学部分?其余部分仍旧按照附件2的要求。 2 X7 h% ]7 A+ c- u
+ K& E. m6 W# \! W9 z( E9 }20.Q?申报临床可否采用CTD? 9 y0 U7 [5 T+ X% Z* u" W" O6 k. N
; ~% X4 F, A$ R- u; o6 mA?1?可以接受?也鼓励采用CTD申报?2?但是不享受单独排队待遇。
5 {- P& Z3 C0 r: w& W) ^# }8 U: W& x7 u, Y
21.Q?以前按照附件2格式申报临床?现在如何按照CTD申报生产?
' v7 |% u" J% \) w' F' v4 Q
& R" d# \4 h$ M" [6 W0 B- TA?1?可以按照CTD格式也可以按照附件2格式?2?若采用CTD格式?需要8 D; g6 K$ N( M, C) O
( e2 H* ^) T3 n$ y, z. |1 K/ \整合以前临床申报时的信息?必要时补充一些信息?不可再CTD相应模块并空白表8 K* U" X! i$ v \
% P g4 k0 g' L% @8 V' M
示。 4 S) i" X& r+ U4 I( ?
- |; }2 L: T9 ~: v }
22.Q?药品和包材的相容性研究如何开展?
$ M7 T+ R! |3 B9 r, e2 o l+ e; l3 M6 P8 Q T* q
A?1?这些研究在国内还属于起步阶段?但是需要开展?2?CDE目前的考虑
% q5 y* E7 d) `1 O- A
" g; b. a* M! p3 [: Z Y是先对风险最高的品种?注射剂、吸入剂、滴眼液等?考核?同时根据具体包材的
" |+ n4 {. w6 h! A. M% [3 e
3 \/ n3 t% Y# z% a2 [! j7 x' r/ B风险考察?目前重点关注塑料包材?3?相容性考察主要是提取、吸附和迁移三个6 s* U, [3 G* a4 z
7 N ~6 ^( w5 H' x% s
方面?提取考察需要建立相应检测方法并在稳定性试验中进行考察?吸附和迁移可
0 o( l1 [* z( V. {8 j9 H
. _5 c4 H- n5 d1 X+ L( t+ }通过常规稳定性试验支持?4?对于添加剂?可以参考美国和欧洲的指南以及药典" V. D/ a# h: |2 s$ _* F
5 k1 [: S% K6 U; H# S9 E标准?如果水平超过或多处物质?需要参考杂质处理的思路更换包材或采用药理毒, ?" N' V4 _+ H- r3 h) g) O
4 ~* z+ C/ ~! B; P3 }9 L! W; D理研究支持?5?CDE目前没这方面的指南?但是今年会和包材协会合作?尽力年" \* `! V$ L- M4 g: k+ }
8 s0 g" i9 G: i* d _" S5 u: c+ c内推出塑料包材相容性的指南。 23.Q?讲义P34表中工艺部分如何填写?
- t* `5 T2 z6 }! _5 V, a; S/ Q6 c- P9 J9 j
A?本表将工艺的批次汇总?对工艺和3.2.S.2.2不同的部分进行说明。 # T: D/ d% N5 F* |, f5 W
2 L' y- Z3 [- a- p24.Q?原料药中试到生产规模放大倍数如何考虑?是否可中试1-2kg?生产为1 X; w5 u1 M9 W. v6 X
1 g8 X) x4 L% W7 r. H( t$ x
50kg? , @2 \8 J7 N+ J7 O3 H
' F9 B* V4 \" W2 D, o- x) ]2 S* [A?原料放大要求参考制剂相关要求?在设备支持的前提下最大放大10倍。
) L! B5 y' J0 U+ r# c* I
+ c& W, y+ O7 D( m9 s25.Q?CTD中分析方法编号如何制定?
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A?CTD无统一要求?由企业自行规定? % N- p0 e0 w; b4 D' t( T
. ]* o, i' O! S8 l! |; L( [/ ? H% q26.Q?研究图谱如何提交?是否需要编页码? ; L$ S. `- E8 \1 ?0 v
, c+ ^( o) h) fA?1?谱图需要提交?2?应提供交叉引用表?对图谱的位置进行说明。 3 F3 Z0 b. V2 A5 n1 G1 Y
+ [0 f% k# n( W' t$ H9 n
27.Q?批量规模是写实际生产规模还是拟定生产规模?
- ^8 R) y6 `( a ?/ Z5 ^* S H; P
A?1?需同时说明实际生产规模还是拟定生产规模?2?CDE审评更关注实际9 b2 U; d2 D' |
3 h5 X) }+ z' }, ]# P! _/ p
生产规模。 + W/ o# z& `. r8 k$ C
5 z z/ k+ x' R* e. [
28.Q?批记录等版本号是否必须要有?
0 v$ U3 Z; N, _ p& J4 E7 _2 Q) i& o7 [
5 p, t5 X6 H6 x2 @ V8 e( C! s0 MA?必须要有。
4 D ^6 s. |9 X1 A8 x! C) ?! N; P" ^) M$ J5 t& j
29.Q?3.2.P.2.2.1和3.2.P.2.2.2中提到的和参照药物对比有何区别?
8 [7 d* c3 d9 F+ D. v" F1 H
, a Y- G; j1 o& e3 IA?前面一种指小试多批次?后面一种指中试规模。
+ S0 ~3 A s3 L( |2 E9 A2 Z4 N
. P: c( B: V% G/ Y# K0 |) C/ N注?此问题中模块部分编号可能写的有误。
- J: E$ A9 F; f
, v6 ?$ {7 g) h7 p4 X" Q30.Q?3.2.P.5.2中是否需要列入所有方法? A?需要?但是简单的方法描述可相对简单。 6 d2 w' e n5 E2 Z( q' q
! c! x4 Y& X# V* G J1 H2 f: F0 ]
31.Q?制剂申报时?对照品信息可否由原料药厂家提供?是否需要进行标定?
, I1 d5 j) ?6 s- }# A; B v
3 D$ C& @* v6 }. p LA?1?如同时申报?对照品可在原料药厂家申报资料中体现?2?制剂厂家需
) ?2 V5 g! M- o! m
5 y2 k7 w/ |. A/ Y5 K$ Y要负责审计和完善。
! K( D( p# }/ X; {: R
8 e/ O/ Y; q, q) C( j$ }32.Q?CTD形式汇总表和附件2格式汇总表的关系?
, _, B2 n. f3 S0 B# V8 _( b: y
& r, }7 a+ x V' l, ZA?1?不需要重复提交?2?两个文件的格式有区别。 ) B8 y6 O) X2 I3 \' |" c, z$ O
6 W: G; a6 w2 b4 q3 G/ a( s33.Q?有些CTD提到的内容以前申报时未提交?如何处理?
% ~6 `6 z& d% H' @2 c; b( E# ]; S
A?1?可以写未提交?不可以写不适用?2?不可以主动提交以前未申报的资# d( x* i/ ?4 b, }
* d& {! h, p; U" P6 k
料。 4 B" [. x) @- _
X: g( i/ m* U
34.Q?需要提供验证方案和报告的无菌制剂是否指无菌生产工艺的制剂? * I& E( G0 u0 F' ]8 d
( q, |8 X9 r6 c: ~7 m. T, t8 M
A?是指最后达到无菌水平的制剂?包括无菌过滤的冻干粉等?并非仅指无菌
9 l2 D8 a F# ?9 f& J- C
8 X7 r( s+ r$ N+ B工艺生产的制剂。
- K$ X5 Y$ |0 M+ p: N6 {- q1 e4 _, e7 i5 R# e# O: o$ p$ q/ g
35.Q?原料药杂质如何来判断是否有遗传毒性?
; p) c. H& V Y6 a- V/ r" F; D8 `+ v! F* p) J
A?1?有商业化的GMO数据库可根据工艺推测可能产生那些有遗传毒性风险的
9 {: y) \2 [* y: i4 Z3 E" z* R' C4 C9 O# \% p( l! t5 U
物质?但是价格昂贵?2?华海主要根据文献来判断。 P/ j w: f* m; x
( m! L) c( U# b5 V/ @0 }" Z
36.Q?如何获得原研药的处方?稳定性是否需要同步? * _* k& n; w7 u" C$ Q! v+ e+ S/ X
?% ~7 S) r; N# T3 {A?1?可以看原研药的说明书?但是只能看到辅料种类?不能看到确切组成?. F I! F/ o; p! f8 F& ~# d
' m5 c5 U- i. h) {1 M( W, N9 e) u2?可以在溶出度、稳定性和杂质谱方面进行比较?3?法规无要求加速和长期稳定
7 ], C% R9 u! I
9 M) Z* S1 |) P. x; Z4 A3 u0 T* s性试验中必须和原研药进行直接对比。 * V& W7 C, E# t/ g1 V, _
0 n$ |: I7 t# g; B2 o( W
37.Q?纸质版现在有无相关格式要求? A?电子版已经有标准?纸质版的标准正在由SFDA进行审核?待批准后公布。 7 u. F% w( f1 f4 J
8 T# U9 ^9 s' \8 E; O& U+ X
38.Q?已受理品种进入CDE后如何计时? 0 S j1 J6 H5 O0 k; C0 P: [, S
% r# o2 `6 F. s( R" C! D0 W8 ?A?1?等所有相关资料全部到齐后才开始计时?2?在原料和制剂?以及未提
8 l/ d2 r; t4 s4 F9 h0 u% c0 C0 [5 i9 u. L
交电子版文件时?审评进度暂停计时。 ' v8 s+ R1 N4 @4 a/ a4 Z7 o
" H9 `* H$ ~' v$ ]& d- s
注?部分内容未能及时记下来。
2 @7 `/ R9 g8 t8 ?) }3 E L: d- N' B1 `' \: [
39.Q?仿制药已按附件2提交?在提交CTD格式的汇总表?可能出现和申报资
4 R7 T0 H" ]! l, O5 ?! i
6 H0 u. S* H4 _料不一致的情形如何处理?
m6 @ c5 J& x! }- R0 L) |% `$ ]
3 a& e3 L% Y% L& j8 ^# d" KA?1?若CTD格式汇总表有未提交的内容?可注明正在做或未提交?2?CDE
0 g( d8 ?6 p% D# i2 p# ]
' k! ^# C& r, |, s8 T0 _2 h可能会以发补的方式让提供这些信息?3?建议早些关注申报资料和CTD格式要求1 p# M7 u( o+ o, k% f5 b, T. i
7 a D6 C, A: k5 R4 h之间的差异问题。 # e/ |# s1 i1 a/ K; y
7 X" M4 l' S9 L* i40.Q?进口仿制药完成BE后?是否需要按CTD提交全部资料? ! B1 k. g( p. r/ B7 |- c
, u1 d4 G/ [+ }$ X3 Z4 n) D* N5 NA?1?CDE未要求这类情形必须按CTD格式提交?可以按CTD或附件2格式?
) w- Z# z, T$ M
! Z/ @0 }* l4 A. E, q- A% u- l2?验证部分需要按照CTD格式里面提到的要求进行。
3 M2 @1 `+ t. O& n! O! c6 o
' U9 g7 ]* O: R41.Q?包材可否按照CTD格式注册?保密部分是否可有厂家直接提交给CDE? 3 {8 l$ j: V' B+ X2 t
9 n" G4 ~/ s- fA?可以接受。 " A$ h; r ~1 f( F- s( ]
4 a# M/ f4 G s, I+ w: y
42.Q?是否需要同时提交货架期标准和放行标准? 3 { e1 X* b/ x4 T% U/ N
) S* s0 K: f s& p% BA?1?这些标准体现了过程控制的理念?2?药典标准和注册批准的标准为货3 {' a. J/ G( P
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架期标准?3?放行标准是在货架期标准基础上制定的更严格的标准?3?如果以前
4 m+ S9 t( y' m& S/ d: N! q- c& M7 x3 E! B# t) ]; C
已经按附件2提交?暂时不要补充提交放行标准。 2 q5 m5 {! _' j7 B$ [' p8 j$ c
3 I" {; n9 V Z! R6 K! A: O
43.Q?验证报告和批记录的编号和版本号是否必须要有? A?1?必须要有?2?由企业自行决定编排规则。 % N/ |6 J' |% w9 D; L! e" _# o
: x! Q0 X1 H0 c# ]44.Q?工艺开发中需提交每批杂质的信息?是否包括小试和实验室研制的批
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0 A0 I# `( N0 v4 \1 Q6 L% d. B次? # {# w2 M. b9 A# y; a0 o, G, a
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A?1?从能稳定生产出原料药的批次开始?前期的不要求?2?杂质水平的积& Z9 b9 y. s2 Z
# L; p* f) W% N. j3 s累有意义?为终产品质量标准的范围制定提供依据。
. h6 J% h1 \" x5 b
9 U: g" G7 S) o) u `45.Q?接受范围的制定是针对货架期标准还是放行标准? 0 L( W7 o$ X4 Y+ j
* i: f( l8 c' S; J: J: {; mA?两者都需要。 6 ?" U: l! S7 r) g4 f, ^1 G9 j \
- f0 _5 B- ~ ~' _$ t
46.Q?原料药的相容性是否可以参考review中的信息?
: q: D. Y9 {3 e6 K' t$ t* ?7 }4 ~4 C
- ]& k4 y) ~. y" a# \: I9 dA?1?可以根据理解和认识确定需要进行的工作?2?辅料有多种规格?即使0 Z: d4 G" U5 ~
+ \ K: K7 ~5 G! e0 `同一名称?里面的成分也可能不同?可能影响辅料的性能?3?可以关注CDE2008; n6 K1 R+ k+ d$ Q5 x, B5 Z+ `% d% F
; Q; I$ c' ?6 P o年的对此问题进行讨论的电子刊物。
8 K# Y: ^& d8 W! h7 O7 n5 _ K) t! @' d( R
47.Q?包材的试验?可否由原料提供商提供? 4 F" J1 @5 C; B* i! _4 J
7 z+ L; _1 t9 o k. tA?1?供应商能提供最好了?但是需要注意他们做的工作?不可以仅作水和盐- T1 } p+ y& e$ e/ L# D
- z. H) ~: p0 M0 m
的提取?2?需要考虑不同因素?pH、离子强度等?的影响。 " P* T9 z; M; f5 Y) o6 i% w9 \
! @* T9 o: c5 \/ |2 ~
48.Q?如果供应商不肯提供包材试验的信息?怎么做? 4 g2 ?# z0 [* [1 m* _& @2 O3 j1 E
) a- V! v+ e9 Y% L+ ~3 rA?会比较困难?没有针对性。 8 f. E. I) b3 F" `2 S' }7 v0 s7 f: O
5 E$ W7 w+ W$ E0 A49.Q?可提取物和可浸出物的关系? , c; T( C: c) u7 W! d
; P, A5 m" P' b8 c! x# s% WA?1?可提取物是在苛刻条件下得到的?可浸出物是在正常条件下得到的?
( H7 L; n, u- c( q& B+ P7 ~/ v; g9 w1 [& {9 Y2 c
2?美国和欧洲有这方面的指南?3?可浸出物应该在可提取物研究的基础上进行。
# x( l5 u( y7 [8 M$ L) @
" a' l+ i- E/ E; i50.Q?验证方案和报告的提供? A?需要分开?这样符合GMP的理念。 9 E- [. x& x2 s: y' Q
5 K3 y+ r% A7 L& ~+ C8 n$ ^8 A6 @# i' V
51.Q?CTD规定的但为进行或者进行的与规定不一样时?比如未作影响因素?
2 U" A$ K! U) H# M
+ ?7 O4 {9 ]" y. x1 P) o但做了冻融试验?如何处理? 5 N0 D' h$ ?$ Z' S
4 o7 q8 l$ S: s4 J% R- G5 C
A?可以?但是需要说明理由。
, p4 C$ x2 X" ]4 `- H/ d( h( U4 d2 M% n* l$ A; S" n9 }
52.Q?6类药注册时长期稳定型是否需要到12个月?效期是否只能定位12个: v6 |7 `! J9 x2 U; {
; H& O1 _: {. s* M月?
; Y# y, v" ^5 i0 Z9 q
9 g8 k8 ]' _# ^% F3 OA?1?稳定性只能根据长期试验的数据定?2?不建议进行外推?因为我国关
! z" S) @8 L' _6 J. N1 R4 [% ^! k1 V" ]9 K8 h. S4 |
于外推研究的基础还很薄弱。
6 i# I% y- |, t- G: X' Q1 w5 ~7 t, k9 C0 v+ w8 |
53.Q?过量投入? 6 [8 O9 N9 m7 J& E2 D
" q. e) x6 _$ Q3 Q8 _' j
A?针对过程讲解中增列原料药的?
" E9 [# V% b$ x# T( s5 Y' Q! \# }! H' N* [) m
注?本问题没有能及时记下来。 0 ?2 I0 [ ^; g( d3 c# W' S
7 L/ S# u2 o3 ?6 ]
54.Q?制剂的杂质谱是否必须进行?
4 K( ^6 K& H: `2 W _ K+ X
5 f, U2 F1 k/ l& Z, k% j; s6 V& sA?必须得做。
- Q% q- m9 M4 y
; ?6 j! `4 @8 Q2 {4 U注?本问题没有能及时记下来 ' X$ I! X1 V, h
1 `. s; g$ U" x( `' b# V55.Q?现有进行研究的方法专属性均不高?方法学研究如何进行? # c( `- q' o0 h% B
, e- {7 i- A0 p p" a; O) e; EA?1?官方也知道这种情况?因此没有进行控制水平的限度要求?2?需关注' E9 x8 F! t) ?2 V/ ^% S% z
0 f) F/ E6 }- E0 {5 H5 l, c
重复性?可以考虑半定量方法?但是这种方法需关注样品均一性问题。
- L- I0 i$ J! T, b$ ?- {
3 i' n2 S" I! E56.Q?如果按CTD格式提交了纸质文件?但是电子的却采用了附件2格式?会1 o+ t0 \; M' ?, w% u2 d9 t. S
. O3 p$ O2 H S造成什么后果?
; c$ r5 V7 _, E2 s1 X* }7 J) Q* e+ g& }: K6 ~- N9 J, x: Q
A?1?会造成排队错误?2?会被要求重新提交。 第二部分?现场提问解答 + ^3 C2 m- S& K
* E/ o7 b' i8 L
1.
+ u& g: B& ]6 J" q' w1 o1 l9 f+ _0 E1 Y/ ?4 Q f
Q?1?如果同时提交货架期标准和放行标准?SFDA批得是哪个?2?仅几批数据就9 T6 ~0 d; s$ ~( D+ |) x4 w' I5 j
P0 k4 T0 M0 R; s来制定放行标准是否合适?
* {2 W+ w& Q8 Y$ y* V/ z% ^$ {. Q. V: G% ]" Y3 w- U: n7 k3 T
A?1?国家批的是货架期标准?2?放行标准可能存在不妥当的问题?由企业) K8 n9 G0 X- b9 \* {! \
8 M5 t. A) S& d' i; u
自己完善。 $ J" N( k- j. n3 z0 Z) k
* A/ x( T2 M+ W
2. 9 r, M! y. _/ Q
( G9 g6 }- _4 `, ^+ H4 b( M* RQ?有关物质方法学验证?重复性试验RSD?1?是否限度不同?RSD标准不同?2?
$ B! s% w- k+ |/ K& a, x0 Z
, I, U1 i' b1 x. j5 ~9 x+ o杂质限度是标准值还是测定值?
; [% I! W2 D" X6 _- _. C- q. z+ p2 c, E! T
A?1?如果定量限水平已经覆盖了考察的浓度范围?RSD和杂质具体限度应该# h1 D8 w, ^9 O! k6 A% l/ j- v
$ G) h( n8 B0 u1 g3 ]
没有直接关系。 $ P( J5 \* @) N+ X& I% J
9 ^$ y# Z4 V1 s- p s3. & x$ q. `, C5 ]# [3 u7 w+ g7 e
; v2 p" l! g4 e/ |Q?外购原料的资料保密部分如何寄给CDE?何时邮寄? % Q7 v. P7 j# B5 W$ v" V+ H: R! f
# _5 k" P6 C2 v: d" R) P/ Z/ }A?1?可以直接寄给CDE资料组?2?应该在正式审评前寄到。 ' i1 P3 s/ i; I; P* q% Z
1 f. ^3 ] R7 s( t1 Z5 t4.Q?1?制剂杂质谱如何进行?如何对杂质归类?如何确定是否列入质量标' y5 T- q6 |$ s
! r% i( j" K2 L, B准? 2 e* S C7 \# x/ m. Q7 T
% J2 A% x5 Q) h$ X, SA?1?参照API?如有机杂质等?2?杂质可分为原料来源、中间体、副产物
: Q2 k5 D' p0 }$ a. J3 Q, l+ V
8 W+ s7 J5 i- g- a0 |# Q和降解产物等?由研发人员根据科学判定?3?杂质的归类可以用排除法?结合工9 o3 e2 R- w3 y( J9 c5 z1 ?
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艺说明不存在的理由?4?结合分析和实际检测判定是否列入质量标准?5?制剂中6 W4 i; _( D8 T! n9 m
4 n" R; S% l" r3 E, [* d" K" M
不比原研高的杂质可不列入质量标准?6?原研中没有?同时不能进行结构确证
a; w' u4 ]3 }- |( k0 P5 S0 @$ S* |+ i8 _- L P% [1 I
的?需要通过工艺降低到0.1%以下?7?原料和辅料反应产生的杂质?厂家需要考: L5 M! N7 ]& t# A+ U
# _1 k) a6 ^2 u& b
虑自己合成。
- y6 g" ~1 S H5 c- U8 Q" n% [" j7 P) [6 J8 p$ F1 t( h
5.Q?如果中试中出现的杂质?在工艺验证时却未出现?是否列入质量标准? A?1?需要考虑自己合成杂质?2?来确定目前方法是否可检出该杂质?3?原
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6 ^1 W$ q2 z% [* J f3 r则是先先说明?再用检测来支持。 ; q' q9 \8 p2 N5 E& h. k
; `. w# t' Q! X1 f: A9 f6 G6.Q?讲义P127提到的强制降解?需要对所有杂质进行结构鉴定?还是需要结
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2 O: ~& I' ?% [& j. x: e合稳定性试验判断?
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A?1?应先结合对产品讲解机理进行理论分析?再通过强制降解试验看看是否; Q( _2 t1 a2 B# j- Z1 n: f, L( H( X
( G, Z; q- y/ p4 c! x% }% _) S8 v出现理论出现的杂质?2?强制降解的杂质不需全部鉴定?3?强制降解是方法学验
4 \- {: ]# j0 q& `5 o' u5 ], @- E3 i" j, c6 l. M
证阶段?稳定性是其后的事情?不可能参照。
; o: @- y$ E& h. T0 {) F; ^$ }7 L& T6 T( ~
7.Q?讲义中提到的影响因素试验的限度如何制定? 9 u: Q) y$ G. E. V! h7 ^# s' L
- j) p1 S& i3 E3 x0 o' y& kA?按货架期标准进行指定。
% W- }; A8 P( j9 T* L* h+ I* u+ y) o) g' Q3 a4 u" j
8.Q?软胶囊的囊壳如何体现? 0 ]4 p! ~9 i6 _8 z: o
: D( J+ }: H. s1 AA?1?按辅料?2?其组成表现可以参照包衣处方的表示方法。 4 t: ^% v1 l9 ^5 u% f
6 d: [! ^9 z# `" L" o1 O9.Q?包材?如瓶盖、垫片是按配件还是按系统进行相容性考察?
5 [, @& C: s: B) g- }% z- s$ m6 b) Z
A?可以增加配件部分。 9 I1 o& |' x# {3 n. x u: B" b
$ a7 z Q9 {9 \) Y! g. L2 a% L# ?10.Q?原料药和合成阶段的质量标准如何定?如何对合成进行评价?
2 ?" L; _3 _) p0 o' `
" {' o( G! e5 `: x" {# x8 \A?1)CTD主要针对仿制药?应该是在原料必须了解的基础上的进行的?2?仿2 @0 s! G# c t9 a" w7 M
, d) ^0 j( D1 y3 p1 ~8 @" B
制药和创新药在这方面有所不同?3?过程中应当进行相应的验证。
* E# A t4 C' I6 t) @9 n: X. Q' }4 r: \+ _
11.Q?固体制剂的相容性有指南?但是液体和半固体如果进行?
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A?1?对半固体?杂质检测只是评价的一个方面?可以结合其它指标如物理性5 T1 @1 @1 b# C8 i$ G; x
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能进行评价?2?液体的也一样?可以参考影响因素试验。 ( O7 g3 h1 c5 N* |' r3 k. w' ]6 v
8 N; ^" J Q7 r' [: `
12.Q?非无菌不用马上提交验证报告?是否意味着可以先不做? A?1?如果不做?不能保证连续生产出合格的药品?风险很大?2?美国是允
I1 a' _% f! C; p7 Q& ]" I/ H' f6 E
许批下来后才进行方法学验证的。
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" f3 @0 m8 a) v* R) P13.Q?讲义P146中是否中试处方是申报的?拟大生产处方出估算的?2?如何4 s( C& I; Q" `: Q" H
* u. f" a: A; K# j4 |3 t" x% q) ]保证混晶与原研一致?因为买不到原料?是否仿制药注册批和你打生产批一致?
: o m6 X7 r( X, v
% X" @- A0 Y4 O& g( c5 kA?1?仿制药有了拟大生产批才能现场检查?新药可以是中试批?2?对于混# P' R( c& i2 G* [
1 }; K, ~& k* Z/ h" s+ D2 i晶?首先需要判定混晶对制剂性能是否有很大影响?如果不大?可以不在意?反之
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需要进行严格控制?可参考FDA指南和CDE电子刊物?3?仿制药注册批和拟大生
; i# L3 R1 u( ^9 J2 H H+ V7 |" O: g- Q8 O2 _: a" O. m# J
产批是不一样的?后者是现场检查时的批次。
! W7 x: B* }; Q& `* q3 X3 s( I d: j) u* L: L# a+ q
14.Q?动态检查是按放行标准还是货架期标准考察? 1 ]" n6 f6 l- |
5 e; ~# |% |6 z: {
A?按货架期标准。
% f+ p" I n5 \; m
+ p* z$ z3 G( U3 W0 c8 T1 E! \6 c15.Q?6类注射剂?可否委托外面进行中试?然后再自己的车间进行工艺验证
2 p4 G/ q; t$ e% |( g/ N4 C* h8 G. W. R( s3 B
和稳定性考察?这样申报时中试完成6-9个月?工艺验证的2-3个月。
9 ]% Z1 z6 R" ^% c' r; V" b
" [; l/ J; }: JA?思路可行?但是现实中会遇到很多问题?比如生产设备方面。 2 V, ?' X {9 d; B
n) K! E& E9 ?7 l; S0 S4 A
16.Q?稳定性中的使用稳定性?是否需要模拟临床使用的情况?比如滴眼剂?
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是否需要每天打开?挤一滴出来?然后盖上?要考察多少时间呢?
& _1 ^& {3 A @ V
- d. V" q$ n2 ]: ] QA1?1?应当模仿临床使用的方法?2?考察时间不得低于临床使用的时间?
; w1 q, D6 ~) D6 v) R- S) L9 @5 ?7 V, v$ y
3?还得考察效期不同阶段的使用稳定性。
) w( V# D D4 E
/ ?. V: d* M3 q+ fA2?临床使用的时间应当是根据稳定性考察的结果来定的?应当在说明书中进行说
( q; H( k5 o2 |0 v! n0 J9 G w' n! s$ @4 P" W, s
明。
% Y. f2 w; Q, W* L$ y' g
; d! |. P0 x, W. R; u: C; T
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