化学创新药有条件批准临床试验药学技术审评探索

化学创新药有条件批准临床试验药学技术审评探索
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                              审评三部  霍秀敏
" E2 @) O, l3 r2 l5 F1 Y$ ^# \[摘要]  随着国内药物研发水平的提高和社会经济的发展，创新药的研发近年来有了长足的进步，改构（Me too）和自主知识产权药物的研发逐年增多。如何进行创新药的研究与评价，以及处理好安全、有效、质量可控的最终目标与药物研发的阶段性要求的关系是摆在我们面前亟待解决的问题。
9 q! o* c, u/ x+ A" C8 M1 g) b% }$ S    本文遵循药物研发的客观规律，在综合权衡安全、有效、质量可控的最终目标与审评阶段性要求的基础上，对有条件批准临床试验药学技术审评的基本原则进行了探索，并根据临床试验的不同阶段，阐述了药学审评的考虑要点，目的是与业内人士共同探讨，以明确创新药研发与评价的思路。
! W6 }5 h' B' N[关键词]  化学创新药；有条件批准；临床试验；药学技术审评；探索
    药物研发包括药学研究、药理毒理研究和临床试验三个方面，其中药学研究、药理毒理研究、临床试验之间不是串连的，各个专业的研究相互补充、相互支持，在研发的一些阶段，二个专业或三个专业的研究同时或交叉进行。
    药物研发是一个系统工程，从研究、开发到生产上市，要经历许多个阶段，包括基础研究、模型的建立与开发、临床前研究、临床试验，以及注册审批与生产上市等阶段，临床试验是人体试验的开始，是验证候选化合物用于拟用适应症安全有效的重要阶段，也是决定药物研发成败的关键阶段。
6 g1 ?  s# H, c  j/ `7 N' d    注册临床试验包括人体药理学研究（Ⅰ期）、探索性临床试验（Ⅱ期）和确证性临床试验（Ⅲ期）三个阶段，进入不同阶段的人体试验，对研制品安全性、有效性和质量可控性研究的要求是不同的；也就是说，相应阶段的临床试验需要相应的质量控制研究和安全性方面数据的支持。通过早期的临床试验如果发现化合物、剂型、规格等方面存在问题，反过来还要进行进一步的药学研究和药理毒理研究；然后再进行临床试验验证假设安全有效的概念。根据药物研发的不同阶段进行相应的药学研究和药理毒理研究，不但符合药物研发的客观规律，而且可以最大限度地节约资源，同时还可以切实地推进药物研发的进程，提高药物研发的效率。
1  进入临床试验药学研究的基本原则
" ?' o3 A. T* t    原则上讲，只要原料药的合成工艺可以得到目标化合物，拟用于临床试验的制剂质量稳定、杂质可控、安全性有保证，稳定性研究结果可以确保样品在临床试验期间的质量，就可以进入临床试验阶段。
    但是，不同阶段的临床试验对质量控制研究的要求是不同的，故与其对应的质量控制评价的考虑要点也是不同的。进入早期临床试验（包括人体药理学研究，给药方案及疗效探索研究等），质量控制评价主要关注临床试验用样品质量的稳定性和安全性；进入疗效确证性临床试验，质量控制评价主要关注工艺放大研究，工艺放大后样品质量变化研究，分析方法进一步验证、改进和优化研究，质量标准的质量可控性确证，建立完整的质量控制体系，保证上市产品的质量。
2  进入临床试验药学技术审评的考虑要点
2.1  原料药制备工艺
2.1.1  进入早期临床试验
    制备工艺应有一定的依据（包括理论的、文献的和/或试验的依据），中间体质量有保证（包括质量控制方法、结构和构型情况、含量和杂质等），制备工艺可行，可以得到目标化合物。
    针对目标化合物，采用适宜的方法进行结构测试，并对测试结果进行分析和解析，可以推断或验证目标化合物的结构（包括构型）；如为多组分药物，则应固定各组分的组成及比例。
% `+ v5 x3 x7 `: M: _0 e. M& q8 g1 `2.1.2  进入确证性临床试验
    进行工艺放大研究和工艺验证研究，其内容包括：设备的选择和评估；原材料和试剂的规格对产品质量的影响；工艺条件和工艺参数，以及工艺参数的可接受范围；工艺步骤的评估，确认可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围；进行工艺放大的质量风险分析，尽量降低放大过程的风险，固定完善制备工艺。
7 _; T) c1 E! r, H2.2  制剂处方工艺
% m) y- ^. T' l+ P8 K6 b3 }2.2.1  进入早期临床试验
) V! z* o4 O; X    剂型应综合考虑临床拟用适应症、主药的理化性质和生物学性质初步确定，处方应考虑剂型的一般要求，并进行适当的筛选，尤其是新的活性成分或新辅料使用的情况下，应进行主辅料相容性试验。制备工艺应综合考虑剂型的一般制备工艺及主药的性质（晶型，在不同酸度、温度和湿度条件下的稳定性等），得到质量稳定，且符合剂型质量要求的样品。
8 v  ~, X6 f6 f9 `7 p3 R    如人体药代动力学试验结果显示药物的吸收、代谢等不能满足抗流感病毒的临床需要，则应对化合物的结构进行改造，或者改变剂型或工艺等，此时应要针对药学的改变情况进行相应的研究。
2.2.2  进入确证性临床试验
    进行工艺放大研究和工艺验证研究，其内容包括：设备的选择和评估；原料药的质量和辅料的规格对产品质量的影响；工艺条件和工艺参数，以及工艺参数的可接受范围；工艺步骤的评估，确认可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围；进行工艺放大的质量风险分析，尽量降低放大过程的风险，固定完善制备工艺。
! L8 \0 B5 _6 H6 f+ q3 _, ~& V2.3  质量研究与质量标准
* a3 K" i. }- b) e2.3.1  进入早期临床试验
/ i' u0 V& n/ G$ d/ ]1 G9 [& Y- c; e    重点关注影响样品安全性的项目，例如，杂质、溶剂残留、溶液的颜色、无菌（灭菌工艺的无菌保证、无菌检查）、热原或细菌内毒素（结合工艺中除热原步骤，以及热原或细菌内毒素检查）、新辅料、药物传输系统（剂型特点，装置的特点，潜在的快速或过度释放，粒度分布等）等。
    安全性检查项目采用的方法应可行，包括方法的选择和方法的验证，所用方法必须能真实地反映样品的质量状况。其他项目的方法可以在临床试验期间不断完善。
部分安全性检查项目的限度尚无法确定，因尚无充分的工艺验证和放大试验数据的积累，长期毒性试验和人体临床试验数据尚不充分。安全性检查项目的限度可以暂不作要求，但安全性指标的实测结果必须有相应的安全性数据的支持。
    质量研究的内容要全面，尤其对影响样品安全性的项目的研究要充分，结合制备工艺（除热原和灭菌工艺等），以及样品的实测结果，掌握样品的质量情况，与药效学试验和毒理试验样品的质量进行比较，特别要注意进行药效学试验、毒理试验和临床试验样品质量的一致性。
' B# r) j  T8 d% s) _8 C, r4 ]    质量标准在临床试验前不作过多的要求，其项目、方法和限度在临床试验期间不断地完善和修订，包括项目的增减、方法的改进和优化，限度的确定等。进入探索性临床试验重点关注拟进行临床试验样品的实测结果，也就是样品的真实质量。
2.3.2  进入确证性临床试验
, @+ C+ k& Z2 X/ P, v% O: P8 o    主要针对工艺放大样品进行质量研究，积累工艺放大后样品质量变化的数据，并通过工艺放大样品的研究，进一步验证方法的可行性，根据不同规模样品的数据积累、毒性研究和稳定性试验结果，确定影响产品安全性项目的限度，制订并不断修订完善质量标准，以有效地控制产品的质量。
2.4  稳定性研究
    稳定性试验的最终目的是确定药品的包装、贮藏条件和有效期。在药物研发的临床试验阶段，稳定性研究的主要目的是保证临床试验期间样品的质量符合要求。
2.4.1  进入早期临床试验
    进行影响因素试验、加速试验和长期留样的稳定性试验。影响因素试验考察一批样品，时间是10天；加速和长期留样试验样品的批次和时间不作硬性规定，一批样品也可以；重点关注加速试验的结果，以及与长期留样试验结果的比较；稳定性研究结果可以确保样品在探索性临床试验期间质量稳定。
2.4.2  进入确证性临床试验
    三批拟上市包装中试或中试以上规模样品进行加速试验和长期留样试验，加速试验6个月，长期留样试验至少6个月，以保证临床试验期间样品的质量符合要求。在临床试验期间，继续进行长期留样试验，确定药品的包装、贮藏条件和有效期。
    其他质量控制研究具体内容的评价要点可参照化学药物质量控制研究系列技术指导原则。
% P) p/ ?+ m. k. [& m9 d    本文遵循药物研发的系统性，考虑药物研发技术要求的阶段性，对创新药进入临床试验药学研究的基本原则和技术审评考虑要点进行了探索，供业内人士讨论。
5 q) D2 U' B6 y1 h3 W+ _( d参考文献：
  m4 P5 I2 n6 T1.Guidance for Industry：INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies. Chemistry, Manufacturing, and Controls Information. May 2003.
6 W0 j8 S' H5 O! J  `- a+ k4 b& k2.Guidance for Industry：Drug Substance.Chemistry, Manufacturing, and Controls Information. Jan 2004.（Draft）
3. Guidance for Industry：Drug Product.Chemistry, Manufacturing, and Controls Information. Jan 2003.（Draft）
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