我知道的回答一个哈。
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9 G$ \ p. n. {6 k; I. W- s
2011年6月10日 CTD济南培训 & \+ O# b% I _, S' R5 m
- J& B0 ] Z$ x" l n4 u
答疑部分笔记
* m( j" Q; r! K; R
) a) G" O- i. `第一部分?答题卡问题解答 6 M+ E/ w/ n7 d
" K: L: p; I4 N' i# ?
1.Q?CTD是否需要参照附件2对各个模块分别独立装订?
2 W0 `+ g1 n! ?! Q7 B Z
- A, D5 Z: }, U# fA?1?没有要求?可以根据模块资料的厚度定?允许内容少的多个模块装订在. j: I6 l) s2 p x! D
! D+ m N" b- h
一起?2?封面格式目前没有要求?3?附件应装订在各模块下?在相应模块部分需) ]9 U8 P' t! {7 `
5 j5 [# V+ _- G5 n, l% `/ p, X要进行说明。 " Z3 C6 c; V a
' [( d$ f( F, z9 B: ?2.Q?进口药注册?3-6类?是否允许采用CTD申报上市? ; C, m* g2 {, V# g# d7 o
1 L3 _# X2 m3 n0 F5 A/ Y: cA?可以。
- `6 V3 _7 u6 O3 F( E$ v4 J* Y$ ~. b1 X. \# q
3.Q?工艺验证中的报告、方案、批记录如何提供?是否可采用附件提供?是) K: ]/ h3 _9 b0 b8 D* {* Y. R) h
) c0 e5 v# [- e e否可不提供电子版?
6 L5 @+ t8 S% h' v( s9 S0 q- G" m
A?1?可以采用附件形式提供?需要在相应模块部分进行说明?2?电子提交" U5 `5 g/ A; e/ c
) Q c' ^9 q. [; x% u$ S
目前只要求信息汇总表?其余部分现在不要求。 6 O/ j: W7 _; M) e, \+ t8 H
% O0 T j! Q0 P) n% _ K
4.Q?参考文献是否需要提供?是否可以采用附件形式? ( l3 ?/ b9 r8 ~- @+ A; b5 \2 m- f" v
# \ I* _6 R+ O! {/ OA?1?需要提供?2?可以采用附件形式?需要在相应模块部分进行说明。 - [& o1 w4 c% @, ^8 \& O
; a5 Y9 B. L: U
5.Q?批检验报告?3.2.S.4.4?部分提供的数据汇总部分是否需要提供图谱? ' }3 ]: o8 N4 `
2 Q% q: b; H! i9 `+ hA?可以不附?但是企业内部必须有?现场核查时会看。 # A3 d4 B" B' O% S: C2 y
( ?4 v4 a" \6 l' t
6.Q?SFDA批准的标准是CTD格式的还是CP?中国药典?格式的?
$ J# ]; Y+ v* O. y& S
0 A' M% j+ u# Y# k0 oA?1?批准的标准为CP格式的?申报时需要提交CP格式的注册标准?2?申# q' F; }; F4 C0 P; D
+ p: f3 v$ e V Q' ?报时的标准为货架期标准。 7.Q?口服固体制剂放大时一般不超过10倍?那么液体如口服溶液呢?
2 C0 I! u% t' W9 A o' `) C* W+ [+ j7 t/ [1 z* A: C0 B& l, m8 _
A?和生产设备?如配液罐有关?需要对此进行关注。
- `; Z7 D- q$ a* @" k/ W8 Y# P; g! k, a5 |, j7 ~' n
8.Q?已按附件2要求申请临床?现在申请上市时?如何准备CTD?
$ C; m3 i" ~; l% n! D8 B5 |' V4 y+ e! r8 L# n' u* x( _3 K
A?1?这类临床很多是06年批准的?当时要求低?现在需要结合具体情况具! S. o6 {3 g( @
5 `0 l) J: n7 S
体分析?来确定是否需要继续做部分工作?尤其是工艺放大部分的?2?相对于临5 ?+ \( `" `6 O9 c: \
2 F* Y5 j) d/ N$ O床申报时没有发生改变的?可以采用当初申报临床时的资料。 * K) b3 V& D( A2 ~, [% ]1 f
7 I! ?9 p/ ]% v1 [9.Q?和原研药对比?如不同释放介质中的释放行为比较信息?如何提供?
0 P; k ]9 ]9 }9 @6 w
; H3 Z3 v) ?; [! l) l- PA?1?这部分工作在处方筛选部分已经进行?可以放在产品开发这部分?2?
1 @* `0 l& Z4 {* B6 m/ f" e# ^! s# f0 g, E& b! O. m* @
杂质谱的对比?不必完全放在3.2.P.5.6部分?可以放在产品开发这块?3?可以0 l' _, F$ ^ F& k. @8 G" s
; i/ R: Y+ i& U" ^/ ^. l/ d* J在对应小结部分?引用这部分内容的模块。 ( \6 K2 \' u D; K3 C* w
9 S& _7 F, n( y# }7 b$ @! ?10.Q?研发过程中有关物质标准进行了升级?如何体现?
& \/ [- y. Z! H/ m' h; F' P3 C: \9 F! Y4 e( P! J
A?可以放在方法学验证部分?这部分应提供方法学筛选、更新和变化的内
4 `& W% W! u* X7 Z3 h4 F" U' J/ a9 K7 q4 a4 d- [/ t
容。 ' e7 Q; r& B$ O3 r- `
$ T& z- _: ~- E
11.Q?在培训教材中有关于处方变更的示例?这些变更是否需要重新进行方法, s- X* s) K6 j1 o- k- m2 {
2 \6 G( X- q& q) c2 |- V+ m6 \6 J
学和稳定性试验? 7 x9 G! g' X" {4 X
6 Y0 J# u1 L, F' w
A?需要?这些工作就是变更的支持性信息。
7 P0 N: [+ F' G6 f4 A% M
3 U% Q4 `2 k8 A, F/ a12.Q?处方的变更?是否会被认为申报和批准的处方不一致? : `" m* p. K5 t1 v; d) l
8 T. Q( ?* i- f2 V0 S
A?不会?核查时根据最终工艺进行的。 - C- A/ C1 `& A& g% d
+ [. `* ~/ g9 d/ f4 \& y4 @
13.Q?日出条款和日落条款如何理解? A?1?日出条款指以前不?每批?测?比如每年只测一批?但是如果这批出现
& P4 ^- z; _& k# t( T$ B& i7 W! f( f! V" o- m# |- M
异常后?则需要以后每批都要测?2?日落条款是以前测很多批?如20批??没有5 H) |9 T6 k& u4 j: m! t
+ G. c9 ?5 m8 d) k; n. |* R
测出某些指标的异常?那么以后不再测这个项目。
7 a$ d. C1 ^6 Q" `! B! M
+ ~4 R5 ]" C& ?$ @8 i6 W K2 N14.Q?GMP声明是否需要相应GMP证件? 2 k0 q* \1 A) h% A2 v3 V
# o* v, w# n9 J
A?国外注册时需要厂家提供的声明?如果有FDA/EDQM的证书?可附在后面。
0 _7 \+ }: ?4 U R# ~4 N* v; i' {
# i2 R4 m" Y% ]15.Q?讲义P181提到仿制药采用CTD和非CTD均需提交汇总表?如何理解?
& L0 s0 l' a+ g& I' |
: A* w6 I1 \1 Q0 [" cA?是在两种情况都需要提交信息汇总表?不是指另外再提交一份信息汇总
' M0 J- Q9 R5 [
' }; ~( K, ^, K7 H! ?表。
; m/ t: {- A$ Z) U
) ], P8 L( W8 y }6 E) c* Y16.Q?企业按CTD提交?是否还需要提交药学研究综述?
2 h0 h- v+ b) A+ A* C
) S3 S+ d0 g( t5 v7 k$ d; c7 F mA?1?不需要?2?但是质量标准和生产工艺仍需要像以前一样提交?药品评
' _9 D3 h. x; e" G4 [" v4 i: [) ^
价中心根据这些进行核查。
3 C& ]/ N8 b. ~3 d5 O3 ^
i8 ?7 [9 Y5 q' A" M0 i+ D17.Q?如果已经按附件2提交资料?现在可以提交CTD格式的信息汇总表?是, K) b h# g" N1 x4 B
: [1 n3 A) N" Z否能加快该品种的审评进度? 2 C6 { Y6 i: w) _- o# m
1 N. I6 r G9 t8 n) a& V/ \# {) @4 T/ {A?1?可以提交?2?采用CTD格式的信息汇总表可以大大加快整体审评进
. o: M# F5 l* J/ _( W
4 @* [( z# M% ^. a1 L# h P度?减少审评员手工输入的工作量?将品种的审评时间由5天/个减少到2-3天/
& L: n& _- p- M, S5 }7 s- Q' X8 W9 j5 @; N" H5 L
个?3?现在仿制药的实际审评时间超过法规规定的时间100多天?4?CDE最近收* G9 P- j+ T7 H. P `- `) d
: ~+ W6 k# v9 @- `到CTD格式申报的品种30多个?附件2格式的10多个?CDE最近会在这些CTD格
+ C7 H/ I! N8 }3 N# I! i: [' V
/ W6 F9 o& Q* n( ~+ F式申报的质量进行评估。
# m% I3 \2 f& u# h8 |( r
0 z& T E9 A/ K4 @# |3 D18.Q?注册批、临床批、商业批等?如何理解? ( Z/ G- l* R5 k
3 f( N- q7 r1 T
. i$ n# A) A% `& ?: y6 b4 @( u. D
A1?1?将一种有对应概念的解释?不同批次的叫法说明了对研发过程整体的
4 L! V6 G9 {4 C2 C" ~' J( H2 K: p- q; o3 }/ c
: m* Q: G& m) T# r" y2 S关注?2?注册批是送检的批次?和中试放大批是同一概念?3?发展流程?小试—中试放大?中试放大批?---工艺验证?工艺验证批?---现场核查?现场核查批?- [$ }) N- E7 r$ T! E ^1 F/ s
" N7 c/ w. h4 @# e: u! e' _+ k6 k
: g; n% Y5 x% _) q5 [+ b7 B---上市?商业生产批?。
' |: f2 @" B+ i6 ]0 b' a
' n$ G7 w4 ^' [/ `- J
' I/ U2 X4 `, m3 r. b' EA2?1?华海做法?小试?1000片?3批?---放大批?放大10倍?10000- @! j- i; I; H! C0 H, S
# ^0 K3 x; z! |' {$ `! \5 h
) ]1 K0 a+ \! @* D片?---扩展批---展示批?10万片??2?用展示批进行工艺验证申报国外注册?
6 x$ M" u# I. R4 u L, i2 P. l3 V2 l6 P1 u) W. ]$ {9 H
+ H& n5 W, k+ Z# ~
3?针对国内?用展示批申报?再动态三批?批下来后再GMP认证时做三批?总共4 H; ?) e, }$ [+ Y. i9 Y
* s6 [2 M( d$ Y5 {& u0 J2 U
# Y& O5 I& x! I# [2 v) }
不少于9批?。 & ?$ O$ X! z1 D0 d; M# D
. _0 x7 w8 ?, s" ?19.Q?3-6类申报上市/生产是可以提交CTD?临床部分怎么处理? ) v; x% i3 ?1 a8 j0 M/ |
. x' X7 U w- @7 R9 P% d( z% T
A?目前CTD只针对药学部分?其余部分仍旧按照附件2的要求。 8 l8 Q# r8 M' ~0 m
' ?! B; ]4 t- [* s9 ]& w& ] @/ \
20.Q?申报临床可否采用CTD?
: H# D% n1 x. o+ n6 J5 Y* C9 t w8 i- x
A?1?可以接受?也鼓励采用CTD申报?2?但是不享受单独排队待遇。 3 m) ]( J. ?4 m- }; J
6 v# {" B4 K. l9 ~' i* |8 m7 A21.Q?以前按照附件2格式申报临床?现在如何按照CTD申报生产?
) A8 b: B8 b9 Z, k) W9 M8 e* `! ~1 O# ?4 C" J
A?1?可以按照CTD格式也可以按照附件2格式?2?若采用CTD格式?需要
* ?" \0 B4 J0 Q9 N
; x9 S- P. _5 d9 @整合以前临床申报时的信息?必要时补充一些信息?不可再CTD相应模块并空白表
: P3 _8 [2 J- S9 J* ^$ t2 s s% T# ]8 G. j
示。 . T2 w+ c' W9 g( Q" Q, s' e+ p
: ~" E( Y! ?$ ^
22.Q?药品和包材的相容性研究如何开展?
+ Z% j$ p0 `0 X# V0 T# g+ ]
% J' ?- Q! S; h2 B# t6 f( }A?1?这些研究在国内还属于起步阶段?但是需要开展?2?CDE目前的考虑
, b# U1 o6 A% {5 m! F' W' j7 Q$ M4 ?# z
5 t- g- n* G$ T$ e" j: X3 O2 }是先对风险最高的品种?注射剂、吸入剂、滴眼液等?考核?同时根据具体包材的
0 b, }% c* j& d0 T8 p1 i; E( V9 V' r* m
风险考察?目前重点关注塑料包材?3?相容性考察主要是提取、吸附和迁移三个7 [# B+ g$ V& z8 ?, Z' I
4 i. K3 H# I3 E. h0 E' q方面?提取考察需要建立相应检测方法并在稳定性试验中进行考察?吸附和迁移可* b9 b* i% L) x
3 [, O* @* H6 v1 P
通过常规稳定性试验支持?4?对于添加剂?可以参考美国和欧洲的指南以及药典: t$ r1 v+ r+ i6 p
! _' K W; j' ?4 ^标准?如果水平超过或多处物质?需要参考杂质处理的思路更换包材或采用药理毒
" O8 {7 X& w5 T! \- {6 ` `
( E- o7 ]+ r! U理研究支持?5?CDE目前没这方面的指南?但是今年会和包材协会合作?尽力年
8 z: }5 ^0 I+ s3 ~3 q, R; ?0 r( L+ V' `' S+ f( [6 N
内推出塑料包材相容性的指南。 23.Q?讲义P34表中工艺部分如何填写?
5 {' g2 U! i' K: L! W" b4 e" q% o( a0 O! H
A?本表将工艺的批次汇总?对工艺和3.2.S.2.2不同的部分进行说明。 : l" C$ x$ S2 J5 d( o; @. U
+ V6 q3 k! \7 H24.Q?原料药中试到生产规模放大倍数如何考虑?是否可中试1-2kg?生产为
7 K- t0 v2 x! i) o* l; e+ e& c \* N- b5 ?8 r+ N4 y# \3 n
50kg?
1 x3 X) U) H- D3 e' ~3 I5 e7 l% B4 O# n' f
A?原料放大要求参考制剂相关要求?在设备支持的前提下最大放大10倍。 ! _ a1 P6 o# | D& S O, |
+ r/ ^9 P! C5 |" h/ m, X
25.Q?CTD中分析方法编号如何制定?
# B+ k5 F$ _* V; x c2 c
7 p) r/ s, E/ Q4 zA?CTD无统一要求?由企业自行规定? % n \6 T* G" Q. E- k
, O9 s' c5 r3 Y9 d n. [26.Q?研究图谱如何提交?是否需要编页码?
6 O8 m/ r5 X- j2 Z* i1 N% t {4 p/ a- }: D1 ` ~, f/ i6 i6 a
A?1?谱图需要提交?2?应提供交叉引用表?对图谱的位置进行说明。 9 c( J' x7 W4 ?' b
! z+ d" v# h' _* v3 A3 l3 ^0 U7 D27.Q?批量规模是写实际生产规模还是拟定生产规模?
) Z4 M. @: t3 c& W7 z" c8 o) j! O8 X$ y2 T( T! G0 J; ]8 h
A?1?需同时说明实际生产规模还是拟定生产规模?2?CDE审评更关注实际
$ r, u! t# \0 V# D& h2 a$ ~
% f H2 f1 U$ [. I. k6 P/ B生产规模。 n. w0 G( B+ l) I; C
" l9 m: ?# V: ?; j28.Q?批记录等版本号是否必须要有?
+ z3 l" s# n/ Z8 U! z2 s! d# _* @2 ?7 h
" {/ r: \0 }; ?( u; W( P0 DA?必须要有。
6 [# t: \8 s' r3 T, P' h( `: ?' J5 R/ A* m' ]0 V
29.Q?3.2.P.2.2.1和3.2.P.2.2.2中提到的和参照药物对比有何区别?
) d% a# }0 N0 L1 _- J% c! b
- h" F9 D' g3 f% q/ o8 b! C8 gA?前面一种指小试多批次?后面一种指中试规模。
W2 c; h$ L7 \. d( v& j5 i5 e4 r1 r
. }' }, C) C9 D注?此问题中模块部分编号可能写的有误。 3 a G9 _' H) C$ [& ~
6 m( n3 g0 Y+ D) ~& z
30.Q?3.2.P.5.2中是否需要列入所有方法? A?需要?但是简单的方法描述可相对简单。 ) `0 Z, H' g& ?3 f& O, U' I
7 Q" S0 @- @3 A9 L) @$ h6 g2 K31.Q?制剂申报时?对照品信息可否由原料药厂家提供?是否需要进行标定? ( G' c: Y+ a( u! J/ N4 d0 [
7 W9 c, w9 W- I5 s+ h1 w" u0 OA?1?如同时申报?对照品可在原料药厂家申报资料中体现?2?制剂厂家需- W( c3 g9 o; J5 t2 y
) v; v- ~% P3 x8 C! w/ X! Q' h
要负责审计和完善。 / Y o2 k7 j9 K1 R: W* D' a: C: Z
0 m6 b8 z# Y+ Y8 W* P32.Q?CTD形式汇总表和附件2格式汇总表的关系? $ p( h2 y+ e" | N2 W
) Z1 n) Y7 @/ _0 q
A?1?不需要重复提交?2?两个文件的格式有区别。
. X' r7 G. F9 y( u8 {
) l5 x) v: l: R* G33.Q?有些CTD提到的内容以前申报时未提交?如何处理? 0 |% h T- C" f3 {! q
: o1 j/ P/ i- f/ u5 o' {A?1?可以写未提交?不可以写不适用?2?不可以主动提交以前未申报的资
) v; q- i9 \# s& `
# ]& ?' \# y: q6 P V- G. p料。
" ]5 v* d4 O5 ?! _( e5 L/ S
" B, P& I& s0 S& K" V; s3 F7 ]- z34.Q?需要提供验证方案和报告的无菌制剂是否指无菌生产工艺的制剂?
& J& u* Z0 Q9 B* G# `' g* F9 z5 w, Z7 f5 _' q/ E
A?是指最后达到无菌水平的制剂?包括无菌过滤的冻干粉等?并非仅指无菌
]7 R( ?3 z$ E4 {; Z/ ^; P
# _4 U/ v5 a. r9 t) P工艺生产的制剂。
0 [4 m6 Q) x6 W- i* X1 ]
- U- u7 O# K$ K |7 |# k3 q1 K35.Q?原料药杂质如何来判断是否有遗传毒性? ) M' _0 t! Y0 F. E1 }. L
' i0 W1 h/ m& H; n9 tA?1?有商业化的GMO数据库可根据工艺推测可能产生那些有遗传毒性风险的
$ C) f( Y. ?5 @+ Z# V: g9 K
+ q' |$ N, M* u- A物质?但是价格昂贵?2?华海主要根据文献来判断。
1 x( J* M# G- a3 v! r( t1 {# N7 D/ \ {
36.Q?如何获得原研药的处方?稳定性是否需要同步?
* ^2 H2 k: d0 \6 L/ I- q% y/ q
* r4 C5 h* F9 F+ o7 g, D3 \A?1?可以看原研药的说明书?但是只能看到辅料种类?不能看到确切组成?0 A) A4 f6 ^! w" K' M& Q
7 X* b* u; P* _4 C7 E5 ~2?可以在溶出度、稳定性和杂质谱方面进行比较?3?法规无要求加速和长期稳定
1 |. d7 y! ^2 `" m% u: h/ I% a
/ F& Y) ?) ?5 S% z2 X0 v( K B5 g性试验中必须和原研药进行直接对比。
/ r& }) o$ G+ x6 E" F2 I/ v
: Z* Q* q2 U( z37.Q?纸质版现在有无相关格式要求? A?电子版已经有标准?纸质版的标准正在由SFDA进行审核?待批准后公布。
7 g5 k: ?5 A3 B4 ^" l, q* O
% i6 v |% N. }+ O: {% k38.Q?已受理品种进入CDE后如何计时? ( ?2 }/ p+ k" ^( ?1 ]- o
$ ~) x7 o" p7 f. Y& y3 _5 [. fA?1?等所有相关资料全部到齐后才开始计时?2?在原料和制剂?以及未提- Q, I& z7 K2 K
$ d& T7 J9 K& T2 a2 y5 e交电子版文件时?审评进度暂停计时。 ) o+ j8 J/ b) w2 u5 N
$ L, n3 ? l% V2 _$ [4 d; \2 E
注?部分内容未能及时记下来。
& D- o( V* |0 G# S1 p
1 l7 Q' w; h) u# ~3 ]: \39.Q?仿制药已按附件2提交?在提交CTD格式的汇总表?可能出现和申报资
" Y7 Z9 z- w9 l% `# Z* a9 n0 T) `8 ]
h6 w5 Y5 y2 K/ \料不一致的情形如何处理?
6 \- L% t$ T7 l5 }/ a+ G# A8 ~0 _2 g$ `3 T
A?1?若CTD格式汇总表有未提交的内容?可注明正在做或未提交?2?CDE
+ q; a! J, }* D4 d. [ p( o+ M' x+ v5 }- l
可能会以发补的方式让提供这些信息?3?建议早些关注申报资料和CTD格式要求
; M* V) i( `/ w! F5 j" E- V f* U6 ^( q
之间的差异问题。 % o/ G- {2 A1 I N
0 v n6 K3 y5 o$ h2 D
40.Q?进口仿制药完成BE后?是否需要按CTD提交全部资料? $ ^, h; ^/ {; Z' w9 @
6 ]9 j# W3 K; G5 o. m3 i+ A3 W6 K
A?1?CDE未要求这类情形必须按CTD格式提交?可以按CTD或附件2格式?4 }; R) e+ F" ?+ t8 ]1 u( o
+ E% i1 P7 r K O' p2?验证部分需要按照CTD格式里面提到的要求进行。
o" C( W- x+ s! ]1 ?( `
; |" Q, f% }4 h% q41.Q?包材可否按照CTD格式注册?保密部分是否可有厂家直接提交给CDE? p$ D, [+ A- H' j" B, a
% P7 {; i. `' a6 L, q$ K' L5 O! q0 X
A?可以接受。 / C9 u: j9 w, y+ i- s
# S' x9 e2 h" ?( S# N' `42.Q?是否需要同时提交货架期标准和放行标准?
9 F6 q# \- Z+ d- j" m: m& i
0 l5 @5 E. Q3 I+ l8 NA?1?这些标准体现了过程控制的理念?2?药典标准和注册批准的标准为货
) C* t; s+ ~" l4 E* K7 d! U2 B% M- I/ `6 k8 ^- b; ^
架期标准?3?放行标准是在货架期标准基础上制定的更严格的标准?3?如果以前$ o# a' C) {9 a
: p4 [& H+ j0 }. h; e已经按附件2提交?暂时不要补充提交放行标准。
0 i1 R' H0 S' R* {0 }, h/ W2 b. e/ B6 i
43.Q?验证报告和批记录的编号和版本号是否必须要有? A?1?必须要有?2?由企业自行决定编排规则。 6 R, ]- N" E" n% v1 i- M3 d; g
* s4 V: r) n5 R `
44.Q?工艺开发中需提交每批杂质的信息?是否包括小试和实验室研制的批* R- `! z5 Y/ a) K5 e* h ^' F
3 L0 C, [! l- f次?
2 l9 w5 m0 L- r" n
2 ^+ |) W4 R- V( B1 `A?1?从能稳定生产出原料药的批次开始?前期的不要求?2?杂质水平的积
+ z/ ^9 q+ K8 v% W) Q) w# K, l/ t' A7 y2 K6 {
累有意义?为终产品质量标准的范围制定提供依据。 ( h+ `6 S1 e$ e
1 g/ q0 _% U* y k' y6 U5 T' P45.Q?接受范围的制定是针对货架期标准还是放行标准? / s) U8 x* t3 `
/ N. b' R8 e2 a# [A?两者都需要。
) q3 ^$ B+ H% @. w+ q8 N' \9 ]( V6 A4 Y- h6 I) ?9 A! _
46.Q?原料药的相容性是否可以参考review中的信息?
% q9 U% Q' y& J. {" `1 M% G
m+ e* Q* x) A! {" pA?1?可以根据理解和认识确定需要进行的工作?2?辅料有多种规格?即使
* O: b7 s* M$ J" V- @+ o* p1 e7 R8 N! E- p5 O1 L( Z: d2 S
同一名称?里面的成分也可能不同?可能影响辅料的性能?3?可以关注CDE2008! y) `9 r/ j8 f3 B) F1 w/ t( Z- q" d
, o5 }* M: A: @; N
年的对此问题进行讨论的电子刊物。 % D( Z9 N! |; {$ N. t$ b2 B8 P
4 ]( P6 e( H8 e1 e5 L+ D
47.Q?包材的试验?可否由原料提供商提供?
; Q! v. g2 `$ ^3 r2 [6 h( I5 Q, t3 i4 {7 A+ L8 M
A?1?供应商能提供最好了?但是需要注意他们做的工作?不可以仅作水和盐
, ~+ S. N: ?+ P) D) S
0 A7 ]; Q. G! Z) F3 [1 l. l的提取?2?需要考虑不同因素?pH、离子强度等?的影响。
, Y ?# F, K; K. x+ s
) s9 W6 Y6 }- N' V- m' @! }3 R48.Q?如果供应商不肯提供包材试验的信息?怎么做? / P+ N; i( D9 ?: h9 h/ K
( K3 ]; K6 K) C1 _A?会比较困难?没有针对性。
@ v) L& Y; W8 {- }7 c( L Z- U
6 x: l) q6 N) B; l! Q/ i49.Q?可提取物和可浸出物的关系?
8 c4 ~8 q1 |/ \! h
1 c! V! ]: U) M1 b: RA?1?可提取物是在苛刻条件下得到的?可浸出物是在正常条件下得到的?
; J* w1 p' \3 t% V+ J U' D; N/ z# _! Q5 x* k# e3 O
2?美国和欧洲有这方面的指南?3?可浸出物应该在可提取物研究的基础上进行。 . l# g+ p* X3 v6 [7 y
( v# E x3 m* L [, I50.Q?验证方案和报告的提供? A?需要分开?这样符合GMP的理念。
6 W* j1 x, E+ U& m7 L$ q0 V% x4 N" L: \
51.Q?CTD规定的但为进行或者进行的与规定不一样时?比如未作影响因素?
+ A5 f6 ?% S7 b8 C" W4 F0 C/ T: d7 V% ~ x( |8 W# N& H' V
但做了冻融试验?如何处理?
9 B8 `. k5 E+ H! @0 a; r/ r! r8 p& @/ e6 l4 L; a
A?可以?但是需要说明理由。 1 p2 r ?& A, M* k: O* E) p! J
1 T: E6 s8 Q( l8 d. o52.Q?6类药注册时长期稳定型是否需要到12个月?效期是否只能定位12个
1 d9 J" E. s B% ?8 S& k1 Z
* H: f. Y- M- u# [) R! P月? $ e6 p5 y( z$ b( Y
- k9 X' s, c. N1 L6 B$ f/ o
A?1?稳定性只能根据长期试验的数据定?2?不建议进行外推?因为我国关$ r% Q$ I5 j+ C u$ Y
8 B+ s$ N- r7 ~1 }
于外推研究的基础还很薄弱。 : Q) A$ k9 `) ]
9 [# q! j) ^6 Z% F53.Q?过量投入? , e: {7 x( s# v0 w% K" C3 W
0 q( y$ k! C% Y5 T8 F0 [& r5 C! zA?针对过程讲解中增列原料药的? 9 x! o% C; W" l( Z4 w! O( q3 e
- }6 T% c' {! p# t! {注?本问题没有能及时记下来。 4 @! N- L# n5 }
( n& J9 q: \& V1 J, v$ C54.Q?制剂的杂质谱是否必须进行? " ~" s V2 M$ h8 Y5 B& B9 I" w3 d
6 W& Z- I1 d4 c) T' O5 l2 H/ {: hA?必须得做。 1 \ M9 c0 [% Q$ ~4 H
5 q6 s* F) T, @: H5 H4 J( r3 ?3 }
注?本问题没有能及时记下来 ( r7 w+ w& A" p- F9 v; |
$ n( E6 a* j0 \5 t" z
55.Q?现有进行研究的方法专属性均不高?方法学研究如何进行?
! X6 h3 L$ u. Q. p! W, A
1 P7 W4 f' C; J6 ZA?1?官方也知道这种情况?因此没有进行控制水平的限度要求?2?需关注) T+ ?, T6 W# q
# x4 x6 t8 T7 g( @( O9 A
重复性?可以考虑半定量方法?但是这种方法需关注样品均一性问题。 4 H: m D, m" a9 f& j4 O8 p* ?
4 I3 E. M6 w0 i$ ]3 h
56.Q?如果按CTD格式提交了纸质文件?但是电子的却采用了附件2格式?会 c' o3 ?: r* {. N2 D0 p6 a P
$ C; C$ L9 Z6 O造成什么后果? [! s4 |: k& f" k
* k+ L! X" Y0 T2 |) {+ N
A?1?会造成排队错误?2?会被要求重新提交。 第二部分?现场提问解答
. e7 W- e e+ V3 U' V- o& S. k" }0 [# ? a3 |6 t' `) ?( B
1.
) N( V3 S0 l, r( Y4 |2 T; Z3 H: A& w i' S
Q?1?如果同时提交货架期标准和放行标准?SFDA批得是哪个?2?仅几批数据就
7 L5 p! o8 E" j V9 h* ?# u6 G+ ^. f
来制定放行标准是否合适? ( f) I {4 ~; }' G; O2 s4 v6 p: Z
* r6 }) I/ S% G+ d( [5 R, k" ~
A?1?国家批的是货架期标准?2?放行标准可能存在不妥当的问题?由企业
) `9 X/ P9 N8 G' \+ C8 Y: a1 c9 ~% E0 g) q
自己完善。
5 @1 w/ G8 M# s. N+ E9 N3 q5 e; l7 b: F( g. E. U
2. , y5 s6 \1 c8 o3 c4 o0 g* I( A
/ `& e5 y0 y& }0 W2 @& V
Q?有关物质方法学验证?重复性试验RSD?1?是否限度不同?RSD标准不同?2?6 v) G9 m; Q/ v5 o
1 w" G! W5 s4 n! c. J
杂质限度是标准值还是测定值? % ]) j* u) k2 k/ B
/ l e: i- ?$ n- n+ K
A?1?如果定量限水平已经覆盖了考察的浓度范围?RSD和杂质具体限度应该% R: F( z- i4 ^
, d; z$ Z" q; n! @7 W+ f9 D. m" b没有直接关系。
+ M; z1 o' ]5 e" [+ O
9 P$ `5 \0 j3 x' f7 D3. 2 [+ @, T! F' V
: _! f. X* X3 f; F; q4 _
Q?外购原料的资料保密部分如何寄给CDE?何时邮寄?
, {$ [7 {0 u2 b! a8 }- |3 f2 E2 w
" G+ H, v: i# p5 ~( j- {$ VA?1?可以直接寄给CDE资料组?2?应该在正式审评前寄到。
$ G+ d' I! T4 y
! e; [& ^: |1 s' Y8 h6 V' X7 `4.Q?1?制剂杂质谱如何进行?如何对杂质归类?如何确定是否列入质量标
$ @. U5 R3 T T! i" q" b s% O) l+ ?/ A* p" v; V
准?
' l% v) o1 [6 ?* M; `
' o* c! |! w8 \+ C* ~A?1?参照API?如有机杂质等?2?杂质可分为原料来源、中间体、副产物
8 V. x ], f7 v' I
* h. k0 M5 E4 X2 O+ n和降解产物等?由研发人员根据科学判定?3?杂质的归类可以用排除法?结合工
9 k$ p: C, M# {! Z J3 O: y9 V7 w! E, Q- p' @- {3 r% p
艺说明不存在的理由?4?结合分析和实际检测判定是否列入质量标准?5?制剂中1 `# j$ j0 z J; ~5 ^
! q1 O' _1 H3 r
不比原研高的杂质可不列入质量标准?6?原研中没有?同时不能进行结构确证6 s: r8 T' x# ^2 G! I4 h# r$ [* |3 V4 w
' y( {( |$ v* L: W/ }; L! u/ N( D的?需要通过工艺降低到0.1%以下?7?原料和辅料反应产生的杂质?厂家需要考 ]/ s4 E* g, w8 z. x
: S3 q- {% O8 {, z% s# F6 V$ s( V
虑自己合成。 ; b2 o/ l" x) f2 d2 u
* a0 F _7 c7 r
5.Q?如果中试中出现的杂质?在工艺验证时却未出现?是否列入质量标准? A?1?需要考虑自己合成杂质?2?来确定目前方法是否可检出该杂质?3?原
2 j/ D& c3 w7 `! `' V1 x4 M" o+ p, L: R: c& P8 N' d N
则是先先说明?再用检测来支持。 * x* E5 F& r- k9 g: A* S
5 [' Y# `* Y6 G: \8 E! K h* Y
6.Q?讲义P127提到的强制降解?需要对所有杂质进行结构鉴定?还是需要结
# k' _4 n' Y c! f( W [% `, d d
$ h% t3 K f9 Y合稳定性试验判断?
! P5 a8 P" m+ G( g% s# o9 z- T- }9 j( T" [) l" F6 e/ w
A?1?应先结合对产品讲解机理进行理论分析?再通过强制降解试验看看是否
1 U, k" ^; U' y& T) P
7 h8 I! G& m% J出现理论出现的杂质?2?强制降解的杂质不需全部鉴定?3?强制降解是方法学验
6 J; q1 }8 I2 U! v. c( ^ a: \, n% M8 X
证阶段?稳定性是其后的事情?不可能参照。 3 ~- ?, |* r' {3 a1 W4 H
9 [0 O1 ~ \3 W% t
7.Q?讲义中提到的影响因素试验的限度如何制定?
! d; U( n5 F3 z8 ]- a7 x" _$ O5 O
A?按货架期标准进行指定。 7 l* a1 h8 Z: E0 B Z6 e9 \4 d+ u2 T
, _7 t) G7 r% M" y) s' F# l9 s' V& O8.Q?软胶囊的囊壳如何体现?
, V$ L0 D2 _( a) m) e8 F/ r0 y2 S, A/ ~( Z: i9 {$ _* X
A?1?按辅料?2?其组成表现可以参照包衣处方的表示方法。
+ X `6 h: m' B" O5 N
1 a( _1 `; Y" M5 ^/ L% p) }( x9.Q?包材?如瓶盖、垫片是按配件还是按系统进行相容性考察?
0 Y+ C/ ?$ @2 T4 X2 I7 {# Y/ F* T0 R }1 T5 J# w5 [" p3 T
A?可以增加配件部分。
" p* t2 w! w3 q. e1 ~1 o0 Y1 |, P) I6 t5 \$ p2 f. e
10.Q?原料药和合成阶段的质量标准如何定?如何对合成进行评价? - P) |5 O1 u0 N8 v+ `, U; \3 C8 E
& `9 {: d6 [+ l9 i! D- c3 pA?1)CTD主要针对仿制药?应该是在原料必须了解的基础上的进行的?2?仿- r( x( Z1 T O9 | f6 X: \8 {2 R g
9 m7 y: i2 l" y% z9 I* T制药和创新药在这方面有所不同?3?过程中应当进行相应的验证。 3 ~$ C" H0 h: D) o
1 u8 X2 b. m& J9 S4 D& P/ k11.Q?固体制剂的相容性有指南?但是液体和半固体如果进行?
& }: U" k. v1 ^9 ~% k$ J: O% _9 H o! m1 [" x% {8 d2 j
A?1?对半固体?杂质检测只是评价的一个方面?可以结合其它指标如物理性0 j* V9 v6 l% `) W6 I
3 |, O/ B6 j3 N* Y6 B0 f( |5 n. }. k; [
能进行评价?2?液体的也一样?可以参考影响因素试验。
1 K0 ?# C/ S' _: m
& ?% f: U* y9 ^( U& W8 j$ @12.Q?非无菌不用马上提交验证报告?是否意味着可以先不做? A?1?如果不做?不能保证连续生产出合格的药品?风险很大?2?美国是允, C! Y9 k0 K4 b9 ~9 B
& N) t9 O. i x0 g$ p
许批下来后才进行方法学验证的。
1 q8 w( Q2 a! ]0 b0 I5 G& ~5 z% b
; `$ q& O0 v) I! `; E13.Q?讲义P146中是否中试处方是申报的?拟大生产处方出估算的?2?如何1 X; U; ]0 l# |) v
7 H" J' o- I. @. E( v
保证混晶与原研一致?因为买不到原料?是否仿制药注册批和你打生产批一致?
2 _0 v# E( R& P* Q$ Y. P: |. q6 n
/ D& p b, f1 P& Q: m& M# ]- BA?1?仿制药有了拟大生产批才能现场检查?新药可以是中试批?2?对于混/ W! R; U t- n. T1 s Q- Q
: B' [( t! T# h5 `1 h
晶?首先需要判定混晶对制剂性能是否有很大影响?如果不大?可以不在意?反之. g, t; Y1 x8 m( ~
" I! O2 t* ~" U6 h/ i* Z需要进行严格控制?可参考FDA指南和CDE电子刊物?3?仿制药注册批和拟大生; r r3 p- `: |
7 Z0 @- b2 M8 n$ W2 |( l& [
产批是不一样的?后者是现场检查时的批次。
* _1 q3 o+ V) l- c" G9 Z2 G
- D6 R6 I7 e. O& M8 ~5 G8 A14.Q?动态检查是按放行标准还是货架期标准考察?
4 Y& Z8 T6 d! I/ a4 ~9 i
5 O* c9 U' B/ m) u) ?& Y$ GA?按货架期标准。 - c; q3 \1 U4 C6 @' I* R
$ `# K5 ]& w0 p7 I2 K
15.Q?6类注射剂?可否委托外面进行中试?然后再自己的车间进行工艺验证
% x4 i7 T! i" r* o/ Y: S: d5 E2 d% b# a" s4 i" h) Z% \# H
和稳定性考察?这样申报时中试完成6-9个月?工艺验证的2-3个月。 1 s- m) `: a1 G7 I1 H
# `! p: _! y% n( G* s
A?思路可行?但是现实中会遇到很多问题?比如生产设备方面。 4 l4 R0 ?/ C# r
/ v: U; _. D ^. R0 A16.Q?稳定性中的使用稳定性?是否需要模拟临床使用的情况?比如滴眼剂?
" ?. V" B0 Q0 \2 `% Q, ?5 g% n) h, r( x8 F7 {; h" E
是否需要每天打开?挤一滴出来?然后盖上?要考察多少时间呢? 9 M' ?) A5 k" z% _" X( t$ V+ K
0 I+ T' m' Z4 g$ pA1?1?应当模仿临床使用的方法?2?考察时间不得低于临床使用的时间?* L1 ^& C3 F5 E
# _* L% ] q1 D5 n2 a3?还得考察效期不同阶段的使用稳定性。 8 J3 O& W6 E% y$ J0 J
+ F$ m n2 k! Y7 R% ~A2?临床使用的时间应当是根据稳定性考察的结果来定的?应当在说明书中进行说
/ t' ?- c5 [4 F% H6 [" ^' ]3 f# l/ W& D$ E
明。 7 [+ g" A9 n: ]1 z
9 }: Z& [5 c: k' z* `
* w- Q1 | K0 L# F
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