我知道的回答一个哈。) ~5 _5 N# f" Y
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9 }; J6 f$ [* X2 ]5 d2011年6月10日 CTD济南培训
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, w- s! ?2 n9 q8 ^答疑部分笔记
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第一部分?答题卡问题解答
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1.Q?CTD是否需要参照附件2对各个模块分别独立装订? . a! E* G" h, o- c. h" i
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A?1?没有要求?可以根据模块资料的厚度定?允许内容少的多个模块装订在
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一起?2?封面格式目前没有要求?3?附件应装订在各模块下?在相应模块部分需
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1 M0 [0 [ I( z( G0 D" @要进行说明。
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5 c F( l. H, g2.Q?进口药注册?3-6类?是否允许采用CTD申报上市?
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A?可以。 9 e, D/ x8 q" z s& i! @# u
* ~ e& _; A3 V3 I3.Q?工艺验证中的报告、方案、批记录如何提供?是否可采用附件提供?是/ H& r5 P/ R2 e. C7 s) C
* i" Q7 J% ?. j. u否可不提供电子版? + I ^) j6 n1 Z3 X
& x' u5 H+ Q$ ?8 R6 z' A+ bA?1?可以采用附件形式提供?需要在相应模块部分进行说明?2?电子提交+ U9 E$ E' a! a* C7 ?! [3 q( z# |
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目前只要求信息汇总表?其余部分现在不要求。 8 [$ O$ F7 _* v1 S7 a3 b
1 U }9 |, t3 o( W. |; g4.Q?参考文献是否需要提供?是否可以采用附件形式?
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A?1?需要提供?2?可以采用附件形式?需要在相应模块部分进行说明。
: C* Y8 |! ]! D* q: i7 y: d5 F' c* y
- u' |) o8 h9 V1 n2 _' R+ K1 Q) r1 U5.Q?批检验报告?3.2.S.4.4?部分提供的数据汇总部分是否需要提供图谱? ; c6 C1 M6 s- T4 x( [9 E
) j9 o& ?+ |+ P5 eA?可以不附?但是企业内部必须有?现场核查时会看。
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! r+ s' r1 Z& Q+ T6.Q?SFDA批准的标准是CTD格式的还是CP?中国药典?格式的? ) o8 } |+ D' N; x0 b( l
4 t3 K+ N, q- u/ n x3 p* o9 VA?1?批准的标准为CP格式的?申报时需要提交CP格式的注册标准?2?申
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' q3 |+ ~6 ]6 @2 H5 T3 T' `报时的标准为货架期标准。 7.Q?口服固体制剂放大时一般不超过10倍?那么液体如口服溶液呢?
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A?和生产设备?如配液罐有关?需要对此进行关注。
$ R! {+ r+ A T; c
! ^* v5 N! l8 ]1 V8.Q?已按附件2要求申请临床?现在申请上市时?如何准备CTD? 1 [- {. f8 q1 _! z6 e
: \- Z( ~) `/ S0 q [A?1?这类临床很多是06年批准的?当时要求低?现在需要结合具体情况具
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体分析?来确定是否需要继续做部分工作?尤其是工艺放大部分的?2?相对于临
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床申报时没有发生改变的?可以采用当初申报临床时的资料。 % O+ G! K' a5 T3 t! \( p" b
# M* p4 R+ x& l! p
9.Q?和原研药对比?如不同释放介质中的释放行为比较信息?如何提供?
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3 K- E: J; Q9 ^. k7 v- aA?1?这部分工作在处方筛选部分已经进行?可以放在产品开发这部分?2?
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杂质谱的对比?不必完全放在3.2.P.5.6部分?可以放在产品开发这块?3?可以5 i2 l) ~; I. ?
* ]* R) B: v) U在对应小结部分?引用这部分内容的模块。 2 c9 ], R: A, l }
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10.Q?研发过程中有关物质标准进行了升级?如何体现?
: d# G3 c2 a, i/ a* E/ g) W, w' o) Z" w& o3 b0 b2 V( h# C# [' c
A?可以放在方法学验证部分?这部分应提供方法学筛选、更新和变化的内
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" {. I' B( p) q) f, c( @4 \容。 A8 u0 o* s1 m7 ^4 K& i; k9 x
c \0 Q0 E( X1 H4 v- H11.Q?在培训教材中有关于处方变更的示例?这些变更是否需要重新进行方法
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学和稳定性试验? 6 w$ {" _+ x0 V- e) T D+ }* x8 ~
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A?需要?这些工作就是变更的支持性信息。 $ V. z8 H0 x1 J
* E# _+ _3 S3 X' ^) z* }) {5 ]12.Q?处方的变更?是否会被认为申报和批准的处方不一致?
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A?不会?核查时根据最终工艺进行的。 - A* Y1 d7 I0 Q5 P7 S
% V1 H5 o* q( V9 h/ K13.Q?日出条款和日落条款如何理解? A?1?日出条款指以前不?每批?测?比如每年只测一批?但是如果这批出现$ [ U$ b1 V6 k
/ \- c: q: G; Y( Z异常后?则需要以后每批都要测?2?日落条款是以前测很多批?如20批??没有" Y: z3 m, S* B2 C0 X2 I
" O/ }7 N$ A* _+ q- M/ `+ B& J测出某些指标的异常?那么以后不再测这个项目。
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" p. u3 j( ?) J: U& ^# @1 N14.Q?GMP声明是否需要相应GMP证件? 4 A( m, y, k+ Y. f
( I. X9 O. s) i# U# S# P3 J0 WA?国外注册时需要厂家提供的声明?如果有FDA/EDQM的证书?可附在后面。
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15.Q?讲义P181提到仿制药采用CTD和非CTD均需提交汇总表?如何理解? % I0 K8 B1 y- K' f3 r# x3 H
8 [* b c% ?# V- J/ W# V& \A?是在两种情况都需要提交信息汇总表?不是指另外再提交一份信息汇总
" e/ F, D- j: e$ Q* K
. A* p; Z/ V: E: L9 H表。 7 C! H# u; i7 }
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16.Q?企业按CTD提交?是否还需要提交药学研究综述?
+ B" \) _1 t _0 T5 c
+ o. z7 b2 P0 T6 Q. b; [/ }4 HA?1?不需要?2?但是质量标准和生产工艺仍需要像以前一样提交?药品评
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: G0 U5 u% }: }% S# v+ H/ Q价中心根据这些进行核查。
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17.Q?如果已经按附件2提交资料?现在可以提交CTD格式的信息汇总表?是8 [* T' d9 q: H2 p1 [& h
6 n) G2 I" }5 q: w5 o' I( B
否能加快该品种的审评进度?
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A?1?可以提交?2?采用CTD格式的信息汇总表可以大大加快整体审评进
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* y2 H% ]* M, Z% r& `度?减少审评员手工输入的工作量?将品种的审评时间由5天/个减少到2-3天/( s- \: |! |( j( \3 ^
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个?3?现在仿制药的实际审评时间超过法规规定的时间100多天?4?CDE最近收" K' a/ T$ I& @# t3 b
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到CTD格式申报的品种30多个?附件2格式的10多个?CDE最近会在这些CTD格
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0 F( | }+ U) }& x% F1 b8 ~式申报的质量进行评估。 5 i7 `( v" C4 z0 W7 l( `! l
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18.Q?注册批、临床批、商业批等?如何理解?
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2 t/ A, s6 K1 z* |% `, b& ~
( M3 Q3 Y( a6 R' b3 S6 _A1?1?将一种有对应概念的解释?不同批次的叫法说明了对研发过程整体的) R, V5 h! i0 [) @
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关注?2?注册批是送检的批次?和中试放大批是同一概念?3?发展流程?小试—中试放大?中试放大批?---工艺验证?工艺验证批?---现场核查?现场核查批?$ X! t S- E; E" x) j
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---上市?商业生产批?。
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% A8 h# K# f2 V" a9 o$ @4 VA2?1?华海做法?小试?1000片?3批?---放大批?放大10倍?10000
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片?---扩展批---展示批?10万片??2?用展示批进行工艺验证申报国外注册?
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3?针对国内?用展示批申报?再动态三批?批下来后再GMP认证时做三批?总共
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( \& l5 f% l" d& T* _不少于9批?。
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5 R0 g2 y: u M+ `: ^% e19.Q?3-6类申报上市/生产是可以提交CTD?临床部分怎么处理?
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A?目前CTD只针对药学部分?其余部分仍旧按照附件2的要求。
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: T0 O; O d! J/ Z) g' @6 J. C20.Q?申报临床可否采用CTD? / L' _3 @( x. e. S( a
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A?1?可以接受?也鼓励采用CTD申报?2?但是不享受单独排队待遇。 " m/ G+ a; H1 H) C4 Q* e! M- \ U
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21.Q?以前按照附件2格式申报临床?现在如何按照CTD申报生产?
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A?1?可以按照CTD格式也可以按照附件2格式?2?若采用CTD格式?需要
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/ Q' ^: }$ C+ \+ h* U! ~整合以前临床申报时的信息?必要时补充一些信息?不可再CTD相应模块并空白表 @4 i9 p/ R7 |8 h0 g$ m8 d! a
7 r4 o0 ?, w' x2 U- h% t示。
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22.Q?药品和包材的相容性研究如何开展? ( v, p; U9 w" `# ^# o [7 ^
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A?1?这些研究在国内还属于起步阶段?但是需要开展?2?CDE目前的考虑 F, E% C4 `& h' q& \# p+ U
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是先对风险最高的品种?注射剂、吸入剂、滴眼液等?考核?同时根据具体包材的
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风险考察?目前重点关注塑料包材?3?相容性考察主要是提取、吸附和迁移三个! P- W- F" s' a( t6 I$ Y7 b6 P
$ B3 p: H( J) p! X6 [. v! L+ L, J% D方面?提取考察需要建立相应检测方法并在稳定性试验中进行考察?吸附和迁移可) ^% T8 [1 s3 B$ Z. R& q' C3 G
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通过常规稳定性试验支持?4?对于添加剂?可以参考美国和欧洲的指南以及药典
* g- g% W" Z* d5 R& E( v! c, h. j' U2 U) [6 A3 i7 @+ c
标准?如果水平超过或多处物质?需要参考杂质处理的思路更换包材或采用药理毒+ o4 `1 ~) K7 e8 b: B
* P' s' S' ~& i$ u
理研究支持?5?CDE目前没这方面的指南?但是今年会和包材协会合作?尽力年
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5 \5 T. @6 _: r) @. ? {) V, v; f内推出塑料包材相容性的指南。 23.Q?讲义P34表中工艺部分如何填写? * C: e5 w) D5 d8 T. c ^- u
% c. y( l/ ]+ n- {A?本表将工艺的批次汇总?对工艺和3.2.S.2.2不同的部分进行说明。
+ w! g, t' d$ O" u, ~+ u
- b% P0 ]; B2 |$ ]24.Q?原料药中试到生产规模放大倍数如何考虑?是否可中试1-2kg?生产为
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$ U1 t) g4 Q7 k; u/ S50kg?
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( z. m: Z \8 w) {) _7 @ IA?原料放大要求参考制剂相关要求?在设备支持的前提下最大放大10倍。
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- n! f0 e' s$ \) @5 [25.Q?CTD中分析方法编号如何制定? + S: z; |( l, x* q( y7 D! ~4 a' v
( e+ W3 L9 K' ~9 hA?CTD无统一要求?由企业自行规定? 8 X2 d4 T5 z4 e( y: d
+ V1 b9 m; Q9 O' j
26.Q?研究图谱如何提交?是否需要编页码? . d5 `' s0 t% J. l
2 L; \& j+ l/ I! ?7 ZA?1?谱图需要提交?2?应提供交叉引用表?对图谱的位置进行说明。
) r8 }4 o3 ?6 q1 E8 V' x' [. Z
27.Q?批量规模是写实际生产规模还是拟定生产规模? y3 u3 g0 J4 M4 G- r' C) Q, p
6 ^7 \* U3 ] w% R0 ~( Q
A?1?需同时说明实际生产规模还是拟定生产规模?2?CDE审评更关注实际
1 @0 t% a9 m0 q( i' O2 n% l( f( f0 s& M# ]6 e+ s% H7 T9 p; O+ s
生产规模。
7 Z# }& r3 B0 j* o6 i
( n$ g$ X: ?0 S8 N/ _( d28.Q?批记录等版本号是否必须要有? 8 E. `( z/ |. W3 }
9 q) ?3 k }+ M/ e, EA?必须要有。
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29.Q?3.2.P.2.2.1和3.2.P.2.2.2中提到的和参照药物对比有何区别? * _, _4 D _0 {% c; \
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A?前面一种指小试多批次?后面一种指中试规模。 7 D9 N: e$ L! [+ ~( i! C) ~ `
- c# K. A% E( A6 d注?此问题中模块部分编号可能写的有误。
! ]/ a* C6 i j5 M% \% S) C
/ r, @! ~" f& P. s1 h2 Q30.Q?3.2.P.5.2中是否需要列入所有方法? A?需要?但是简单的方法描述可相对简单。
4 a* U, ^% s" s8 h5 u5 r: [$ k8 C+ f, r" `. }, d
31.Q?制剂申报时?对照品信息可否由原料药厂家提供?是否需要进行标定? / b6 B' B3 q0 y }5 Z
' E4 e- g' b' U" e8 u* ] P1 HA?1?如同时申报?对照品可在原料药厂家申报资料中体现?2?制剂厂家需
( H5 u5 U3 g9 ?* z" g! e+ ~
6 g) A# q0 w p. n7 t6 i; f, z要负责审计和完善。
& J5 W; T% M7 d$ q" b& q
& ? M4 t' H# x9 Q32.Q?CTD形式汇总表和附件2格式汇总表的关系? - h, ~2 n4 Q, o6 B* Z2 U
- r4 q7 w3 T4 l. B: VA?1?不需要重复提交?2?两个文件的格式有区别。
5 k8 n, B' e- {( S# O& P
' P1 ?% I( L2 x3 z8 ]33.Q?有些CTD提到的内容以前申报时未提交?如何处理? : ^; G# b6 w0 B0 Z# Z
' U. w' ~3 O) j8 [! k
A?1?可以写未提交?不可以写不适用?2?不可以主动提交以前未申报的资. j! i E8 v* ^8 k. B: M6 [
$ [" C6 y Q/ l8 {* ?0 e料。 6 S8 ~5 L4 b4 S( h
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34.Q?需要提供验证方案和报告的无菌制剂是否指无菌生产工艺的制剂? / G7 v4 t: w; V9 r; H
8 d: f& v8 s, M! O2 J, @# z
A?是指最后达到无菌水平的制剂?包括无菌过滤的冻干粉等?并非仅指无菌
0 k! U1 W _; [- Q+ S% I; [* s `
. r/ M, G' b6 S5 T工艺生产的制剂。 ( [! [$ B. ]+ Q+ Y9 e
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35.Q?原料药杂质如何来判断是否有遗传毒性? : L' R' I k; x$ C( k
9 t' f2 W$ v+ `8 Z& fA?1?有商业化的GMO数据库可根据工艺推测可能产生那些有遗传毒性风险的
% S3 d2 l$ q3 S' b/ R- Q
1 t; L. M1 R/ T- F. K物质?但是价格昂贵?2?华海主要根据文献来判断。 , Q3 u: W9 A( O% k( c4 U' D' ~
l2 F6 z9 g' w2 Y/ J: ~
36.Q?如何获得原研药的处方?稳定性是否需要同步? , ~- k9 j2 e9 h1 O
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A?1?可以看原研药的说明书?但是只能看到辅料种类?不能看到确切组成?
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4 s* C: S. Q) Z# j3 h1 Z8 ~$ x2?可以在溶出度、稳定性和杂质谱方面进行比较?3?法规无要求加速和长期稳定
! E% p$ |9 f% e
8 h4 i' N( ]: ^$ Q性试验中必须和原研药进行直接对比。
6 q) R( ?8 A9 P+ `" n2 L- }- A! W2 X. r) i, S" Q3 q; u
37.Q?纸质版现在有无相关格式要求? A?电子版已经有标准?纸质版的标准正在由SFDA进行审核?待批准后公布。
! G" ^; }7 _' d( w8 F$ m3 Q5 }9 f; _' n; W" g$ j
38.Q?已受理品种进入CDE后如何计时? 9 \ _5 y8 J1 V) w# b r$ s) a
7 |" Q, m! _4 N- T9 X0 w' o# L1 m
A?1?等所有相关资料全部到齐后才开始计时?2?在原料和制剂?以及未提
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! G( v2 n% C) n: s+ F1 c交电子版文件时?审评进度暂停计时。
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+ @- A5 i3 b8 n3 U* v5 U% Z注?部分内容未能及时记下来。 # V6 v7 X# R- B2 g y) l
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39.Q?仿制药已按附件2提交?在提交CTD格式的汇总表?可能出现和申报资4 Y, V4 v9 O" S* o4 ]* a! i4 v9 Y
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料不一致的情形如何处理?
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A?1?若CTD格式汇总表有未提交的内容?可注明正在做或未提交?2?CDE
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可能会以发补的方式让提供这些信息?3?建议早些关注申报资料和CTD格式要求, i! ]; l( }" g$ f8 S
0 Z* d' M7 H: O3 s7 I# k! D7 n之间的差异问题。 5 G# h0 H: b" }! e$ y9 U$ j
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40.Q?进口仿制药完成BE后?是否需要按CTD提交全部资料? # y+ ~" K* C9 @$ P) ?0 _8 B* i
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A?1?CDE未要求这类情形必须按CTD格式提交?可以按CTD或附件2格式?! }( y. f6 C. ?9 k, I: Y% ^* V
! s) b d. F: U% h2?验证部分需要按照CTD格式里面提到的要求进行。 ) C& K/ J. k3 `1 |7 Y' \- j& @
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41.Q?包材可否按照CTD格式注册?保密部分是否可有厂家直接提交给CDE?
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' z2 f) E; G8 fA?可以接受。 & ^- ^% A% s" l- n! H8 Y+ u. {
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42.Q?是否需要同时提交货架期标准和放行标准?
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A?1?这些标准体现了过程控制的理念?2?药典标准和注册批准的标准为货- g: f! t8 a( ]$ j6 L6 I
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架期标准?3?放行标准是在货架期标准基础上制定的更严格的标准?3?如果以前
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已经按附件2提交?暂时不要补充提交放行标准。 W3 O7 o, k2 [# u" l( c
0 _4 t' H3 \9 K4 {! n/ G43.Q?验证报告和批记录的编号和版本号是否必须要有? A?1?必须要有?2?由企业自行决定编排规则。 8 n' I, B' l1 y5 N+ z" `% U
. j- X3 {( Z7 y4 {* V/ F44.Q?工艺开发中需提交每批杂质的信息?是否包括小试和实验室研制的批
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次? 3 F7 L$ k6 D" `/ z$ ^1 q6 t4 H
c- _0 v' U& @2 ?+ P7 xA?1?从能稳定生产出原料药的批次开始?前期的不要求?2?杂质水平的积
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累有意义?为终产品质量标准的范围制定提供依据。
- I! a7 h9 b% n: |1 c d! d; n6 n7 Y: T/ I4 U7 n, O
45.Q?接受范围的制定是针对货架期标准还是放行标准? / v% B! n% o0 U# P9 `
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A?两者都需要。 7 j* I/ N! P- g9 E+ z! Y" u
5 C$ b+ V4 ^- J' @46.Q?原料药的相容性是否可以参考review中的信息? - w6 @6 r3 G% F! H1 ?
( y; s% p/ b$ w$ {% A2 K8 TA?1?可以根据理解和认识确定需要进行的工作?2?辅料有多种规格?即使
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( }. J+ T! g1 c5 { c( x r1 K同一名称?里面的成分也可能不同?可能影响辅料的性能?3?可以关注CDE2008# [: t& o4 J2 O6 N
9 I% m" C/ d; K3 a
年的对此问题进行讨论的电子刊物。
' ^" D+ J+ B* Q; T0 ^" T( \& U1 y7 {6 B* y3 \% w; ?$ \5 C9 V
47.Q?包材的试验?可否由原料提供商提供?
x9 h! ^6 F' ]; }* { Q/ d; P
5 ~1 M' t% e7 p: `A?1?供应商能提供最好了?但是需要注意他们做的工作?不可以仅作水和盐 b' ^' Q- ^6 Q* ]+ Q a
, K3 {+ x+ i! |; x# ~$ W的提取?2?需要考虑不同因素?pH、离子强度等?的影响。
- h! K3 H0 P7 x' V' ~
9 r( l g. V. B! D, @; m5 G- ]48.Q?如果供应商不肯提供包材试验的信息?怎么做?
9 a/ b& M/ d. G- B/ m: E' V, e- A8 z y$ \7 x
A?会比较困难?没有针对性。 : M2 Q n+ Z) C# c4 J& k
% o7 a& _) t% I9 J3 v* n5 T49.Q?可提取物和可浸出物的关系? 2 i+ Y i% ^& Y5 V& y6 p
: k2 B: Z% S" cA?1?可提取物是在苛刻条件下得到的?可浸出物是在正常条件下得到的?
0 F# t+ q/ w! R& l5 q' E ]3 [- U+ P Z; k
2?美国和欧洲有这方面的指南?3?可浸出物应该在可提取物研究的基础上进行。
7 J& f* e& x* |6 K# L" u7 ?- v* r8 w1 N% I9 ^
50.Q?验证方案和报告的提供? A?需要分开?这样符合GMP的理念。 + \& z" N5 t8 r1 K! g" x5 \: _
( {: o0 G. C5 i+ a2 O8 D$ q51.Q?CTD规定的但为进行或者进行的与规定不一样时?比如未作影响因素?4 v9 e$ T" h# v
: W4 d* I8 u! X9 d7 p7 X9 |但做了冻融试验?如何处理? / q1 R( b+ j" H# X. a/ {
% f6 r3 @$ I2 G1 j0 } f
A?可以?但是需要说明理由。
! E0 {6 q/ p2 L* S. |/ K" N q& j: j. V q6 v) B2 q
52.Q?6类药注册时长期稳定型是否需要到12个月?效期是否只能定位12个
+ B M5 R3 |- ^
) Z; _3 l3 ~; L* }月?
4 ?" D2 F( l3 }6 e9 c& h) L/ q: N
5 k5 F1 x: h, S8 Y. `2 VA?1?稳定性只能根据长期试验的数据定?2?不建议进行外推?因为我国关0 k2 T% I* ]1 F& a: G
* x3 i3 y, a. j
于外推研究的基础还很薄弱。 1 t9 K; m6 _! |, D
7 V1 i* }# I* G: x
53.Q?过量投入? * i1 ~7 D4 a# Y5 K) J. ?0 [
5 L, O* n+ T2 Y# ]2 e3 ]. P, M- W# L
A?针对过程讲解中增列原料药的?
' f, D0 [. v' D6 J9 O8 r
% s+ m. s( e' {% ]- N) H注?本问题没有能及时记下来。 E. a e( c0 x& D; \
0 f. F8 W) K' u, P) w- r/ m54.Q?制剂的杂质谱是否必须进行?
# l* ?4 l" W* G1 `) Q9 Q. E/ r" t6 B5 u) S
A?必须得做。
) N- t, u0 y) v) J5 D4 e0 e2 j: \0 c: j6 \8 x/ ^7 y
注?本问题没有能及时记下来
' ?; \5 H8 ?! U3 @( W. E2 N
( ~8 q1 V3 E/ j/ a! w0 O55.Q?现有进行研究的方法专属性均不高?方法学研究如何进行? 4 Y* J3 S! [" K; O
3 W& i9 O! q$ d" J K6 j1 gA?1?官方也知道这种情况?因此没有进行控制水平的限度要求?2?需关注
- v2 }0 ^. h; J% T3 A
4 y4 A Q% K* O: {$ i/ q重复性?可以考虑半定量方法?但是这种方法需关注样品均一性问题。 # Y0 o$ f) |6 M2 k. r5 M( g
+ O$ W0 b/ ~' G56.Q?如果按CTD格式提交了纸质文件?但是电子的却采用了附件2格式?会
! Y h5 b: C/ T
- E" s& R2 T3 o造成什么后果? 2 ?( r/ {3 N& B
3 \) J/ J% _6 D7 h7 A' E( i
A?1?会造成排队错误?2?会被要求重新提交。 第二部分?现场提问解答
+ P) z6 y. E% B
, S+ e( C! ], _7 ~ y3 q7 S) v1.
$ d6 p% R3 q1 H9 c" J0 U4 W7 _
1 k# z; x; S2 T, m1 N4 s. nQ?1?如果同时提交货架期标准和放行标准?SFDA批得是哪个?2?仅几批数据就
3 b; Y! Q9 f6 u, L3 W0 D0 n. L+ H, G) h
6 ^( B% b5 ]' V S8 m. i来制定放行标准是否合适? # F& a' b6 l% k
Q) t* X9 k H$ R) L) P, w: U# QA?1?国家批的是货架期标准?2?放行标准可能存在不妥当的问题?由企业
2 C" g2 u# t' L! A F$ ^
3 ~+ j. z& I2 f% w7 n自己完善。 4 b/ x3 u% `& ]; S
" |0 G: ^; W+ F" j3 J
2.
6 j5 b' S$ |% J* J0 c7 [. P" [, p3 @" R
Q?有关物质方法学验证?重复性试验RSD?1?是否限度不同?RSD标准不同?2?
6 c: U9 {9 y' O3 l+ E0 [9 w2 h8 B0 |/ {1 @# }. R( o
杂质限度是标准值还是测定值?
1 G& I, E7 `6 X: k; T# w7 _
, q2 H: l( n0 E) a8 `A?1?如果定量限水平已经覆盖了考察的浓度范围?RSD和杂质具体限度应该. Z; d' b8 E+ a; C
6 T# h' I' M% x5 O9 b
没有直接关系。
& A6 \0 j/ o) n4 k0 e$ g% _6 {, F& Y* j. p5 B
3. % b# h; S$ n& F
2 x6 ?+ P0 M3 x4 u1 v
Q?外购原料的资料保密部分如何寄给CDE?何时邮寄?
+ ?. N, j5 j) H, }: |1 @
/ D0 C4 V( l. PA?1?可以直接寄给CDE资料组?2?应该在正式审评前寄到。
, o$ [4 Q, M. K4 p* r% S4 \
% I8 |6 x$ h5 J4.Q?1?制剂杂质谱如何进行?如何对杂质归类?如何确定是否列入质量标; N- Y/ Y) k/ i9 p
- J9 F8 P- b' _4 a( \6 z
准? 5 v! ]# K- Y2 I3 U
; l* h7 I9 W n# D8 w
A?1?参照API?如有机杂质等?2?杂质可分为原料来源、中间体、副产物
6 {/ s8 _. i# p; C) i
/ a: `+ b+ b+ W' T和降解产物等?由研发人员根据科学判定?3?杂质的归类可以用排除法?结合工# A* N( ?6 [5 D w
% f- W3 u2 J! I% F5 s( d* e
艺说明不存在的理由?4?结合分析和实际检测判定是否列入质量标准?5?制剂中$ Q3 d4 W6 F" g# ?& W
3 a! k3 i2 j7 K1 v. J# M; j& O+ f
不比原研高的杂质可不列入质量标准?6?原研中没有?同时不能进行结构确证
. F5 o) k- Q. K: G- G+ t
! R+ B: x/ l! f6 p# B! v的?需要通过工艺降低到0.1%以下?7?原料和辅料反应产生的杂质?厂家需要考% O; q( J5 j) m: p
) b- s& e z% E# o虑自己合成。 8 y7 Z" Y* |8 @$ z K9 M' b
6 D+ f) o' [1 ~ t
5.Q?如果中试中出现的杂质?在工艺验证时却未出现?是否列入质量标准? A?1?需要考虑自己合成杂质?2?来确定目前方法是否可检出该杂质?3?原
A$ y! r* V1 O# o# X% Y Z( z( r
6 X; r: X- r0 N2 b0 E2 r则是先先说明?再用检测来支持。
% ?8 l6 k' M0 m" f
1 }; x, Q$ f2 i5 m: f! W0 G6.Q?讲义P127提到的强制降解?需要对所有杂质进行结构鉴定?还是需要结7 G7 F0 X3 ~6 z7 ?. Z$ ?
$ I2 M: _# h+ w2 r3 B* R# K0 R/ t! u+ a+ A
合稳定性试验判断?
& @7 N) l- P' f' }' U, E7 }
( x4 D; V8 B5 D, x7 m3 \A?1?应先结合对产品讲解机理进行理论分析?再通过强制降解试验看看是否
9 W4 [6 l$ x1 Q9 i. ~6 |7 Q S! x3 x" W4 w& U7 M' A$ `
出现理论出现的杂质?2?强制降解的杂质不需全部鉴定?3?强制降解是方法学验
7 u7 [& H/ e9 H5 N9 U# @' m+ L+ g" _: j3 c
证阶段?稳定性是其后的事情?不可能参照。
7 s8 }9 |% t6 k# W* {
1 S- |; {- Y# s! t1 f7.Q?讲义中提到的影响因素试验的限度如何制定? 1 S d& r/ R) r }. Q' i) U- F5 W G" [
; H7 K7 m; f; b$ j' A5 v4 W. EA?按货架期标准进行指定。
# S8 }& N2 Y% G2 c% B! `- @8 e1 ^) }- q7 H& I1 `
8.Q?软胶囊的囊壳如何体现?
1 N, ]: G5 W; N! `: `7 y+ ~- h1 D
A?1?按辅料?2?其组成表现可以参照包衣处方的表示方法。
}) f( _% k( P
& x! p6 Q E/ b/ a( F' d9.Q?包材?如瓶盖、垫片是按配件还是按系统进行相容性考察? ( x, H' B8 j4 E- t. }9 \/ y
( {/ j9 d" m# J5 O
A?可以增加配件部分。 / }% }/ W* s1 `8 Y* k1 y% B# H
; a- \0 f# u0 a5 E6 y5 X% [' j
10.Q?原料药和合成阶段的质量标准如何定?如何对合成进行评价?
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A?1)CTD主要针对仿制药?应该是在原料必须了解的基础上的进行的?2?仿$ ^, k, Y$ w* w6 t7 Q P3 E2 r
# \& k; Z. ?3 S) `5 l2 ~+ }4 T/ S制药和创新药在这方面有所不同?3?过程中应当进行相应的验证。
! v a; m& r5 U$ w8 \- F* S1 G1 A+ R+ w, ]4 l
11.Q?固体制剂的相容性有指南?但是液体和半固体如果进行? ; _. W4 x( V6 s- O. v
/ h8 c9 k1 }8 K" pA?1?对半固体?杂质检测只是评价的一个方面?可以结合其它指标如物理性
; h1 }. O. p. Q2 l
3 v. \: z( J J7 W+ i能进行评价?2?液体的也一样?可以参考影响因素试验。 0 w5 P8 T0 i8 i, |7 t* O
3 B8 x5 D9 U" ^6 {12.Q?非无菌不用马上提交验证报告?是否意味着可以先不做? A?1?如果不做?不能保证连续生产出合格的药品?风险很大?2?美国是允
% K3 ?/ g) u% J. I+ V4 x+ Q# G
A1 e) N& J. i4 a& C0 R许批下来后才进行方法学验证的。
# z; M) U b# M) W" O- M2 y9 x/ j* q& o. V7 |
13.Q?讲义P146中是否中试处方是申报的?拟大生产处方出估算的?2?如何* W' n' Y; t! U6 U; [% C
7 @' l8 l& ~) A) M8 X0 o+ x
保证混晶与原研一致?因为买不到原料?是否仿制药注册批和你打生产批一致?
7 A: ]" G/ p3 X$ n
" t' Y7 E) X W1 \5 R1 ~. D. \9 HA?1?仿制药有了拟大生产批才能现场检查?新药可以是中试批?2?对于混( t8 e0 Y0 ?8 }; I9 ]5 [8 W
; T+ P5 g' e0 f ], f- j; p
晶?首先需要判定混晶对制剂性能是否有很大影响?如果不大?可以不在意?反之- Q" S5 w T, ?
: i {, ^8 w2 q3 G" b2 x6 | X) C4 l
需要进行严格控制?可参考FDA指南和CDE电子刊物?3?仿制药注册批和拟大生
" m- s5 U( `4 j# J. m' [ ]6 o% ` E. a( m
产批是不一样的?后者是现场检查时的批次。 * M" C5 Q( b W# b7 y- a3 e
, H( a3 v$ N @2 d9 i% [
14.Q?动态检查是按放行标准还是货架期标准考察? 1 Q' D/ \7 I# D0 U* x3 ~) G
' u" }5 I! i2 I; e. d" b, ^5 C- hA?按货架期标准。
# L7 [) A# `+ W; V6 ~% B' N% Y
3 g7 s* M2 o6 k& `, C, |15.Q?6类注射剂?可否委托外面进行中试?然后再自己的车间进行工艺验证
* }( z4 j- q- V3 L
! @. v5 P- h7 B+ {6 z0 V0 {8 p和稳定性考察?这样申报时中试完成6-9个月?工艺验证的2-3个月。 - L2 J: i: ~# t8 t, R
8 Y. ^3 l& ^( H3 G+ l1 j& VA?思路可行?但是现实中会遇到很多问题?比如生产设备方面。 }; d1 t0 ` A/ [, C
8 {7 r' B5 R6 T! u3 `9 a! ]
16.Q?稳定性中的使用稳定性?是否需要模拟临床使用的情况?比如滴眼剂?
' U8 D$ S* I! V( S
$ g7 r: }( x5 A是否需要每天打开?挤一滴出来?然后盖上?要考察多少时间呢?
) e+ b( X* P9 }9 r8 G& M
; Q/ v, v, V# w' _1 ZA1?1?应当模仿临床使用的方法?2?考察时间不得低于临床使用的时间?
5 X: i5 \% K# N4 M9 a) g) _' O: F% Y, @" Y( U/ M* u0 ^
3?还得考察效期不同阶段的使用稳定性。 4 J& z+ ?6 `4 C% S1 Q A
3 o, ^8 O: Y; ?1 sA2?临床使用的时间应当是根据稳定性考察的结果来定的?应当在说明书中进行说
( p" C: [& t* a; f
2 n8 j- V1 M# i) d5 A& s) c' W明。 9 ?# h- E( W Z3 _% d
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