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Cabometyx(卡赞替尼[cabozantinib])片说明书2016年第一版
# `) r% d0 Z5 d+ ?$ t: [批准日期：2016年4月25日；公司：Exelixis，Inc.
6 M" m! V+ V, ~治疗为：肾细胞癌
% | \! j* M. T: bhttp://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/208692s000lbl.pdf
. c7 u0 s$ y# v8 J8 V% s6 J, J处方资料重点
" [8 F. K' [- Z这些重点不包括安全和有效使用CABOMETYX所需所有资料。请参阅CABOMETYX完整处方资料。
9 ?, Y' J( o8 g$ H/ ICABOMETYX™(卡赞替尼[cabozantinib])片，为口服使用( w& q- M* z0 b2 T# E) N; |/ u
美国初始批准：2012
! D8 t. ?5 z, J! Z0 X i: R. d适应证和用途1 |, c0 p0 U$ S' K3 ~, e: o
CABOMETYX是一个激酶抑制剂适用为有晚期肾细胞癌(RCC)曽接受以前抗血管生成治疗患者的治疗。6 L' j2 E) Y* i; e6 E
剂量和给药方法% O, p9 ?% e5 T2 p: ]
⑴ 推荐剂量：60 mg口服，每天1次。(2.1)0 P+ e. u) r4 Q/ s# f% w
⑵ 指导患者服用CABOMETYX前和后至少1小时不要吃共至少2小时。(2.1)
, l& e0 {4 E7 w7 ^# j⑶ 不要用卡赞替尼胶囊替代CABOMETYX片。(2.1)
$ t% w" O% a7 z' k6 @剂型和规格3 Z* ?3 m- S' W) i W4 }# y2 @
20 mg，40 mg，和60 mg片。(3)4 Z5 H0 R$ w+ E5 o* \
禁忌证
8 F/ J) |4 q0 H* I. o无。(4)
8 v) o5 U' t( |$ {5 s警告和注意事项0 \+ U1 d; A5 r. ~4 N
⑴ 出血：如最近严重出血病史不要给予CABOMETYX。(5.1)3 [; ?- L* U A1 E9 v( d' ^
⑵ GI穿孔和瘘管：监视症状。对不能适当地处理或穿孔的瘘管终止。(5.2)
7 w3 T3 S6 @0 e- ?0 l$ A⑶ 血栓性事件：对心肌梗死，脑梗塞，或其他严重动脉血栓栓塞事件终止CABOMETYX。(5.3)3 q4 ^) A9 Y( J6 @- q
⑷高血压和高血压危象：定期地监视血压。对不能用抗高血压治疗控制高血压危象或严重高血压终止CABOMETYX。(5.4)
, g0 C% X: q8 e6 V* a. S. I& y⑸ 腹泻：可能是严重。立即中断CABOMETYX治疗直至腹泻解决或减轻至1级。推荐标准抗治疗。(5.5)% `( e* R- o% L z. q" h
⑹ 掌跖红感觉迟钝综合征(PPES)：中断CABOMETYX治疗直至PPES解决或减轻至1级，(5.6); [- R3 t0 j R& x- b$ N( v
⑺ 可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)：终止CABOMETYX。(5.7)
/ ?$ ?' N) O3 f: c: d" x, E8 R# G⑻ 胚胎-胎儿毒性：可致胎儿危害。忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险和使用有效避孕。(5.8，8.1，8.3)
& b& R! i+ R# l; i/ c: k不良反应
* ?( @4 N; R3 H( Q最常报道的(≥ 25%)不良反应为：腹泻，疲乏，恶心，食欲减退，掌跖红感觉迟钝综合征(PPES)，高血压，呕吐，体重减低，和便秘。(6.1)
4 o: a- q& C$ B" `! G报告怀疑不良反应，联系Exelixis公司电话1-855-500-3935或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。7 ^1 w2 i. V1 I- i* E
药物相互作用9 S3 T8 n! c T0 y# _4 @7 W
强CYP3A4抑制剂：减低CABOMETYX剂量。(2.2，7)" ?5 n1 b6 `8 `( d/ \" o+ ~& L
特殊人群中使用
1 G, M. ~6 Y Z; t! ~⑴ 轻度至中度肝受损：减低CABOMETYX剂量。(2.2，8.6)
% _, ^( l/ O4 q' Q& c' r⑵ 哺乳：当服用CABOMETYX时忠告不要哺乳喂养。(8.2)1 T" q9 r8 R, w/ J% o
完整处方资料3 C( }8 v/ T' f7 q% v- ?( N
1 适应证和用途
P+ ^0 B& o9 T0 F- h) s) FCABOMETYX是激酶抑制剂适用为有晚期肾细胞癌(RCC)曽接受以前抗-血管生成治疗患者的治疗。
2 d" \* j6 n( D _3 ?3 T1 `2 剂量和给药方法2 D' U/ _5 j5 b1 A2 Y1 C9 ^$ {7 A
2.1 推荐剂量
% V& B% T& W. h5 i! w不要用卡赞替尼胶囊替代CABOMETYX片。
9 v8 H& {4 t7 x4 N( o0 GCABOMETYX推荐的每天剂量是60 mg，不要与食物给予CABOMETYX。指导患者服用CABOMETYX前和至少1小时后共至少2小时不要进食。继续治疗直至患者再也不经历临床获益或经受不可接受毒性。
/ C9 S1 ?0 `/ W% d% @ G* Q整吞CABOMETYX片。不要压碎CABOMETYX片。
& A! H. X" o5 c6 |3 |' A- c下一剂量12小时内不要服用缺失剂量。
. m! u4 j6 L; c4 G3 o; w @CABOMETYX 治疗期间不要摄取食物(如，柚子，柚子汁)或营养补充物已知抑制细胞色素P450。
/ \9 y6 q9 A5 H7 T: {2.2 剂量调整0 l, s% v: W3 ~8 j: J1 G- K' Q
对正在进行手术患者
t, Q, }" q0 Q计划安排的手术前至少28天停止治疗用CABOMETYX，包括牙科手术。
% w. W6 y5 A4 U6 L1 @' p* ~# [- e对不良反应
, V! o5 q2 q1 Y) i( J3 ?对美国国家癌症研究所不良事件常用名词[NCI CTCAE] 4级不良反应，和对3级或不能耐受的2级不良反应，当不能用一个剂量减低或支持医护处理时不给CABOMETYX。
3 A; o; u- Y5 A( ]在一个不良反应解决/改善时(即，返回至基线或解决至1级)，减低剂量如下:& f a7 `8 M) w( l. @& U. i
● 如以前地接受60 mg每天剂量，在40 mg每天恢复治疗
; G8 Y r4 l# Z- s& H0 m8 q● 如以前地接受40 mg每天剂量，在20 mg每天恢复治疗2 {. Y+ N( a+ c
● 如以前地接受20 mg每天剂量，如耐受在20 mg恢复，否则，终止CABOMETYX
8 P9 ]8 ?* e( e- n因以下任何情况永久地终止CABOMETYX:
$ S/ s- L2 Q! \● 发生不能处理的瘘管或GI穿孔 t' S O8 N7 T+ A$ B. o6 [9 s
● 严重出血* i" g$ C" u2 d! |9 V; s: n5 m2 C
● 动脉血栓栓塞事件(如，心肌梗死，脑梗塞)
% p1 \- ^3 F4 u7 Y5 v0 J● 高血压危象或严重高血压尽管最佳医学处理+ N C }, ^+ @; X9 r, l; X8 s3 p: ~: }
● 肾病综合征6 n7 i, N4 r, ~* X$ d- L
● 可逆性后部白质脑病综合征
, z. d3 S" F4 }& W6 T在当前地服用一个强CYP3A4抑制剂患者
+ }9 ]8 u8 `2 n. a减低每天CABOMETYX剂量20 mg(例如，从60 mg至40 mg每天或从40 mg至20 mg每天)。终止强抑制剂后2至3天恢复CYP3A4抑制剂开始前使用剂量[见药物相互作用(7)，临床药理学(12.3)]。
+ P; N9 w9 M3 x& Y# w# v( @6 F7 [& f在当前地服用一个强CYP3A4诱导剂患者0 T+ a" T& u- ?) ~
如耐受时增加每天CABOMETYX剂量20 mg(例如，从60 mg至80 mg每天或从40 mg至60 mg每天)。强诱导剂终止2至3天恢复CYP3A4诱导剂开始前使用剂量。CABOMETYX的每天剂量不应超过80 mg[见药物相互作用(7)，临床药理学(12.3)]。+ i4 V" `( [! e4 {5 ~0 Z* V/ H
在有肝受损患者
. ~( L9 R# c$ M, U在有轻度或中度肝受损患者中减低CABOMETYX的开始剂量至40 mg每天1次。建议在有严重肝受损患者不使用CABOMETYX[见特殊人群中使用(8.6)，临床药理学(12.3)]。
* x! C4 W8 {( f3 剂型和规格5 ^- d8 K' O6 s. k4 H
60 mg CABOMETYX片为黄色薄膜包衣，椭圆形无划线，和在一侧凹有“XL”和另一侧“60”。
' }. o6 L& L; T9 o" l40 mg CABOMETYX片是黄色薄膜包衣，三角形无划线，和在一侧凹有“XL”和另一侧“40”。
/ k& P* f+ I# r; B: Q5 k6 f20 mg CABOMETYX片是黄色薄膜包衣，圆无划线，和在一侧凹有“XL”和另一侧“20”。8 |+ S' G, T& x# G
4 禁忌证* f$ I% m; L$ u2 y
无。
& d2 v" P( l7 O0 n5 v" K( e N7 M5 警告和注意事项
9 D* }9 R* X, u+ I6 b# \3 d! ~6 y5.1 出血 c3 A# H1 Q" {
用CABOMETYX发生严重出血。在CABOMETYX-治疗患者≥ 3级出血事件发生率为2.1%而在依维莫司[everolimus]-治疗患者1.6%。
/ T- e9 K. q7 D7 `! f! G( f在卡赞替尼临床计划还发生致命性出血。& c' @% k! k) o5 P3 U( Q3 Y
不要给予CABOMETYX有严重出血或处于严重出血风险患者。8 n A0 G5 H; R( r3 y, G7 _
5.2 GI穿孔和瘘管$ b% u# [/ `8 }5 l I% A* u
在一项随机化肾细胞癌研究中，CABOMETYX-治疗患者报道瘘管1.2%(包括0.6%肛门瘘管) 而依维莫司-治疗患者为0%。. Y% w/ v/ Y8 h8 k
CABOMETYX-治疗患者报道胃肠道(GI)穿孔0.9%而依维莫司-治疗患者0.6%。卡赞替尼临床计划中发生致命性穿孔。+ w- _) n6 H8 O9 Z3 ^
监视患者瘘管和穿孔症状。经受一个瘘管不能适当地处理或GI穿孔患者终止CABOMETYX。
9 L) @1 |# \# g! Y V( N" G5.3 血栓性事件+ D: O$ K4 E/ L) h( x; K
CABOMETYX治疗导致血栓性事件发生率增加。CABOMETYX-治疗患者报道静脉血栓栓塞7.3%而依维莫司-治疗患者为2.5%。CABOMETYX-治疗患者发生肺栓塞3.9%而依维莫司-治疗患者为0.3%。CABOMETYX-治疗患者报道动脉血栓栓塞事件0.9%而依维莫司-治疗患者为 0.3%。在卡赞替尼临床计划中发生致命性血栓性事件。
+ n3 b5 M! @7 } a# f# r在发生一个急性心肌梗死或任何其他动脉血栓栓塞合并症患者终止CABOMETYX。3 P4 d2 Y S: X5 L& g4 w
5.4 高血压和高血压危象* o, l" }$ n* v+ L- }) o
CABOMETYX治疗导致治疗-出现高血压的发生率增加。CABOMETYX-治疗患者报道高血压为37%(15% ≥ 3级)而依维莫司-治疗患者为7.1%(3.1% ≥ 3级)。CABOMETYX前至开始和治疗期间定期地监视血压，对用医药处理不能适当控制的高血压不给CABOMETYX；当被控制，在减低剂量恢复CABOMETYX。对用抗-高血压治疗不能控制的严重高血压终止CABOMETYX。如尽管最佳医学处理有高血压危象或严重高血压证据终止CABOMETYX。
. ^( w$ F! x& a: t, `0 o0 c5.5 腹泻
2 p' a7 P4 i( c( y+ h# w1 z用CABOMETYX治疗患者74%发生腹泻和用依维莫司治疗患者中28%。CABOMETYX-治疗患者11%发生3级腹泻而依维莫司-治疗患者为2%。在发生不能耐受2级腹泻或3-4级腹泻用标准抗腹泻治疗不能处理直至改善至1级患者不给CABOMETYX；在减低剂量恢复CABOMETYX。26%患者由于发生腹泻剂量修饰。
n; m* n+ n |/ r. |5.6 掌跖红感觉迟钝综合征
) d8 m: ]% i4 e4 p2 ^) F用CABOMETYX治疗患者42%发生掌跖红感觉迟钝综合征(PPES)和用依维莫司治疗患者中6%。CABOMETYX-治疗患者8.2%发生3级PPES而依维莫司-治疗患者中<1%。发生不能耐受2级PPES或3级PPES患者不给CABOMETYX直至改善至1级；在减低剂量恢复CABOMETYX。16%患者由于发生PPES剂量修饰。3 R. }$ l& C# [1 ]2 p
5.7 可逆性后部白质脑病综合征
/ ?) n( e1 s% ~- {" R3 X在卡赞替尼临床计划中发生可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)，一种通过MRI上特征性发现诊断的皮层下血管性水肿的综合症。任何存在癫痫，头痛，视力障碍，混乱或精神功能改变患者进行对RPLS评价。发生RPLS患者终止CABOMETYX。
& t I3 u8 s/ ] \+ V, J J5.8 胚胎-胎儿毒性 D! r* U0 S) W
根据来自动物研究数据和其作用机制，当给予妊娠妇女CABOMETYX可能致胎儿危害。卡赞替尼在器官形成期给予至妊娠动物在暴露低于临床上推荐剂量时暴露时导致胚胎胎儿致死，和在大鼠增加骨骼变异发生率和在兔中内脏变异和畸形。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。
8 a' ` `" J" U( l忠告生殖潜能女性用CABOMETYX治疗期间和末次剂量后共4个月使用有效避孕 [见特殊人群中使用(8.1)，(8.3)，和临床药理学(12.1)]。 `5 m+ Z: i: T* ?) H
6 不良反应
, {, G# |0 a/ d6 Z" p; `9 u W: U! _在说明书其他处讨论以下严重不良反应：
% {. d( T5 W5 B' g/ O* p+ N9 n● 出血[见警告和注意事项(5.1)]8 G7 C) ^9 A# o; f/ S1 P
● GI穿孔和瘘管[见警告和注意事项(5.2)]
0 R; c1 T% i% E$ c T● 血栓性事件[见警告和注意事项(5.3)]% J8 j9 B4 |7 l) P d& A. t L
● 高血压和高血压危象[见警告和注意事项(5.4)]7 T4 ]6 e1 T/ @2 W- h
● 腹泻[见警告和注意事项(5.5)]# [' {5 e1 l, U5 J" `. |
● 掌跖红感觉迟钝综合征[见警告和注意事项(5.6)], e! r# R6 {& T' S( w3 _4 z g
● 可逆性后部白质脑病综合征[见警告和注意事项3 g- f' m+ j$ i2 J) o7 Y$ \" w
6.1 临床试验经验
8 b; e* I" ?- m. O因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。. m' e: K( B1 w
的安全性CABOMETYX was evaluated in 研究 1，a 随机化，开放 trial in which 331患者有晚期肾细胞癌接受60 mg CABOMETYX和322患者接受10 mg依维莫司给予每天直至疾病进展或不可接受毒性。两臂患者都在研究者判断有疾病进展能继续治疗见临床研究(14)]。对接受CABOMETYX患者治疗的中位时间为7.6个月(范围0.3 – 20.5)和对接受依维莫司患者为4.4个月(范围0.21 – 18.9)。% H9 i; D7 K: t! X1 A3 K8 ^
在≥ 25%的CABOMETYX-治疗患者发生不良反应包括，以降序频数：腹泻，疲乏，恶心，食欲减退，掌跖红感觉迟钝综合征(PPES)，高血压，呕吐，体重减低，和便秘。在≥ 5%患者发生的3-4级不良反应和实验室异常为高血压，腹泻，疲乏，掌跖红感觉迟钝综合征，低钠血症，低磷血症，低镁血症，淋巴细胞减低，贫血，低钾血症，和GGT增加。
& B6 s6 K/ D* @; Q" [在60%患者接受CABOMETYX剂量被减低和在24%患者接受依维莫司。20%患者接受20 mg CABOMETYX作为他们的最低剂量。用CABOMETYX治疗患者最频繁不良反应导致剂量减低 为：腹泻，PPES，疲乏，和高血压。在70%患者接受CABOMETYX不良反应导致研究治疗 正在停止和接受依维莫司患者为59%。接受CABOMETYX患者10%中不良反应导致研究治疗终止和在接受依维莫司患者中为10%。用CABOMETYX治疗患者中最频繁不良反应导致永久终止为食欲减退(2%)和疲乏(1%)。+ M- }6 F* U3 G* |3 Z3 x; q
: ]( L4 X( t' p' P
用CABOMETYX治疗患者其他临床上重要不良反应(所有级别)被报道<10%是包括：伤口并发症(2%)，抽搐(<1%)，胰腺炎(<1%)，颚骨坏死(<1%)，和淤胆型肝炎(<1%)。
( H: d1 n' w( a& b0 [
4 x6 V* ]) A+ Y( p; @
. c* ~6 y9 k) D
# X/ [8 p( ]+ G' I6 i" d7 药物相互作用, Y* R9 `& b6 B- j/ d
$ d6 f+ l+ d: [. P: e' v0 [% ~$ `/ Z2 ?6 [7 T
' I+ a/ J: B. T! k j: L
8 特殊人群中使用1 p6 r) d/ u% I
8.1 妊娠" Y2 k4 y7 j) Q2 _: p H0 u1 i
风险总结
7 C* Q; \' J/ D+ c9 d3 s根据来自动物研究发现和其作用机制，CABOMETYX可致胎儿危害当给予一位妊娠妇女[见临床药理学(12.1)]。在妊娠妇女中没有可得到数据告知药物-关联风险。在动物发育和生殖毒理学研究给予卡赞替尼至妊娠大鼠和兔器官形成期间导致胚胎胎儿致死性和结构异常在暴露低于在推荐剂量临床上发生[见非临床毒理学(13.1)]。忠告妊娠妇女或育龄妇女对胎儿潜在风险的潜能。7 E& w% j* `, R
不知道对适应症人群主要出生缺陷和流产的估算背景风险。在美国一般人群，主要出生缺陷和临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别是2-4%和15-20%。$ U; m5 r3 M/ K+ Q
数据9 u* F! i* H+ ]3 H' x3 t% S+ G/ c
动物数据
# B) |- W- D, ^- c3 h& t3 o在一项妊娠大鼠胚胎胎儿发育研究，器官形成期自始至终每天口服给予卡赞替尼与对照比较致胚胎胎儿致死率增加在一个剂量0.03 mg/kg(在推荐剂量人AUC约0.12-倍)。发现包括延迟骨化和骨骼变异在一个剂量0.1 mg/kg/day(在推荐剂量人AUC约0.04-倍)。
' u! b- @' z. ~& e2 R在妊娠兔，器官形成期自始至终每天给予卡赞替尼导致内脏畸形的发现和变异包括减低脾脏大小和缺失肺叶在3 mg/kg(在推荐剂量人AUC约1.1-倍)。' Y* l# U2 A# p% j
在一项大鼠中围产期研究中，卡赞替尼被给予口服从怀孕第10天至产后第20天。在剂量至0.3 mg/kg/day(最大推荐临床剂量0.05-倍)卡赞替尼不产生不良母体毒性或影响雌性大鼠妊娠，分娩或哺乳，和不影响子代的生存，生长或产后发育。5 s! i* M V, s# r% n
8.2 哺乳
8 e0 t: d) y; D7 H2 K; {: s风险总结5 p4 C) Z: v. }1 R
没有关于卡赞替尼或其代谢物在人乳汁的存在，或它们影响哺乳喂养婴儿，或乳汁生产的资料。因为一个哺乳喂养婴儿来自CABOMETYX严重不良反应的潜能，忠告一位哺乳妇女在用CABOMETYX治疗期间和最后剂量后共4个月不要哺乳喂养。
8 b. K8 ~, j8 W6 r% A8.3 生殖潜能的女性和男性
) O4 Y; E5 r5 z7 }; C$ x6 _* O& h避孕' _4 g) { p4 J. w
女性
) i" V3 B0 E% F3 J& H7 G当给予一位妊娠妇女CABOMETYX可能致胎儿危害[见特殊人群中使用(8.1)]。忠告生殖潜能女性用CABOMETYX治疗期间和最后剂量后共4个月使用有效避孕。 S* `% k5 d, L2 f5 Y$ \ i) n
不孕不育' c" j7 d! r8 D/ ]9 |
女性和男性
7 U8 G1 [7 ~4 Y/ K' H- X Q根据在动物中发现，生殖潜能 女性和男性中CABOMETYX可能损害生育力[见非临床毒理学(13.1)]。. a' S8 S K% ?# _9 j" n3 ?4 d
8.4 儿童使用
6 K8 d' `& k9 q0 U2 j" n) n尚未在儿童患者中研究CABOMETYX的安全性和有效性。* Q0 ]7 J$ Q9 i& }
幼年动物数据+ w7 P- ?& [$ s1 v) T
幼年大鼠被给予卡赞替尼每天在剂量1或2 mg/kg/day从产后第12天(与在人低于2岁有可比性)至产后第35或70天。在剂量等于或大于1 mg/kg/day(根据体表面积约临床剂量60 mg/day的0.16倍)。在产后第22天两个测试剂量都观察到低活动度。靶点一般地与成年动物所见相似，发生在两个剂量，和包括肾(肾病，肾小球肾炎)，生殖器官，胃肠道(布伦纳腺体囊状扩张和增生和十二指肠炎症；和结肠和盲肠的上皮增生)，骨髓(细胞过少和淋巴耗竭)，和肝。在所有剂量水平牙异常和变白以及影响对骨包括矿物质含量和密度减低，骨骺肥厚，和骨皮质减少。由于死亡率的高水平在2 mg/kg剂量水平没有评估恢复(根据体表面积临床剂量60 mg约0.32倍)。在低剂量水平，对骨参数影响是部分地解决但对肾和附睾/睾丸影响治疗停止后持续。
# H m9 v5 Y, t4 Y, `+ W$ m8.5 老年人使用
4 K9 a+ M+ ], r* {; g在3期研究中，41%用CABOMETYXRCC的治疗患者为年龄65岁和以上，和8%为年龄75和以上。老年人和年轻患者间未观察到安全性和疗效差别。 y0 w. H: @0 `# J, d
8.6 肝受损
& f f" D% W& p& x, p5 k- j. @在有轻度至中度肝受损患者中曽观察到对卡赞替尼暴露增加。在有轻度(Child-Pugh评分(C-P)A)或中度(C-P B)肝受损患者减低CABOMETYX剂量。建议在有严重肝受损患者不使用CABOMETYX[见剂量和给药方法(2.2)，和临床药理学(12.3)].
6 x% ]3 ^6 ~% V2 ?+ h' \( f. @8.7 肾受损
, S9 Q" d6 q1 F在有轻度或中度肾受损患者中无需剂量调整，没有在有严重肾受损患者用CABOMETYX的经验 [见临床药理学(12.3)]。
: y: w& @- _0 M' }$ A10 药物过量3 e5 K2 \% j/ V
在卡赞替尼临床程序中报道一例药物过量；一例患者不慎服用两倍意向剂量(200 mg每天)卡赞替尼另外产品制剂共9天。患者遭受3级记忆损伤，3级经受状态变化，3级认知障碍，2级 体重减轻，和1级BUN增高。没有记录恢复的程度。
' I, W: p: Q3 ~5 y1 q11 一般描述4 @1 d; Y' J6 m- w
CABOMETYX是卡赞替尼[cabozantinib]的(S)-苹果酸盐，一个激酶抑制剂。卡赞替尼(S)-苹果酸盐化学上被描述为N-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy)phenyl)-N’-(4- fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide，(2S)-hydroxybutanedioate。分子式为 C28H24FN3O5·C4H6O5和分子量为635.6 道尔顿作为苹果酸盐。卡赞替尼(S)-苹果酸盐化学结构为：
% T5 R: z+ A2 | ; L7 j/ S9 j4 z& ]- R
1 q# ?7 D6 m- u- @2 g! C& k
) k& B* o6 n6 G$ u3 t卡赞替尼(S)-苹果酸盐是白色至米白色固体实际上不溶于水性介质。CABOMETYX(卡赞替尼)片以薄膜包衣片含20 mg，40 mg，或60 mg卡赞替尼供应，分别是等同于25 mg，51 mg，或76 mg的卡赞替尼(S)-苹果酸盐。CABOMETYX还含以下无活性成分：微晶纤维素，无水乳糖，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，胶体二氧化硅，和硬脂酸镁。
$ N* h" ?9 y% A: ~" Y9 m* }膜包衣含羧丙基纤维素，二氧化钛，三乙酰甘油酯，和氧化铁黄。
; E/ E& z4 N2 y) ?9 ^9 ^* Q S. H12 临床药理学
' J1 K2 J2 J9 {) k# U% H. v0 W12.1 作用机制
" B' K9 l2 S0 Z' h" r7 i体外生化和/或细胞学分析曽显示卡赞替尼抑制MET，VEGFR-1，-2和-3，AXL，RET，ROS1，TYRO3，MER，KIT，TRKB，FLT-3，和TIE-2酪氨酸激酶的活性。这些受体酪氨酸激酶是涉及正常细胞学功能和病理学过程两个方面例如肿瘤发生，转移，肿瘤血管生成，药物抗性，和肿瘤慰环境的维持。
1 S4 w5 ]1 V$ |) o( v12.2 药效动力学+ T0 B& t7 n% M
不知道对卡赞替尼暴露-反应或–安全性相互关系。
# ^; |# h% @8 n4 ?0 B ?' T心脏电生理学4 n" L$ g! {/ }1 }. {$ }6 X
在一项随机化，双盲，安慰剂-对照研究在有髓性甲状腺癌患者中给予一个剂量140 mg评价口服给予卡赞替尼对QTc间期的影响。在开始卡赞替尼后4周时观察到QTcF一个均数增加10 - 15 ms。不能最终确立浓度-QTc相互关系。未观察到心脏波形形态变化或新节律。研究没有卡赞替尼治疗患者被确证的QTcF > 500 ms有nor did any 在这项RCC卡赞替尼-治疗患者(在一个剂量60 mg)也没有确证变化。
( H$ |5 w& S6 T' l12.3 药代动力学. q" G3 l# q+ [0 d/ {% A
卡赞替尼在140 mg每天重复给药共19天与单次剂量给药比较导致均数卡赞替尼积蓄(根据AUC)4-至5-倍；至第15天达到实现稳态。% F7 h- J" g$ O/ Z1 _2 B, S/ |
吸收! ~8 E8 @1 i, j% N7 Y. ^
卡赞替尼的口服给药后，至峰卡赞替尼血浆浓度中位时间(Tmax)范围从给药后2至3小时。
/ q; T" X& I* W2 B( T单次140 mg剂量片制剂(CABOMETYX)与胶囊制剂(COMETRIQ®)后比较观察到Cmax增加19%。观察到卡赞替尼 片(CABOMETYX)和胶囊(COMETRIQ)制剂间AUC中差别小于10% [见剂量和给药方法(2.1)]。, U/ F* N9 V3 |
在健康受试者给予单次140 mg口服剂量研究卡赞替尼胶囊制剂在高脂肪餐后相对于空腹条件后卡赞替尼Cmax和AUC值分别增加41%和57%。- `# P9 p P0 l" P! U
分布6 T# x( }! u t5 T$ `3 ~# h
卡赞替尼的口服分布容积(Vz/F)约为319 L。在人血浆中卡赞替尼是与蛋白高度结合(≥ 99.7%)。5 z- P9 t) r( G
消除
3 M Y- c: m+ B5 i9 C6 ?预期的末端半衰期是约99小时和被估算在稳态时清除率(CL/F)是2.2 L/hr。
q' L! {+ I6 g) \" \代谢/ g3 I% T8 Z6 H
在体外卡赞替尼是CYP3A4的底物。- r: j' F. E* \) F% ?4 t8 J9 \
排泄
. ^! ~5 B" b1 E5 W. s, e% ^$ n9 N在健康受试者中单次140 mg剂量研究的14C-卡赞替尼制剂后一个48-天收集期间给予总放射性的约81%被回收。在粪中回收约54%和在尿中约27%。在粪中未变化的卡赞替尼占总放射性43%而在一个72小时采集后尿中未检测到。5 U5 }3 j7 {4 z/ Q9 {
特殊人群
: D/ r% I0 [1 z7 Y; x以下各种患者特征没有导致卡赞替尼的药代动力学临床上性感的差异：年龄(32-86岁)，性别，种族(白种人和非-白种人)，或轻度至中度肾受损(eGFR大于或等于30 mL/min/1.73 m2作为被MDRD估算的(在肾病公式中饮食的修饰))。在有比中度肾受损更坏患者(eGFR低于29 mL/min/1.73m2)因为估算值被MDRD方程或肾受损需要透析卡赞替尼的药代动力学是未知。
1 u' k# d8 n: s8 H肝受损
& F2 D z7 f& X4 g3 T# A在有轻度(C-P A)和中度(C-P B)受损患者卡赞替尼暴露(AUC0-inf)分别增加81%和63%。尚未研究有严重肝受损患者[见剂量和给药方法(2.2)，特殊人群中使用(8.6)]。9 n: X! N! a' X- D5 q, R
儿童人群% |: h8 n. K+ B: \
尚未在儿童人群中研究卡赞替尼的药代动力学[见特殊人群中使用(8.4)]。( u/ ^3 y: b8 E. k( Q
药物相互作用
T3 ?/ K0 b! m4 \% e" d5 E3 c. aCYP3A4抑制作用对卡赞替尼
% I0 M' ` q8 |- t/ M一种强CYP3A4抑制剂，酮康唑[ketoconazole](400 mg每天共27天)的给药至健康受试者增加单-剂量血浆卡赞替尼暴露(AUC0-inf)38%。8 p. R4 a( q/ j* p( L
CYP3A4诱导作用对卡赞替尼. _* p5 P" p, G' l; F
一种强CYP3A4诱导剂的给药，利福平[rifampin](600 mg每天共31天)至健康受试者减低单-剂量血浆卡赞替尼暴露(AUC0-inf)77%。
- u. t) a u" @6 j5 b" P) w卡赞替尼对CYP2C8底物
( R& W% B1 T d2 N/ x8 t7 Q在有实体肿瘤患者当与卡赞替尼在稳态血浆浓度共同给药(≥ 100 mg/day每天共最小21天)，观察到对单-剂量罗格列酮[rosiglitazone](一种CYP2C8底物) 血浆暴露(Cmax和AUC)无临床上显著影响。0 E* B$ u; ?8 T7 _6 K% P8 h% |
胃pH修饰药物对卡赞替尼
; [6 a- t, Z3 D$ i7 X, ?" ~: R H% D质子泵抑制剂(PPI)埃索美拉唑[esomeprazole](40 mg每天共6天)与一个单剂量100 mg卡赞替尼至健康志愿者。共同给药后未观察到对血浆卡赞替尼暴露(AUC)临床上显著影响。
; }0 g, z6 S. K& }1 zCYP3A4的抑制作用减低氧化代谢物的形成> 80%。CYP2C9的抑制作用对卡赞替尼代谢物形成有小影响(即，一个<20%减低)。CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C19，CYP2D6和CYP2E1的抑制作用对卡赞替尼代谢物形成无影响。
( X* V- a) N+ F% v( }3 i; N9 `虽然卡赞替尼是CYP2C8在体外的一个抑制剂，这个潜在相互作用的临床研究结论当前使用不导致对CYP2C8底物暴露临床效果影响。给予这个发现在临床研究中没有评价，在体外被卡赞替尼影响通路其他较低敏感底物(即，CYP2C9，CYP2C19，和CYP3A4)因为尽管不能除外临床相关暴露影响，它可能无影响。
: b/ `" A0 k0 {9 T9 ~& G在体外卡赞替尼不抑制CYP1A2和CYP2D6同工酶。
/ L- {+ e; |% T卡赞替尼是CYP1A1 mRNA的一种诱导剂；但是，不知道这个发现的临床相关性。卡赞替尼 不诱导CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19或CYP3A4。" n; w: [" }& Z! Z9 | }9 z1 T
药物转运系统6 |+ {) s: X& h8 U: f# B1 C4 [8 Q
卡赞替尼是一种P-gp转运活性的抑制剂，但不是底物，和有增加P-gp共同给予底物血浆浓度潜能。不知道这个发现的临床相关性。
6 e# X0 p& N/ G( l0 M卡赞替尼是MRP2在体外一种底物和MRP2抑制剂有增加卡赞替尼血浆浓度潜能。不知道这个发现的临床相关性。
* |1 T6 x. Y: e7 M' r$ w1 H13 非临床毒理学
* q( s F. {8 g8 e4 ]% ~13.1 癌发生，突变发生，生育力受损 z6 Y" V9 v8 W1 H
在rasH2转基因小鼠一项26-周致癌性研究卡赞替尼没有致癌性。在体外细菌回复突变(Ames)试验卡赞替尼没有致突变性和在体外细胞遗传试验利用人淋巴细胞或在体内小鼠微核试验都没有致染色体断裂性。0 K/ v6 [) P+ E+ I+ S
根据非临床发现，用CABOMETYX治疗雄性和雌性生育力可能受损。在一项生育力研究其中卡赞替尼被给予雄性大鼠在剂量1，2.5，和5 mg/kg/day，在剂量等于或大于2.5 mg/kg/day(在推荐剂量人AUC约13-倍)，雄性生育力被显著地受损有精子计数减低和生育器官重量减低。在雌性中，在剂量等于或大于1 mg/kg/day(在推荐剂量人AUC的5-倍)生育力显著地减低有活胚胎数显著减低和围产期植入丢失显著增加。9 z) {% O0 ? q J( N; Y( A
在一般毒理学研究对生殖道组织影响的观察注意到在专门生育力研究效应的支持和包括在一项6-个月重复剂量研究在血浆暴露(AUC)在人推荐剂量期望暴露的约0.5-倍(雄性)和<0.1-倍(雌性)在雄性和雌性犬精子过少和缺乏黄体。此外，雌性大鼠给予5 mg/kg/day共14天(在人推荐剂量人AUC约9-倍f)表现出卵巢坏死。
8 f2 j; G9 |/ Y14 临床研究$ x; x7 [% a9 H3 J, y
研究1是一项在有晚期曽接受至少1个以前抗血管生成治疗RCC患者中进行CABOMETYX相比依维莫司随机化(1:1)，开放，多中心研究。患者已有一个Karnofsky性能评分(KPS) ≥ 70%。患者按以前VEGFR酪氨酸激酶抑制剂数和Sloan Kettering癌症中心纪念馆(MSKCC)风险组分层。2 K/ b* L: U/ i5 Q5 m5 b0 J/ _) P6 o4 _) y
患者(N=658)被随机化接受CABOMETYX(N=330)口服给药在60 mg每天或依维莫司(N=328)口服给予在10 mg每天。患者的多数为男性(75%)，有中位年龄62岁。69%仅接受一个以前抗-血管生成治疗。患者按MSKCC风险组分布为46%良好(0风险因子)，42%中间(1风险因子)，和13%差(2或3风险因子)。54%患者有3或更多器官有转移疾病，包括肺(63%)，淋巴结(62%)，肝(29%)，和骨(22%)。
) g* T2 `1 O& C. ^7 m. M3 x主要疗效结局测量为被一个盲态独立放射学评审委员会评估的首次375例随机化受试者中无进展生存(PFS)。其他疗效终点为在意向治疗人群(ITT)中客观反应率(ORR)和总体生存 (OS)。对头12个月每8周进行肿瘤评估，然后其后每12周。患者接受治疗直至疾病进展或经受不能接受的毒性。在研究者的判断下两臂患者有疾病进展均可继续治疗。7 }: V3 f; a h2 Y8 A. r& ]
CABOMETYX与依维莫司比较在PFS，OS，和ORR都显示统计显著改善(图1和2和表4和5)。
0 A9 V( ?4 G4 f: U
8 Y3 H- \* e* N, D" M- d: y! J& n% J8 ~ d3 H
( V( q$ O* f; V
图1：在研究1无进展生存(首次375例随机化)
1 }5 k; S- e6 Z8 j9 T3 [ p1 s 0 m) q2 S- K( R% W! F z6 [, L
' }& C: W8 y0 Z& w$ S
* l! f. M# T; [. m
5 D5 |% S. p( T图2：在研究1中总生存(ITT)& x6 E) ?, ~# R$ T
5 T% p0 p( Y3 A8 T" D' O
' @* E4 t2 }+ \1 C z# I16 如何供应/贮存和处置- O6 I+ [0 G# m4 n, m
CABOMETYX片被供应如下:
/ C+ c* |7 m8 z( Q; `60 mg片是黄色薄膜包衣，椭圆形无划线，在片一侧凹有“XL”和另一侧“60”；可得到30片瓶：NDC 42388-023-26# h" N- d# ?2 n, B" D, I8 Z# ~
40 mg片是黄色薄膜包衣，三角形无划线，在片一侧凹有“XL”和另一侧“40”；可得到30片瓶：NDC 42388-025-26
$ S! ~# i2 @! B20 mg片是黄色薄膜包衣，圆形无划线，在片一侧凹有“XL”和另一侧“20”；可得到30片瓶：NDC 42388-024-26
0 w' T0 h2 k3 ^2 w7 N3 Q. B7 \: Y# d, z贮存CABOMETYX在20°C至25°C(68°F至77°F)；外出允许从15°C至30°C(59°F至86°F)[见USP控制室温]。! |) U6 @- B- x. K7 N7 ?. W
17 患者咨询资料
5 a$ V8 X1 }8 l- c3 _1 @. g忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。8 W3 J& E _8 K9 q4 F R# `
告知患者以下:9 f; f6 d6 D& d0 i* M" r
出血：指导患者对不寻常严重出血或出血的体征和症状立即联系卫生保健提供者寻求立即医学关注[见警告和注意事项(5.1)]。" Z9 O( b z# {& a6 v2 v% o
腹泻：忠告患者在不成形或松软便的首次征象或肠运动频数增加告知其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.5)]。
: e+ K! a0 U4 y1 B. X# x: O4 U掌跖红感觉迟钝综合征：忠告患者对进行性或不能耐受皮疹联系卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.6)].
5 i0 i( T; n( B9 c3 R伤口愈合:患者应被忠告任何计划手术前，包括牙科手术联系其卫生保健提供者[见剂量和给药方法(2.2)]。
8 |% ]% P* [+ o药物相互作用：忠告患者告知他们服用的所有处方或非处方药或草药产品其卫生保健提供者。
% }2 E, u! o, S# T# G; k1 j体重减轻：忠告患者报告显著体重减轻。. S( a( f7 j! t7 L& }
胚胎-胎儿毒性：忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险。忠告女性用CABOMETYX治疗期间如她们成为妊娠，或如怀疑妊娠联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.8)，特殊人群中使用(8.1)]。) X" J; h8 V2 \$ w! y
生殖潜能女性：忠告生殖潜能患者用CABOMETYX治疗期间和最后剂量CABOMETYX后共至少4个月使用有效避孕[特殊人群中使用(8.3)]。
: _( y: ^: y! k5 Z# H# O哺乳：忠告妇女用CABOMETYX治疗期间和最后剂量CABOMETYX后共至少4个月不要哺乳喂养[特殊人群中使用(8.2)]。" G" K3 T6 m& M! A
主要给药资料* D; Z( B8 x& U: O& c" I
● 指导患者服用CABOMETYX前至少2小时和后至少1小时不要进食。指导患者不要压碎CABOMETYX片和与一满玻璃杯(至少8盎司)水服用CABOMETYX片。
g/ M3 C0 h3 b/ C9 P● 忠告患者服用CABOMETYX同时不要消耗柚子或柚子汁。[见剂量和给药方法(2.1)]。
% R* @; a$ s9 l# U) X( Y |
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