Haegarda(C1酯酶抑制剂esterase inhibitor (human))皮下注射 – 以前名CSL830

Haegarda(C1酯酶抑制剂esterase inhibitor (human))皮下注射 – 以前名CSL830
+ m. p* l9 z  j5 g4 F* Z, m批准日期: 6月22, 2017；公司: CSL Behring
0 f9 M8 I5 P5 _# L3 W8 ]# E为治疗: 遗传性血管水肿
. w% F+ O, C( f% S% L/ \2 }$ z* `处方资料重点
# k; ?& Z* E# t* z5 E4 _' K这些重点不包括安全和有效使用HAEGARDA需所有资料。请参阅HAEGARDA完整处方资料。
1 e, y1 t. G: [- z9 g, R7 i, kHAEGARDA®(C1酯酶抑制剂[Esterase Inhibitor]皮下[人])
为皮下注射，冻干粉为重建
8 p5 O+ Q. C# C5 ^/ }! D美国初次批准：2017
  G7 T7 ?7 Z+ m% }适应证和用途
HAEGARDA是一种C1酯酶抑制剂(人)(C1-INH)的血浆-衍生浓缩物适用为常规预防在青少年和成年患者中预防遗传血管水肿(HAE)侵袭。(1)
剂量和给药方法
仅为重建后皮下使用。
4 }& _+ x/ u2 N1 |% S; ]● 每kg体重给予60国际单位每周2次(每3或4天)。(2)
● 使用前用注射用无菌水，USP重建HAEGARDA。(2.1)
) p; g8 K# o0 U- g. K● 使用一个无硅酮注射器为重建和给药。(2.1)
●在室温时重建后8小时内给予。(2.1)
剂型和规格
HAEGARDA是可得到作为一个白色冻干粉在一次性-使用小瓶含2000或3000国际单位(IU)的C1-INH供应。(3)
) {) T$ s+ U. O禁忌证
6 g9 |- e2 [: P( y在有一个危及生命立即超敏性反应病史患者不要使用，包括对C1-INH制备物或其赋形剂过敏反应。(4)
警告和注意事项
/ b6 [8 D; q% O● 可能发生严重超敏性反应。严重超敏性的病例中，终止HAEGARDA给药和开始适当治疗。 为对严重超敏性反应的治疗肾上腺素应立即可得到。(5.1)
. [' ]! R. Y0 ~1 K● 在推荐的皮下(皮下)给药，未曽确定血栓栓塞事件(TEEs)和HAEGARDA的使用间因果相互关系。但是，在治疗意向用高剂量C1-INH静脉(I.V.)为预防或治疗心脏外科(未批准的适应证和剂量)前，期间或后毛细血管渗漏综合证曽发生血栓。(5.2)
( ~) u9 `! g5 x" f1 D* J- V& u. O● 因为HAEGARDA是从人血制造，它可能携带转播传染染剂，如，病毒，变异体Creutzfeldt-Jakob病(vCJD)剂和，理论上， Creutzfeldt-Jakob病(CJD)剂的风险。(5.3)
5 X( O; L3 q* Y  D. }( h/ U. Q不良反应
● 不良反应发生多于4%有治疗受试者是注射部位反应，超敏性，鼻咽炎和眩晕。(6.1)
报告怀疑不良反应，联系CSL Behring Pharmacovigilance Department电话-866-915-6958或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
2 V5 |" h0 E6 v% e( n完整处方资料
1 适应证和用途
HAEGARDA是一种C1酯酶抑制剂(人)(C1-INH)的血浆-衍生浓缩物适用为常规预防在青少年和成年患者中预防遗传血管水肿(HAE)侵袭。
2 剂量和给药方法
重建后，仅为皮下使用。
HAEGARDA是意向重建后自身给药在一个剂量60国际14单位(IU)每kg体重通过皮下(皮下)注射每周2次(每3或4天)。患者或护理人员应被训练如何给予HAEGARDA。
8 k% x: S0 X& `- {, l/ P/ L0 UHAEGARDA被提供作为一个冻干粉为用注射用无菌水，USP重建。
2.1 制备和处置
  L% s9 o) F& ~9 W/ e● 核对在产品小瓶标签上失效日期。超过失效日期不要使用。
● 在一个清洁平面工作和进行以下操作前洗手。
● 利用无菌术制备和给药[见剂量和给药方法(2.2)]。
+ h5 b9 O3 a3 G● 使用一个无硅酮注射器为重建和给药。
● 每个HAEGARDA小瓶是仅为一次性-使用。及时使用重建溶液。溶液必须在8小时内使用。HAEGARDA不含防腐剂遗弃部分地被使用小瓶.。
$ q2 \) D& f: S* {- g  S$ D' p● 不要冻结重建溶液。
( w/ x/ o0 X$ w: ]2.2 重建和给药
. y3 y6 @" k2 G( W使用或混合2小瓶®转移组件提供与HAEGARDA或一个商业上可得到的双端针和排气过滤器长钉[见如何供应/贮存和处置(16)].
重建
下面提供的步骤作为一般指导为重建和给予HAEGARDA。
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5 }# h  A/ W1 K! f- Y- V/ M& c给药
仅为皮下注射。
0 I  L* c* Q) H/ o● 训练患者或护理人员对如何自身-给予HAEGARDA。
● 不要混合HAEGARDA与其他医疗产品。
3 a  @8 O+ S; N8 R  r● 给药前视力观察最终溶液对颗粒和变色，和任何时候溶液和容器允许。如观察到颗粒或变色不要使用。
  a* C: N9 B* ]$ a: ?● 附有注射器含重建的HAEGARDA溶液至一个皮下注射针头或皮下输注组件和通过皮下注射给药。给药速率按患者舒适水平调整。
● 注入在腹部区域或其他皮下注射部位。旋转注射部位所以不会重复使用相同部位。
% p/ ~/ U$ M' a) z3 t3 K● 在室温和重建后8小时内给予HAEGARDA。给药后，遗弃任何未使用溶液和所有给药仪器按当地要求以适当方式遗弃。
  ^+ \  V: G6 g) o1 y% o# O3 剂型和规格
HAEGARDA是可得到为白色冻干粉在含2000或3000 IU的C1-INH一次性-使用小瓶供应。.
! e3 x; m0 w" Y. q# `- q  a●2000 IU小瓶必须被用4 mL的注射用无菌水，USP重建。
●3000 IU小瓶必须被用6 mL的注射用无菌水，USP重建。.
4 禁忌证
经受危及生命超敏性反应，包括过敏反应，对C1-INH制备物或其赋形剂个体禁忌HAEGARDA [见一般描述(11)]。
' O3 h1 {# w2 N( r7 @. X) v8 \5 警告和注意事项
医生在处方前或给予它至患者应与患者讨论这个产品的风险和获益[见患者咨询资料(17)]。
一个急性HAE侵袭的病例开始个体化治疗。
5.1 超敏性
可能发生严重超敏性反应。HAEGARDA的注射期间或后，超敏性反应的体征和症状可能包括荨麻疹(局部和普遍化)，胸部发紧，呼吸困难，喘息，低血压，和/或过敏反应。严重超敏性的病例，终止HAEGARDA给药和开始适当治疗。对严重超敏性反应的治疗应立即地可得到肾上腺素[见患者咨询资料(17)]。
+ U' P- l- M7 i4 }  D; z' H5.2 血栓栓塞事件
' l6 ^% z4 _! I8 o在推荐的皮下剂量，尚未确定血栓栓塞事件(TEEs)和HAEGARDA使用间因果相互关系。[见患者咨询资料(17)]。为预防或治疗毛细血管渗漏综合证前，期间或心脏手术后(未批准适应证和剂量)意向用高剂量的C1-INH静脉(I.V.)治疗曽发生血栓栓塞形成。
5 R3 t7 ?' z' T3 j5.3 传播传染剂
因为HAEGARDA是从人血制造，它可能携带传播传染剂风险，如，病毒，Creutzfeldt-Jakob病(vCJD)剂变异体和，理论上地，Creutzfeldt-Jakob病(CJD)剂。这类产品风险将传播一种传染剂曽被减低通过筛选血浆供体对以前暴露至某些病毒，通过测试对存在某些当期病毒传染，和通过过程显示在制造期间灭活和/或去除某些病毒[见一般描述(11)和患者咨询资料(17)]。尽管这些措施，这类产品可能仍含人病原体剂，包括那些仍不知道或被鉴定的。因此，不可能完全地消除传染剂传播的风险。
被一位医生认为所有传染可能已被HAEGARDA传播应被报告批号，被医生或其他卫生保健提供者，至CSL Behring Pharmacovigilance部门电话1-866-915-6958.
6 不良反应
不良反应发生在多于4%用HAEGARDA治疗受试者为注射部位反应，超敏性，鼻咽炎和眩晕。
4 n, S. @: P5 C  \$ Y. I6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在双盲，安慰剂-对照，交叉研究被随机化90受试者中[见临床研究(14)]，86例受试者接受至少一剂HAEGARDA和86例受试者接受至少一剂安慰剂(表2)。总共5081注射的HAEGARDA和安慰剂被给予历时一个范围3至19周(对HAEGARDA中位数16.6周；对安慰剂中位数16.3周).

- ?+ }! `+ L' E) s: c/ E                               
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7 药物相互作用
8 F7 ~; \  @1 R( x' x未曽进行相互作用研究。
8 在特殊人群中使用
' O- W0 B8 d* C7 E  Q  L9 r8.1 妊娠
风险总结
在妊娠妇女中从没有从HAEGARDA使用没有前瞻性临床数据。C1-INH是人血浆一个正常组分。未曽用HAEGARDA 进行动物发育或生殖毒性研究。在美国一般人群中，重大出生缺陷估算的背景风险发生在2-4%的一般人群和流产发生在在15-20%的临床上认可妊娠。
3 r2 V  t1 \5 B/ r* g: z! v1 V数据
在一项回顾性病例收集研究中，22例妊娠妇女有类型I HAE和范围在年龄从20至38岁接受C1-INH剂量500或1000 IU每I.V.给药为急性侵袭前，期间，和/或妊娠后治疗(总共35妊娠)。无不良事件伴随前，期间，或妊娠后用C1-INH治疗。1
7 R( q8 H: I1 u. b2 P& Y在一项观察性注册(总共318受试者)数据被采集在11个妊娠在10例受试者(16至40岁) 接受至3000 IU C1-INH(I.V.给予)治疗或预防HAE侵袭。伴随用C1-INH 治疗无不良事件。2
4 J7 g# E. w' Z. b8.2 哺乳
风险总结
没有HAEGARDA在人乳汁排泄，对哺乳喂养婴儿的影响，或乳汁生产影响信息。哺乳喂养的发育和健康获益与母亲对HAEGARDA的临床需求和哺乳喂养婴儿来自HAEGARDA或来自潜在母体情况任何潜在不良影响一并考虑。
; m0 \1 }+ D, w) D$ T3 M; f, i数据
一项回顾性病例收集研究中，对新生儿从21/35出生被记录哺乳喂养有一个中位时间4.8个月(范围从1至34个月)。母亲产后用C1-INH治疗剂量至1000 IU每I.V.。为急性HAE侵袭的治疗给药。母亲妊娠后用C1-INH治疗不伴随不良事件。对哺乳喂养婴儿的影响未报道相关信息。1
8.4 儿童使用
在随机化，双盲，安慰剂-对照，交叉，常规预防试验6例患者12至<17岁亚组中评价HAEGARDA的安全性和有效性。按年龄牙组分析结果与总体研究结果一致。
) Y5 }- e( c  I8 ?8.5 老年人使用
在随机化，双盲，安慰剂-对照，交叉，常规预防试验的在一个8例患者65至72岁亚组评价HAEGARDA的安全性和有效性。亚组分析的结果按年龄是与总体研究结果一致。
  F: H( r. k: r$ [( `$ m' |( ]10 药物过量
8 D9 K; g3 _1 S7 q! n未曽被报道药物过量病例。固定剂量临床研究曽给药相当于至117 IU/kg皮下给予每周2次。
11 一般描述
% g0 E' Z8 H6 e, R: @7 q* D5 kHAEGARDA是一种人血浆-来源，纯化的，巴氏消毒，冻干粉的C1-INH浓缩物将被重建为皮下给药。HAEGARDA是从来自美国供体人血浆巨大合并制备。C1-INH的效力是以国际单位(IU)表示，它与当前对C1-INH 产品标准WHO标准相关。
3 @/ K% ^" a9 t2 J- ?重建的HAEGARDA有一个浓度500 IU/mL C1-INH，65 mg/mL总蛋白，10 mg/mL甘氨酸，8.5 mg/mL氯化钠和2.7 mg/mL柠檬酸钠。
C1酯酶抑制剂
C1-INH是一种可溶性，单-链高度糖基化蛋白含478个氨基酸残基它属于丝氨酸蛋白酶抑制剂(serpin)家族。
所有用于制造C1-INH血浆是从美国供体和被利用对乙型肝炎表面抗原和对HIV-1/2和HCV抗体血清学分析测试。此外，血浆被用对HBV，HCV，HIV-1和HAV核酸(NAT)测试分析和发现是非-反应性(阴性)。血浆被对人细小病毒属B19NAT也是阴性。只有通过血浆病毒筛选被使用为生产，和分量合并对细小病毒属B19的限度被设定不超过104 IU的细小病毒属B19 DNA每 mL. 。
对HAEGARDA制造过程包括多个减低病毒传播风险步骤。三个步骤组成病毒灭活/减低能力：
9 m# P7 D5 `1 ~0 j1 `  G) r, C● 在水性溶液在60°C巴氏消毒共10小时。
● 疏水性相互作用色谱。
4 Y$ V$ E, j& p3 g● 病毒过滤(也称为纳米过滤)通过两个滤膜，20 nm和15 nm，顺序。
$ Q! A9 C" W/ p! W- b% E在一系列在体外加入实验中评价病毒灭活和减低。在表3中显示总均数累计病毒灭活/减低。
- d- A! C+ O: y+ ^0 c; d

                               
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! O0 A9 B$ `: Z8 i

12 临床药理学
1 H- m2 I3 O& N2 b0 }3 T12.1 作用机制
C1-INH是一种人血浆的正常组成和属于丝氨酸蛋白酶抑制剂组(serpins)包括抗凝血酶III，α1-蛋白酶抑制剂，α2-抗血纤维蛋白溶酶[antiplasmin]，和肝素辅助因子II。如同在这个组中其他抑制剂，C1-INH有一种重要的抑制潜能对几种主要的人级联系统[cascade systems]，包括补体，溶解血纤维蛋白的[fibrinolytic]和凝血系统。通过蛋白酶和抑制剂间复合物的形成，导致C1-INH的灭活和消耗两者进行这些系统的调节。
C1-INH，它通常地炎症过程期间被活化，通过共价地结合至活性位点失活其底物。对补体成分1(C1)，凝血因子XIIa，和血浆激肽释放酶[kallikrein]的子构件C1r和C1sC1-INH是仅有已知的抑制剂。此外，对内源性凝血凝血因子XI**联反应的C1-INH是主要抑制剂。
HAE患者有缺乏或低水平内源性或功能性C1-INH。虽然没有很好确定在HAE患者中致血管水肿侵袭事件原因，曽被假设增加血管通透性和HAE侵袭的临床表现可能是主要地通过接触系统活化。通过C1-INH通过血浆激肽释放酶和因子XIIa的失活被认为调控这个血管通透性通过防止舒缓激肽[bradykinin]的生成抑制接触系统活化。在有HAE患者中HAEGARDA的给予替代C1-INH蛋白缺失或机能失常。
  }! Q4 A7 B* k9 f3 `4 J1 y12.2 药效动力学
在未治疗的患者中，功能性C1-INH的不足水平导致C1的增加激活，它导致补体成分4(C4)水平减低。HAEGARDA的给药增加以剂量依赖方式增加血浆C1-INH水平和随后地增加血浆C4浓度。在皮下给予60 IU/kg HAEGARDA C4血浆浓度是在正常范围(16至38 mg/dL)。
12.3 药代动力学
利用群体PK分析描述C1-INH的药代动力学(PK).
$ R6 b5 X% E  w4 O* I  B3 F表4中显示每周2次皮下60 IU/kg给药后C1-INH的PK参数。
. U5 w, M. T3 y. O9 l: V

  U: I  i1 k! n  n                               
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& r$ O* V6 _) l

2 z. u0 Y- A9 Y+ l, T6 R在HAE受试者中C1-INH 皮下的稳态PK在20-80 IU/kg间是与剂量无关。
未曽在按在性别，种族，年龄，或肾或肝受损的存在分层，进行研究评价在特殊患者群中C1-INH的PK。在12-72岁年龄范围时C1-INH的PK不受影响。
( [. H- O- b: T13 非临床毒理学
6 j  u- P/ f% m" D- {) f13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
* `" H6 y. L) F8 V未曽进行动物研究评价C1-INH对癌发生， 突变发生，和生育力受损的影响。
& l* @. R* N/ B2 M+ C13.2 动物毒理学和/或药理学
& P. [9 h  r6 ^0 b. R在兔中单次皮下给予HAEGARDA在剂量水平至大约670 IU/kg没有导致不良发现。
- i2 r$ M0 M$ J& v% J6 V+ ~14 临床研究
在一项多中心，随机化，双盲，安慰剂-对照，交叉研究显示HAEGARDA对常规预防预防HAE侵袭的疗效和安全性。研究评估90例成年和青少年有症状性HAE类型I或II受试者。受试者的中位(范围)年龄为40岁(12至72)；60例受试者为女性和30例受试者为男性。受试者被随机化至接受或60 IU/kg或40 IU/kg HAEGARDA在一个16-周治疗阶段和安慰剂在另外16-周治疗阶段。患者自身给予HAEGARDA或安慰剂皮下地每周2次。对每个治疗阶段的最后14周评价疗效。
60 IU/kg或40 IU/kg HAEGARDA的皮下每周2次给药导致HAE侵袭的时间归一化数的一个显著差别(侵袭率)相对于安慰剂(表5)。在给予60 IU/kg受试者中HAE侵袭中时间归一化数[The time normalized number]为0.52侵袭每月与之比较当接受安慰剂每月为4.03侵袭间(p <0.001)。在给予40 IU/kg受试者HAE侵袭时间归一化数为1.19侵袭每月，与之比较当接受安慰剂3.61侵袭每月(p <0.001)。

; L( U3 j, C7 M4 E# P+ c& h                               
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* x; F! i% ~0 `0 y; x( M: @& f在两个治疗阶段用60 IU/kg HAEGARDA，中位数(第25，75百分位)百分率减低在HAE侵袭时间归一化数相对于安慰剂为95%(79，100)和用40 IU/kg HAEGARDA中89%(70，100)有评价数据受试者。
: I- Q+ |0 v, F" A8 S在HAE侵袭时间归一化数对HAEGARDA相对于安慰剂有一个≥50%减低反应者的百分率(95% CI)为83%(73%，90%)。用 60 IU/kg 90%受试者对治疗反应和用40 IU/kg对治疗反应为76%受试者。
9 G, L7 r* Y1 M' C' FHAE侵袭用HAEGARDA在时间归一化数中相对于安慰剂有≥70%和≥90%减低受试者的百分率(95% CI)分别是74%(64%，83%)和50% (39%，61%)。在与安慰剂比较HAE侵袭的时间-归一化数中有≥70%和≥90%减低的受试者百分率用60 IU/kg为83%和58%和用40 IU/kg为67%和43%。用60 IU/kg 71%的受试者和用40 IU/kg 53%受试者用安慰剂有≥1 HAE侵袭每4周阶段和用HAEGARDA <1 HAE侵袭每4周阶段。
总共40%受试者用60 IU/kg和38%受试者用40 IU/kg是无侵袭的，而用两种剂量HAE侵袭的中位率每月为0.3。
HAEGARDA导致一个援救药物的使用时间-归一化数使用显著差别(时间-归一化使用率)相对于安慰剂。一个60 IU/kg剂量导致时间-归一化的均数率0.3使用每月，与用安慰剂3.9使用每月比较。一个剂量40 IU/kg导致时间-归一化使用均数率1.1使用每月，用安慰剂与5.6使用每月比较。
15 参考文献
1. Martinez-Saguer I，Rusicke E，Aygören-Pürsün E，et al. Characterization of acute hereditary angioedema attacks during pregnncy and breast-feeding and their treatment with C1 inhibitor concentrate. Am J Obstet Gynecol. 2010；203:131.e1-7.
2. Fox J，Vegh AB，Martinez-Saguer I，et al. Safety of a C1-inhibitor concentrate in pregnant  women with hereditary angioedema . Allergy Asthma Proc. 2017；38(3):216-221.
' l5 u6 r# {$ N; r4 M4 g1 F16 如何供应/贮存和处置
如何供应
3 a) X$ r& z* H# Y# b/ o9 WHAEGARDA被供应在一个药盒含一个冻干粉在一个一次性-使用瓶。
' j8 h5 @& j+ {$ IHAEGARDA是被包装用注射用无菌水，USP(4 mL 2000 IU的为重建或6 mL 3000 IU为重建)和一个混合2小瓶滤膜转移组件。不是用天然橡胶乳胶制造。

                               
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  T" b" w& F6 Z% g+ ~
$ c( o9 @1 ^4 J6 E$ t# M; G. n贮存和处置
● 当贮存在温度至30°C(86°F)，HAEGARDA稳定共阶段在纸盒和小瓶标签上失效日期所示。
● 用前保持HAEGARDA在原始纸盒。
● 不要冻结。
2 d3 y( F$ o3 P, A# c: D& w9 X● 谜光保护。
17 患者咨询资料
见FDA-批准的患者说明书(患者产品资料)。
处方或给予患者前应与患者/护理人员讨论HAEGARDA的所有风险和获益。
" b* z1 l& Z8 t' r& a5 e2 F告知患者/护理人员立即地至他们的医生：
  q$ Q. g' E7 k- s0 V●HAEGARDA注射期间或后经受过敏性的超敏性反应的体征和症状，例如荨麻疹，胸紧，呼吸困难，喘息，低血压和/或过敏反应 [见警告和注意事项(5.1)]。
2 ]* \& L* m" w8 H! }2 d% Z4 |一个血栓栓塞形成事件的体征和症状，包括疼痛和/或一个臂或腿受影响区温暖肿胀，一个臂或腿变色，不能解释的气短，胸痛或不适在深呼吸时变坏，不能解释的脉速，机体一侧麻木或软弱[见警告和注意事项(5.2)]。
告知所有患者/护理人员：
. P; R3 E4 q: u( E4 \6 j+ n● HAEGARDA被适用为HAE预防和不应被用于为对急性HAE侵袭的治疗。患者/护理人员 应咨询关于作用的适当疗程如当用HAEGARDA时发生突破性HAE侵袭，包括：
o 对急性HAE侵袭个体化抢救治疗。.
o 情况其中寻求立即医疗关注，例如急性喉部HAE侵袭。
● 当旅行时患者/护理人员必须确保HAEGARDA的适当供应。
7 N: l  w4 r3 b( ]5 C: F$ C! p+ q: L9 p● 因为HAEGARDA是从人血制造，它可能携带传播传染剂的风险，如，病毒，Creutzfeldt-Jakob病(vCJD)剂变异体和，理论上，Creutzfeldt-Jakob病(CJD)剂[见警告和注意事项(5.3)和一般描述(11)]。对患者处方或给予前告知患者HAEGARDA的风险和获益。
3 f. M: E5 n0 t4 r: T) a6 Z: l●患者有已知的对血栓栓塞事件风险因子是处于对这些事件增加风险[见警告和注意事项(5.2)]。
● 确保患者/护理人员可以访问和曽接受训练给予皮下肾上腺素和/或其他适当支持治疗对任何急性过敏或严重超敏性反应的治疗[见警告和注意事项(5.1)]。
% c- f% {! g- F5 D0 A: ~* F# I建议女性患者：
●患者应通知他们的医生如当服用HAEGARDA她们成为妊娠或意向成为妊娠[见在特殊人群中使用(8.1)]。
0 J9 J9 D# O* }●患者应通知她们的医生如她们当服用HAEGARDA正在哺乳喂养或计划哺乳喂养[见在特殊人群中使用(8.2)]。
自身给药 –确保患者/护理人员接受明确的指导和训练在家中或其他适当情况用皮下给药和曽显示进行皮下注射能力。
●患者(或护理人员)有必要熟练和理解要受到自身给药的训练。
7 n2 r9 x* ~) A- D● 指导患者/护理人员每次他们使用HAEGARDA从HAEGARDA小瓶标签记录批号。
附着的HAEGARDA “患者产品资料(PPI)”包含更详细的指导为患者/护理人员将用自身给予HAEGARDA。

http://blog.sina.com.cn/s/blog_5948305d0102xwgp.html