如何进行注册生产现场检查的准备？（完整解释）

首先，我们来看定义

药品注册生产现场检查：是指药品监督管理部门对受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。（药品注册现场核查管理规定）

批准前检查：主要目的是用仔细和分析的眼光来核实药品申报中所提交的数据的真实性和准确性，并对该生产设施的CGMP状况进行评估。现场检查人员必须证实申请者及其生产设施已有能力进行真实可靠的商业批药品的生产，并符合所有相关的要求（包括CGMP），否则申请可能不被批准。

法规要求

药品注册管理办法

第三条　药品注册，是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。

第十六条　药品注册过程中，药品监督管理部门应当对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查，以及批准上市前的生产现场检查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性。

第六十二条 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心在收到生产现场检查的申请后，应当在30日内组织对样品批量生产过程等进行现场检查，确认核定的生产工艺的可行性…….，……抽取样品，送药检所检验……

第六十三条 样品应当在取得《药品生产质量管理规范》认证证书的车间生产；新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，其样品生产过程应当符合《药品生产质量管理规范》的要求。

cGMP要求

制剂企业

                               
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API企业

                               
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批准前检查的时间安排：

1、预备会（见面会）约半天；

2、现场检查约一天半或两天；

3、文件检查约一天至一天半；

4、总结会议约一天

取决于需要企业实际注册申报或生产的产品情况，可能FDA一次检查中会检查多个品种或车间等，时间会略有所不同。

应对批准前检查

对企业来讲，如何管理整个检查过程需要考虑：

1、FDA预期；

2、准备好生产场地；

3、证明符合FDA监管要求的文件的准备；

检查过程管理：如Audit Room，Staging Room，Area Tours；与FDA检查员恰当沟通；及时恰当回复483报告。

在检查之前应建立人员职责和分工，并根据检查时间和检查人员数量配备相应的资源。以下场所是检查时应重点关注的区域：

Audit Room管理：

检查主要陪同人员应：告知所有问题可由检查人员直接问陪同人员。

主要陪同人员应：在FDA检查流程、企业质量系统、被检查的产品、已知的合规问题有充分的了解；熟悉企业检查政策；陪同检查人员整个检查过程；从领域专家获取支持并为回答问题人员提供支持。

检查员会要求与相关人员进行问答以做出决定，相关领域专家应：对所检查的产品足够了解；仅回答所问的问题（确保完全明白检查员所问的问题）；寻求其他领域专家或陪同人员支持。

记录：

应记录所有在Audit Room所讨论或问过的问题，记录应足够详细。保证Staging Room被通知到所有检查人员的要求（可能需要联络员）。记录所有被检查或带走的内容，如：样品、文件复印件、记录复印件。保持安静。

Staging Room管理：

及时响应FDA检查人员要求。准备好所有与申报产品相关的资料，以及质量系统相关文件（组织机构图、质量控制、CAPA、研发报告、偏差调查、生产记录等等。）保存所有检查员查看的文件；记录所有提出的要求，如可能建立表格并记录要求发生时间；联系FDA检查员询问的领域专家。

Area Tours管理：

主要陪同人员应确保正确的更衣；相关区域的人员被及时告知可能会过去检查；确保被检查区域中不存在过期或作废的文件、记录、标记，清洁卫生等符合GMP要求。

与检查人员有效沟通

主要陪同人员与FDA检查员的沟通对检查的成功至关重要。确保所有人员的培训，并对领域专家进行专门的培训。确保只回答FDA所要求回答的问题，并且确保准确了解FDA检查人员所问的问题。

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批准前检查的常见缺陷

以下所列的是在注册批准前检查中发现的可能导致注册申请不被批准的一些主要缺陷（不限于此）：

1、药品申报中提交的产品生产批的重要数据完整性存在问题

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2、药品生产中未安装药品申报资料中承诺的要求进行生产

3、用于生物利用度/生物等效性研究的产品批次或申报递交批次的生产存在cGMP缺陷，如处方变更或工艺变更（不同于商业生产批）

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4、主生产记录中缺陷完整的生产和控制指令或缺乏支持这些指令的验证数据

5、在注册批准前所进行的商业生产批的工艺验证失败，并且未进行恰当的原因调查和解决

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6、不完整或不成功的分析方法验证及确认

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7、所用的关键设备或工艺的参数未注明

8、产品在稳定性研究方面的失败导致怀疑对制剂或原料药的稳定性可能存在问题

9、在没有适当理由的情况下未报告不良反应或失败的临床试验数据

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10、该公司或生产设施仍缺乏生产商业批成品药的能力

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