3、关于征求《药物研发与技术审评沟通交流管理办法（修订稿）》意见的通知 | | 发布日期：20180311 | 为贯彻落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字﹝2017﹞42号）的要求，进一步完善注册申请人与审评机构沟通交流机制，我中心对《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》进行修订，形成《药物研发与技术审评沟通交流管理办法（修订稿）》（见附件）。现向社会公开征求意见。社会各界如有意见，请于2018年4月11日前通过电子邮件反馈。
联系人：孔思明；邮箱地址：kongsm@cde.org.cn。
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【国内医药信息】
1、11个中药保护品种销售破十亿
2月下旬，CFDA接连发布两个公告，核准对片仔癀等5个中药保护品种继续给予保护，以及批准金天格胶囊等5个中药品种列为首家中药保护品种。近年来，中药大品种在市场上受到各方青睐，尤其是一些具有知识产权的产品，更具有生命力与成长性。去年7月正式实施的中医药法，也提到对中医药传统知识产权的保护，未来我国中医药领域将有更多的瑰宝绽放异彩。 CFDA官网数据显示，目前市场上的中药保护品种超过200个，哪些产品最受市场青睐？据统计，2016年销售额超过5亿元的中药保护品种有28个，其中销售额破10亿元的产品有11个。 表1：2016年销售额超5亿元的中药保护品种(单位：亿元)
(数据来源：CFDA中药保护品种库及公告、米内网数据库；统计截止时间为2018.2.28) 注射用血塞通(冻干)居榜首，2016年销售额超过57亿 图1：2015-2016年注射用血塞通(冻干)的销售额情况(单位：万元)
(数据来源：米内网数据库) 注射用血塞通(冻干)主要功效为活血祛瘀，通脉活络，可用于中风偏瘫、瘀血阻络及脑血管疾病后遗症、胸痹心痛，视网膜中央静脉阻塞属瘀血阻滞证者，该产品的保护级别为2级。 注射用血塞通(冻干)的生产企业包括珍宝岛药业和昆药集团，该产品主要的销售市场在中国公立医疗机构终端，从市场份额来看，珍宝岛药业占59%，昆药集团占41%。 注射用血塞通(冻干)为脑血管疾病用药， 2016年在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心、乡镇卫生院(简称中国公立医疗机构)终端中成药脑血管疾病用药市场TOP20产品中排名第三。 血塞通软胶囊、肾宝片，2016年双双突破十亿 图2：2015-2016年血塞通软胶囊的销售额情况(单位：万元)
(数据来源：米内网数据库) 血塞通软胶囊2015年在中国公立医疗机构终端以及中国城市零售药店终端的合计销售额约为8.9亿元，2016年上涨至10.7亿元，增长率为20%。 血塞通软胶囊主要用于活血祛瘀，通脉活络，可用于瘀血阻滞所致的缺血性中风病(脑梗塞)中经络恢复期，症见半身不遂、偏身麻木、口舌歪斜，语言蹇涩等，该产品的保护级别为2级。 血塞通软胶囊的生产企业包括珍昆明圣火药业(集团)和昆药集团，该产品主要的销售市场在中国公立医疗机构终端，从市场份额来看，领军企业昆明圣火药业(集团)占比从2015年的53%上涨至54%。而在中国城市零售药店终端，昆明圣火药业(集团)该产品的销售额也过超过了1亿元。 血塞通软胶囊为脑血管疾病用药， 2016年在中国公立医疗机构终端中成药脑血管疾病用药市场TOP20产品中排名十二，在中国城市零售药店终端中成药脑血管疾病用药市场TOP20产品中排名第三。 图3：2015-2016年肾宝片的销售额情况(单位：万元)
(数据来源：米内网数据库) 肾宝片主要功效为调和阴阳，温阳补肾，扶正固本，可用于腰腿酸痛、精神不振，夜尿频多，畏寒怕冷；妇女白带清稀等，该产品的保护级别为2级。 肾宝片为江西汇仁药业的独家产品，该产品主要的销售市场在中国城市零售药店终端，2015年的销售额约为8.5亿元，2016年上涨至 10.5亿元，增长率为 24%。 肾宝片为壮腰健肾药，2016年在中国城市零售药店终端中成药壮腰健肾药市场TOP20产品中排名第一。 生血宝合剂挤进“5亿”梯队，增长率为35% 2016年销售额超5亿元的中药保护品种中，金天格胶囊、参一胶囊、复方玄驹胶囊、生血宝合剂、通络祛痛膏以及连花清瘟胶囊均是从“4亿”梯队迈进“5亿”梯队的产品，其中成长最快的是生血宝合剂，2016年增速为35%。 图4：2015-2016年生血宝合剂的销售额情况(单位：万元)
(数据来源：米内网数据库) 生血宝合剂2015年在中国公立医疗机构终端以及中国城市零售药店终端的合计销售额约为4.0亿元，2016年上涨至 5.4亿元，增长率为35%。 生血宝合剂主要功效为滋补肝肾，益气生血，可用于肝肾不足、气血两虚所致的神疲乏力、腰膝痠软、头晕耳鸣、心悸、气短、失眠、咽干、纳差食少，放、化疗所致的白细胞减少，缺铁性贫血见上述证候者，该产品的保护级别为2级。 生血宝合剂为清华德人西安幸福制药的独家产品，主要的销售市场在中国公立医疗机构终端。该产品为补血用药，2016年在中国公立医疗机构终端中成药补血用药市场TOP20产品中排名第一。 结语 上述28个中药保护品种中，2016年销售额增长率超过10%的产品有17个，负增长的只有4个产品，从数据来看，这些具有知识产权的中药大品种在市场上的实力与潜力确实不容小觑。 2017版国家医保目录中，对多个中药注射剂增加了限制使用范围。上述28个中药保护品种中，注射用血塞通(冻干)限二级及以上医疗机构，注射用丹参多酚酸盐限二级及以上医疗机构并有明确冠心病、心绞痛诊断患者，参芪扶正注射液限与肺癌、胃癌放化疗同步使用，热毒宁注射液限二级及以上医疗机构重症患者，痰热清注射液限二级及以上医疗机构重症患者，注射用丹参(冻干)限二级及以上医疗机构并有明确冠心病、心绞痛诊断患者。有业内人士表示，此番受限预计未来的销售额会受到一定程度的影响，但具体影响有多大，我们可以期待2017年的数据更新，让市场告诉我们“真相”。 面对医保受限，药企只能坐以待毙？非也！近年来，不少药企在中药大品种的二次开发工作上不遗余力：步长制药在2017半年报中提到，脑心通胶囊的循证医学研究在稳步推进；上海凯宝也继续加大研发投入力度，创造条件加快推进现痰热清的二次开发及系列品种研发进度；珍宝岛药业表示，注射用血塞通(冻干)的安全性再评价工作也在正常推进中……这些努力也将成为动力，让中药保护品种、中药大品种继续在中国市场、乃至世界舞台上发光发热。 2、13个OTC 爆品被查封57批次药品被查封，包括13个OTC爆品，例维生素C片、咽炎片、藿香正气丸(浓缩丸)、杞菊地黄丸… 3月8日，广东省食品药品监督管理局发布了《关于药品抽查检验信息的通告2018年第2期》。通告显示，在流通环节有57批次药品不合格，包括23批次OTC药品和34批次处方药，且不合格药品检品全都来自药店。 其中，还有维生素C片、咽炎片、藿香正气丸(浓缩丸)、杞菊地黄丸、穿心莲片、桂附理中丸、黄连上清片、咳特灵片、麻仁润肠丸、清热解毒口服液、清咽片、养血安神片、栀子金花丸等13个网上药店、实体药店销量爆款的药品。处方药也有多个爆品被查，包括牛黄解毒片、甲硝唑片等。 据了解，2018年1月广东省对全省5个药品生产企业、121个药品经营企业和33个医疗机构的190个品种（共290批次药品）进行抽查检验。抽检中，180个品种270批次药品达标，在流通环节有49个品种57批次药品不合格。且药店经理人梳理发现，不合格药品检品全来自药店。 OTC药品有陈香露白露片、穿心莲片、复方鱼腥草片、桂附理中丸、黄连上清片、藿香正气丸(浓缩丸)、解郁安神颗粒、咳特灵片*2（数字为批次数）、磷酸苯丙哌林片、麻仁润肠丸、杞菊地黄丸、清热解毒口服液、清咽片、桑菊感冒片、维生素C片*2、咽炎片、养血安神片、元胡止痛片*2、栀子金花丸、止咳宁嗽胶囊等23个批次。 处方药有补肾益脑胶囊、参雄温阳胶囊、丹参舒心胶囊、防芷鼻炎片、肺宁胶囊、复方白头翁片、复方菠萝蛋白酶肠溶片、复方猴头颗粒、复方满山红胶囊、桂枝茯苓丸、化痰平喘片、甲硝唑片、降糖宁胶囊、降脂宁颗粒、抗骨增生片*3、龙鹿丸、氯霉素滴眼液*2、牛黄解毒片*2、乳宁片、乌梅丸、消炎止咳片*2、血复生片、炎可宁片、炎热清片、益肺胶囊、益脉康胶囊、益脑宁片、珍菊降压片、滋补生发片等34个批次。 对于以上不合格药品，广东省药监局要求有关药监局进行查封、扣押、暂停销售、召回等必要的控制措施，且依据相关法律法规对生产企业和被抽样单位进行查处，并对这些药品继续进行跟踪抽查检验。 同时，提醒所有药店，以上药品不能卖了，赶紧排查。
3、你以为通过一致性评价 2018年就好混了？不容易！一致性评价工作从2012年底启动以来，无论对药企还是政府而言，都是一场场艰难的硬仗。随着第一批、第二批通过一致性评价品种的陆续登场，如何收割战果也成了我们需要思考的问题。 近日，陕西省发布通知，明确在该省药品集中采购时，要将通过一致性评价品种与原研药同等对待。对通过一致性评价品种，各采购联合体和各级医疗机构要将其纳入与原研药可相互替代药品目录，优先采购和使用。带量采购议价时，要和原研药同一议价层次，逐步减小与原研药之间的价格差距。 而根据公开信息，包括天津、山西、内蒙古、辽宁、吉林、山东和黑龙江等省份在招标采购时都给予了优待，将通过仿制药质量一致性评价药品列入第一竞价组。 从当前的趋势看来，仿制药在通过一致性评价之后，与原研产品在同一质量层次内获得平等而充分的竞争这一点，基本在各地方部门间已形成共识。 通过一致性评价品种的未来光明与否，与配套政策是否落地、在招标采购和医保支付等方面是否具备竞争优势有很大关系。而还值得讨论的一点是，在获得这个优势后，仿制药厂家该不该立刻谋取更大的定价权益。 涨不涨价谁说了算？ 近日两会召开，浙江康恩贝制药股份有限公司董事长胡季强在“‘声音·责任’医药界全国人大代表政协委员座谈会”上提出，即使通过了一致性评价，仿制药还是应该降价。仿制药的定价问题，在医药圈引起了关注。 对于企业而言，一致性评价工作的展开意味着不断的资金投入，耗资巨大。而历经千辛万苦通过后，终于得以和原研药在同维度内竞争，这个涨价的机会难道不应好好把握？ 此前，上海在药品采购方面给予了优惠政策，提出通过一致性评价品种，未纳入上海市带量采购和谈判的，可直接挂网采购。公示品种由药品生产企业与医疗机构通过上海市医药采购服务与监管信息系统内询价议价系统议定成交价后，医疗机构即可采购。 由阳光平台提供议价参考，对涨幅较大或者价格较高的品种设置议价提醒，但议价提醒的界限却并未作明确规定。此举在众多分析看来，被视为招标部门给企业所留出的提价空间。但是想提价，并没这么简单。 有一点不可忽略，在现阶段我们还不能很肯定市场对仿制药具体是怎样的反应。我国的现况是，在原研药的市场份额尚未下降到较低的一个比例前，其价格基本会维持在原来的水平不变。面对这种局面，国内通过一致性评价的仿制药也许并不会进行提价，反而有很大几率采取降价策略，与原研药厂打价格战。 譬如，按照上海的规定，通过一致性评价品种的议价结果一般不得高于原研药或参比制剂价格的70%。假如仿制药坚持将价格定在比原研药价格70%更低的比例之下，将原研药的市场份额逐渐占据是指日可待的事情。 人大代表：原研药要搞强制替代！ 事实上，上面说的就是一致性评价通过品种的另一个获益路径：在仿制药通过一致性评价后，凭借性价比优势，加速实现进口替代。目前来说，一致性评价给仿制药的未来带来积极的市场预期可以说是相当明朗的事情，但替代原研药的加快推进仍是关键。 全国人大代表、华海药业董事长陈保华在今年两会间，提出了一份《关于对通过一致性评价的仿制药尽快出台招标采购和医保等政策实施细则的建议》。 他提出对通过一致性评价的仿制药，在招标和议价时与原研药品同等对待，予以与原研药同等的质量层次和议价规则；在药品集中采购中，优先采购通过一致性评价的仿制药；仿制药使用要与医院等级评定、财政补助、药占比控制等方面挂钩的建议。 值得关注的一点是，陈保华还提出要推进原研药替代和竞价谈判机制，如原研药和通过一致性评价的仿制药不能达到同质同价或药物经济学评价差距较大时，应强制执行仿制药替代原研药，从而有效降低医保费用支出。 我们知道，华海药业在首批通过一致性评价的名单中，有7个品种榜上有名，且多为拥有极大市场替代空间的产品，被业界称为大赢家。因而针对陈保华所提出的“强制替代”，有评论调侃道：“华海这是手上有粮使劲干啊！” 在某种层面上，如果真的要对性价比不高的原研药实行强制替代，代表着一致性评价的执行需要达到一个相对比较强硬的阶段，并非易事。 按照以往的政策实施来看，国家层面的针对一致性通过品种的落地方针或需要较长的市场反馈才能最终落实。但可以肯定的是，对于仿制药一致性评价，后续还需要注入更多的力量以保证政策的顺利对接。
作者：川柏 ------------------------------------------ 【国际医药快讯】 1、VBL Therapeutics恶性胶质瘤全球首创药物VB-111三期研究失败 3月8日，以色列生物制药公司VBL Therapeutics公布了公司在研药物VB-111联用bevacizumab（Avastin）用于复发性恶性胶质瘤（rGBM）治疗的关键临床3期试验GLOBE研究的顶线数据，该试验对照组为接受bevacizumab治疗的患者。这项研究未达到预先设定的总生存期（OS）的主要终点。
VBL Therapeutics首席执行官Dror Harats博士表示：“令人鼓舞的临床2期数据没有在GLOBE3期研究中得以重现，这让人感到失望。一旦收到完整和最终的数据，我们将仔细分析，以更好地理解研究结果。相信VB-111可能仍然有希望用于我们目前或将来会进行研究的其他适应症领域。” GLOBE临床3期关键试验是一项随机、对照、双臂、开放标签的研究，通过每两个月一次VB-111与每两周使用一次bevacizumab联合，与bevacizumab单药用于治疗进行对比。主要的纳入标准包括接受替莫唑胺和放射标准治疗的恶性胶质瘤第一或第二进展阶段患者，且经组织学进行了胶质母细胞瘤确诊并按RANO标准可进行疾病进展测量的患者。 这项研究是在FDA批准的特别方案评估（SPA）下进行的，且得到加拿大脑瘤联合会（CBTC）的全力支持。VB-111已获得了美国和欧洲的孤儿药认定，同时由于对复发性恶性胶质瘤的长期获益潜力而获得了美国FDA快速通道认定。 GBM是最常见、最具侵袭性的原发性脑肿瘤。据估计，在2017年，美国大约有1.2-1.3万例新确诊病例。诊断后的中位OS平均为12-15个月，患者通常接受手术、化疗和放射治疗。几乎所有患者在治疗6个月内会发生进展，进展后OS中位数约为6-8个月。尽管有大量的研究和临床工作集中在改善复发GBM的治疗上，但是仍没有系统疗法是可以改善总生存期的，导致该领域仍有严重的未得到满足的医疗需求。 VB-111是一款具有全球首创（first-in-class）潜力的候选药物，是VBL公司的主要肿瘤学产品，目前正在进行卵巢癌3期试验。在rGBM治疗的临床2期研究中，相较于标准疗法，VB-111显示了具有统计学意义上的OS和PFS的改善。此外，VB-111在放射性碘难治性甲状腺癌和复发性铂耐药卵巢癌的2期临床试验中成功地完成了概念性验证并获得了生存期获益。（新浪医药编译/David） 文章参考来源：VBL Therapeutics Announces Top-Line Results from Pivotal Phase 3 GLOBE Study in Patients with Recurrent Glioblastoma 2、Immuron公布全球首创药NASH临床积极数据 3月7日，澳大利亚专注于炎症和感染性疾病治疗的微生物领域生物制药公司Immuron宣布了公司IMM-124E治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)临床2期试验积极顶线结果。 共有133例活检证实的NASH患者被纳入immuron公司的NASH治疗临床研究，患者分别接受IMM-124E或安慰剂6个月的治疗。这项研究表明，针对内毒素脂多糖(LPS)和其他细菌成分的全球首创（first-in-class）口服抗体疗法IMM-124E，在NASH患者中达到了具有统计学意义血清LPS水平的降低。 考虑到血清LPS在NASH进展中的作用，Immuron认为，该试验结果是IMM-124E商业化进程中的一个重要里程碑。在6个月的治疗期间，血清ALT也显著降低，达到研究终点，即与安慰剂相比，血清ALT下降至少30%的患者比例明显提高。IMM-124E同时也降低了NASH和肝脏损伤相关的其他生物标志物[包括天冬氨酸转氨酶(AST)和细胞角蛋白-18(CK-18)]的水平。 该公司医学负责人Dan Peres博士表示：“很高兴报告首次人体内证实IMM-124E降低血清LPS的临床证据。很高兴该药物可以同时降低血清ALT、AST和CK-18。IMM-124E的不可吸收性和良好的安全性证明，将使接下来的临床研究以最大限度地利用潜在的更高剂量和更长的治疗时间来达到最大治疗效果。另外，研究结果支持了IMM-124E作为单药或与其它药物联用的潜力。” 里士满弗吉尼亚联邦大学胃肠和肝病教授、该临床试验的首席研究者Arun Sanyal博士表示：“这项研究切实证明了这种全球首创候选药物用于NASH治疗的概念。IMM-124E药物通过靶向肠道中的LPS，阻止其转移到门静脉循环中。研究结果清楚地表明，与安慰剂相比，治疗组血清LPS水平有统计学意义的降低。该研究同时进行了概念验证，即使用IMM-124E这种药物确实可以减少代谢性内毒素血症。感到鼓舞的是，IMM-124E是一种具有特殊安全性的药物，可以降低LPS相关炎症负担并改善肝脏酶活性。这种药物潜在的临床应用是多方面的，这确实令人兴奋。” 这次2期研究的主要目的是通过与安慰剂相比，评估两种口服剂量水平下IMM-124E的安全性和有效性，并在患者中进行这种独特作用机制药物的验证。两组患者的血清生化、血液学、生命体征或体格检查均表明，试验中没有出现和药物相关的安全性问题或严重不良事件。两种剂量的IMM-124 E(600毫克和1200毫克)均耐受性良好，因此支持在今后的临床试验中使用更高的剂量并给予治疗时间延长。 所报告的重要试验结果如下： 1. LPS降低 IMM-124E显示，与安慰剂相比，血清脂多糖(LPS)水平获得了统计学意义的下降。LPS是一种细菌内毒素，在众多同行评审出版物中都有提及其对驱动肝脏炎症，并在NASH进展中所发挥的作用。 在这项研究中，64.29%的接受IMM-124E治疗的患者血清LPS水平下降了15%或更多，而安慰剂组只有34.48%的患者比例，结果具有统计学意义（p=0.01843）。安慰剂组观察到相反的趋势，58.62%的患者在研究结束时血清LPS水平有明显的15%或更高的增长，而接受药物治疗的患者中只有25.0%(p=0.0062)。MOA与大量的同行评审文献中的报道是一致的，均证实LPS在NASH发展中起到的作用。总的来看，血清LPS下降>15%的患者的分布与循环LPS水平的>15%增加相比，其分布有明显的转移，有利于IMM-124E的治疗，该药物降低LPS的比例要大得多（p=0.0302）。 2. 转氨酶降低（ALT、AST） 当将IMM-124E治疗组与安慰剂组进行比较时，与治疗前ALT升高的患者相比，更多治疗患者的血清ALT平均下降了至少30%（p=0.048）。 与安慰剂相比，高剂量组患者达到这一终点的人数是安慰剂组的两倍多（36.36%，1200mg 相较于安慰剂组的13.64%）。与安慰剂组相比，IMM-124E在所有患者中降低ALT达30%或更多，也呈现出强烈的积极趋势(p=0.107)。 同样，与安慰剂相比，IMM-124E高剂量组的平均血清ALT显著降低（p=0.0446）。此外，AST还显示了一种血清水平降低30%或更多的统计趋势（p=0.107）。 3. CK-18的降低 与安慰剂相比，IMM-124E显示出降低血清CK-18水平的统计学意义，血清CK-18水平下降了15%或更高，分别为38.89%和18.18%(p=0.0494)。 血清CK-18水平与肝细胞凋亡(肝细胞死亡)及肝损害具有关联，在NASH疾病下降低CK-18水平有助于减少肝脏损伤。 4. 药物代谢动力学-IMM-124E没有被吸收到血液循环中 此外，正如预期的那样，口服IMM-124E不会导致血清中牛免疫球蛋白水平的升高。该结果表明，IMM-124E可以被保留在肠腔而不被系统吸收。考虑到NASH联合治疗的势头越来越高，这些发现进一步加强了IMM-124E的安全性，并支持与其他药物结合使用的可能性。 5. 肝脂肪分数无变化 与IMM-124E降低血清LPS的作用机制一致，用肝脂肪分数计算，IMM-124E对肝脏脂肪变性无明显影响。该公司及其医疗顾问委员会认为，IMM-124E是一种可用于减少NASH患者疾病进展，而不是解决脂肪变性的化合物。（新浪医药编译/David） 文章参考来源：Immuron Reports Positive Results in NASH Clinical Trial 3、默沙东在英国推出赫赛汀生物仿制药Ontruzant 美国制药巨头默沙东（Merck & Co）近日宣布在英国推出生物仿制药Ontruzant（trastuzumab，曲妥珠单抗），该药是瑞士制药巨头罗氏品牌药Herceptin（赫赛汀，通用名：trastuzumab，曲妥珠单抗）的生物仿制药，适用于Herceptin的全部适应症，包括：早期乳腺癌、转移性乳腺癌、转移性胃癌。赫赛汀是罗氏的一款重磅肿瘤学产品，在2017年销售额高达74亿美元，是该公司第四大畅销药。 Ontruzant由默沙东与合作伙伴三星集团旗下生物制药公司三星Bioepis合作开发，该药于2017年11月底获得欧盟批准，是欧洲市场获准上市的首个曲妥珠单抗生物仿制药。值得一提的是，Ontruzant也是三星Bioepis在过去短短2年内在欧盟获批的第4款生物仿制药，创造了生物仿制药行业的记录。该公司之前已获批的3款生物仿制药分别为：Benepali （etanercept，依那西普），Flixabi（infliximab，英夫利昔单抗）、Imraldi（adalimumab，阿达木单抗）。 在美国市场，去年12月底，美国食品和药物管理局（FDA）正式受理了这款曲妥珠单抗生物仿制药（代号：SB3）。去年12月初，来自迈兰（Mylan）和印度百康（Biocon）的曲妥珠单抗生物仿制药Ogivri（trastuzumab-dkst）获得FDA批准上市，成为美国市场批准的首款曲妥珠单抗生物仿制药，同时也是该市场批准的首款个体化生物仿制药。Ogivri适用于Herceptin全部的适应症，包括HER2阳性乳腺癌。 英国NHS信托基金会医学肿瘤科负责人、英国北部癌症网络乳腺癌副主任Mark Verrill医师评论称，Ontruzant在英国的上市，对NHS和众多癌症患者而言是一个大好消息，该药将为患者提供一种高质量的曲妥珠单抗生物仿制药，同时还将为NHS带来可观的成本节约。 三星Bioepis是2012年由韩国电子巨头三星集团旗下三星生物制剂（Samsung Biologics）与美国生物技术巨头百健（Biogen）成立的合资公司，致力于高品质生物仿制药的研发，其中三星生物制剂持股85%。目前，三星Bioepis正在开发多个重磅品牌药的生物仿制物，其中包括赛诺菲的重磅胰岛素来得时（Lantus）、艾伯维重磅抗炎药修美乐（Humira）、罗氏抗癌药赫赛汀（Herceptin）和安维汀（Avastin）、安进抗炎药恩利（Enbrel）、强生抗炎药类克（Remicade）；另有多个分子处于早期临床开发阶段。 默沙东于2013年与三星Bioepis达成合作，目前双方合作开发的生物仿制药涵盖免疫学、肿瘤学和糖尿病领域，相关产品的临床开发进度及合作协议如下表所示。 4、默沙东卫材近60亿美元合作开发抗癌组合疗法日前，卫材（Eisai）公司与默沙东（MSD）宣布，两家公司已经达成战略合作，在全球共同开发和推广LENVIMA®（lenvatinib mesylate）。根据协议，卫材和默沙东将联合开发和推广LENVIMA，包括单药治疗和与默沙东的重磅抗PD-1疗法KEYTRUDA®（pembrolizumab）联用。 LENVIMA是由卫材发现并开发的口服酪氨酸激酶抑制剂。该药目前被批准作为单药治疗甲状腺癌，或与依维莫司（everolimus）联用治疗先前治疗失败的肾细胞癌（RCC）。卫材将在全球范围内负责LENVIMA的销售，包括单药疗法和联合疗法。另外，LENVIMA单药用于肝细胞癌（HCC）的监管申请已在日本、美国、欧洲、中国和其它国家提交。 评估LENVIMA与KEYTRUDA联用或LENVIMA与依维莫司联用与单独化疗相比治疗RCC的研究正在3期阶段（Study 307）。今年1月，两家公司宣布美国FDA批准LENVIMA/KEYTRUDA联合治疗晚期和/或转移性RCC的突破性疗法认定。这是基于正在进行的1b/2期临床试验（Study 111/KEYNOTE-146）的中期结果，评估该组合疗法在部分实体瘤（包括RCC和子宫内膜癌）中的疗效。该研究观察到这一组合疗法在总体缓解率上有协同效应，不管是否接受过治疗或肿瘤是否表达PD-L1。
▲Lenvatinib的分子结构式（图片来源：By Anypodetos (Own work) [Public domain], via Wikimedia Commons） 基于这些结果，两家公司将联合启动新的临床研究，评估LENVIMA/KEYTRUDA组合疗法在六种癌症（子宫内膜癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、头颈癌、膀胱癌和黑色素瘤）11种潜在适应症中的效果，也包括针对多种癌症类型的篮子试验。 根据合作协议，默沙东将向卫材支付3亿美元的预付款和达6.5亿美元的某些期权，以及4.5亿美元的研发费用。此外，卫材有资格获得高达3.85亿美元的里程碑付款，以及最高可达39.9亿美元的与LENVIMA相关的里程碑付款。所有这些付款加起来总额可达57.6亿美元。 “为了最大限度地发挥LENVIMA的潜力，并在这个‘癌症演变’的时代加快创造创新疗法，我们与开发抗PD-1抗体KEYTRUDA的默沙东进行了这项合作，”卫材首席执行官Haruo Naito先生说：“通过提供新治疗方案，包括至今没有治愈希望的难治性癌症，我们正在努力进一步为提高患者及其家属的利益做出贡献。” “与卫材一起，我们的目标是最大限度地发挥LENVIMA目前适应症的价值，同时联合KEYTRUDA在多种癌症中寻求更多的批准，”默沙东研究实验室总裁Roger M. Perlmutter博士说：“有强有力的科学证据支持KEYTRUDA与LENVIMA联合使用时的协同效应，并且已经获得美国FDA对KEYTRUDA/LENVIMA组合疗法治疗肾细胞癌的突破性疗法认定。通过这次合作，我们将扩大我们的肿瘤学组合，并有机会帮助世界各地更多的癌症患者。” 参考资料： [1] Merck and Eisai Ink $5.76B Cancer Deal [2] Eisai Co., Ltd. and Merck Enter Global Strategic Oncology Collaboration for LENVIMA® (lenvatinib mesylate) 5、克服睡眠障碍 失眠症新药多项试验结果积极 卫材（Eisai）和Purdue Pharma近日宣布，lemborexant多项研究的主要结果积极。Lemborexant是目前正在研究用于治疗多种睡眠障碍的试验药物。 睡眠障碍在全球影响着很多人。失眠症患者尽管有足够的睡眠机会，仍然难以入睡，维持睡眠或两者兼而有之，导致疲劳，注意力不集中和烦躁不安。失眠症是最常见的睡眠障碍，其中持续失眠症状约占10％。 Lemborexant是一种双重食欲肽（orexin）受体拮抗剂，是卫材公司内部发现和开发的小分子化合物，通过与食欲肽受体的两种亚型（食欲肽受体1和2）竞争结合来抑制食欲肽的神经传递。在患有睡眠障碍的患者中，调节睡眠和觉醒的食欲肽系统可能无法正常运作。在正常睡眠期间，食欲肽系统活动被抑制，表明可以有目的地抑制不适当的觉醒，并通过干扰食欲肽神经传递来促进睡眠的开始和维持。因此，卫材和Purdue一直开发lemborexant作为治疗多种睡眠障碍的药物。 3期关键研究SUNRISE 1对55岁及以上晚上睡眠困难的患者进行了研究，相对于安慰剂和接受唑吡坦酒石酸（zolpidem tartrate）缓释剂（Extended release，ER）的主动对照者，研究达到了其主要和次要终点。这是有史以来第一个有预先指定终点和唑吡坦ER的3期临床研究。研究使用多导睡眠图（PSG）数据集，测量睡眠起始和睡眠维持变量从基线的变化。研究还包括下半夜醒来的时间，这也是老人患者中一种常见的现象。该研究使用客观PSG确定5毫克和10毫克lemborexant是否优于唑吡坦ER 6.25毫克和安慰剂。在这项研究中，lemborexant因不良事件而停药的比率与安慰剂相当，在lemborexant治疗组中最常见的不良事件是头痛和嗜睡。卫材和Purdue计划在2018年即将举行的医疗会议上公布SUNRISE 1的全部结果。 此外，1期安全性试验（研究108）评估了维持睡姿的稳定性，受到听觉刺激觉醒，并在深夜进行记忆和注意力测试的能力。在早晨觉醒后不久，重复姿势稳定性，记忆和注意力测试。该研究还测量了参与者在被唤醒后多快可以回到睡眠状态。该研究达到了主要终点，证明在55岁及以上的健康志愿者中，唑吡坦ER 6.25毫克与lemborexant（5毫克和10毫克）两种治疗组相比，睡姿稳定性在临床上显著恶化。在这项研究中，lemborexant治疗组中观察到的唯一不良事件是头痛。 这些研究建立在越来越多的lemborexant知识基础上。最近完成的另一项1期研究（研究106），通过路上驾驶测试评估了第二天早上的残余效应，并达到了其主要终点。本研究与安慰剂组相比，将吡嗪哌酯（zopiclone）作为阳性对照，通过评估成人和老年人的驾驶表现来评估潜在的第二天早上残余效应。在这项研究中，在lemborexant组中观察到最常见的不良事件是嗜睡和头痛。卫材和Purdue还计划6月5日在美国马里兰州巴尔的摩举行的第三十二届专业睡眠协会年会（SLEEP 2018）上展示1期临床研究的结果。 “我们对lemborexant的愿望是为患有睡眠障碍的患者提供睡眠和唤醒调节治疗，以提高他们在夜间睡眠的能力，并且使患者在夜间醒来或早晨醒来时可以有良好的身体机能。”卫材神经科业务首席临床官员兼首席医学官Lynn Kramer博士说：“由于了解到有跌倒风险和机动车碰撞风险老年患者的未满足需求，卫材和Purdue的科学家们直面挑战，希望找到更好治疗睡眠障碍的方法。” “随着这些数据，我们也提升了对lemborexant成为潜在治疗睡眠障碍药物的信心，”Purdue Pharma总裁兼首席执行官Craig Landau博士说：“我们期待着继续充分利用我们在药物开发和商业化方面的专业知识，与卫材合作将这种新疗法带给患者。” 除上述研究外，正在进行的研究还包括治疗阿兹海默病患者的不规则睡眠觉醒节律紊乱（ISWRD）的2期研究。通过对lemborexant的研究和开发，卫材和Purdue Pharma致力于满足ISWRD和阿兹海默病患者和失眠症患者未满足的医疗需求，进一步增加患者及其家属的益处。 参考资料： [1] Eisai and Purdue Pharma Announce Positive Topline Results From Key Clinical Studies of Lemborexant Including First-Ever Phase 3 Head-to-Head Superiority Comparison Versus Zolpidem ER in Patients With Sleep Disorder [2] 卫材官网
6、BTK抑制剂治疗多发性硬化症临床结果喜人近日，总部位于德国达姆施塔特市（Darmstadt）的德国默克（Merck KGaA）公布了一项2b期临床研究的积极结果，这项研究评估了evobrutinib在复发性多发性硬化症患者中的效果和安全性。该研究达到了主要终点，证明了与接受安慰剂治疗的患者相比，接受evobrutinib治疗的患者在各个时间点用磁共振成像（MRI）测量的T1损伤出现有临床意义的减少。 多发性硬化症（MS）是一种发生在中枢神经系统，由自身免疫系统攻击髓鞘引起的自身免疫性疾病。髓鞘是包裹和保护大脑和脊髓中神经纤维的脂质物。MS导致的炎症和组织损伤会破坏大脑、视神经和脊髓的正常功能。MS主要发病年龄在20至40岁，是仅次于创伤的中青年人致残原因。全世界大约有250万人受MS影响，在美国有40万人左右，并且每年会有上万名新增MS病例。目前尚无能治愈MS的疗法，药物多以控制病情进展为主要目标。因此，对于MS这种疾病尚有未满足的医疗需求存在。 Evobrutinib（M2951）是种在研新药，目前正在MS、类风湿性关节炎（RA）和系统性红斑狼疮（SLE）等患者中进行临床评估。它是一种高选择性的Bruton's Tyrosine Kinase（BTK）口服抑制剂。BTK是种酪氨酸激酶，它对各种免疫细胞——包括B淋巴细胞和巨噬细胞——的发育和功能都很重要。研究者认为通过抑制BTK，或许可抑制产生自身抗体的细胞。临床前研究已经显示，抑制BTK可能对某些自身免疫性疾病有治疗作用。这次德国默克的临床试验也是首个在MS患者中应用BTK抑制剂的概念验证性试验。Evobrutinib旨在抑制MS患者的原代B细胞（primary B Cell）的反应，比如增殖和释放抗体/细胞因子，而不直接影响T细胞功能。 这次发布的结果来自于一项随机、双盲、安慰剂对照的2b期临床研究，该研究采用了平行的开放标签活性对照组（Tecfidera），在MS患者中评估evobrutinib的疗效、安全性、耐受性、药代动力学和生物学活性。Tecfidera（dimethyl fumarate，富马酸二甲酯）是美国FDA在2013年批准用于治疗MS的口服药物。 试验招募了267名患者，他们被随机分成3组，分别接受evobrutinib、安慰剂或Tecfidera治疗24周。在24周后，安慰剂组患者也会被给予M2951。试验的主要目标是接受evobrutinib的患者在第12, 16, 20和24周时跟安慰组相比的病情变化。次要目标包括年复发率，无复发患者比率，在扩展的残疾状态量表（EDSS）中与基线的变化，发生不良反应的患者数目等多项指标。 数据显示，在第12, 16, 20和24周时，服用evobrutinib的患者在接受MRI检查时，能导致钆增强的T1损伤与安慰剂组相比，均出现有临床意义的减少。 “这些evobrutinib治疗复发性MS患者的早期积极成果让我们感到鼓舞，”德国默克的生物医药业务全球研发部门主管Luciano Rossetti博士说：“这项研究将继续进行，为evobrutinib针对MS的临床开发策略提供进一步的信息。” 我们祝贺德国默克，也希望evobrutinib能早日为MS患者带来控制病情的手段。 参考资料： [1] Merck KGaA, Darmstadt, Germany, Announces Positive Phase IIB Results for Evobrutinib in Relapsing Multiple Sclerosis [2] A Study of Efficacy and Safety of M2951 in Subjects With Relapsing Multiple Sclerosis [3] Evobrutinib Positive Phase IIb Results - US
7、西雅图遗传学创新抗体药物偶联物SGN-CD48A进入临床开发
西雅图遗传学公司（Seathle Genetics）近日宣布启动评估抗癌药SGN-CD48A治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤（MM）疗效和安全性的一项I期临床研究。SGN-CD48A是一种实验性抗体药物偶联物（ADC），靶向CD48蛋白，该蛋白在MM细胞表面呈高表达。 SGN-CD48A采用了西雅图遗传学公司最新的ADC技术创新——新一代聚乙二醇葡糖苷链接子，来提高血液循环系统中药物的稳定性、降低脱靶（off-target）吸收，同时能使每个CD48靶向性单克隆抗体分子上偶联更多数量（8个分子）的破坏微管细胞毒制剂MMAE（monomethyl auristatin E），药物在被CD48阳性肿瘤细胞内化后可释放出更多数量的MMAE，而MMAE可通过抑制微管蛋白的聚合作用阻碍细胞分裂。采用这种新型链接子，SGN-48A在临床前研究中已表现出强大的抗肿瘤活性。 该项I期临床研究（NCT03379584）是一项多中心、开放标签、剂量递增研究，计划招募大约75例复发性或难治性MM患者。研究中，SGN-CD48A初治给药剂量为每3周一次。研究的主要目的是评估SGN-CD48A作为单药疗法的安全性和耐受性，同时确定药物的最大耐受剂量（MTD）。关键次要终点包括评估SGN-CD48A的抗肿瘤活性以及确定推荐的单剂剂量和治疗方案。该研究的更多细节详见www.clinicaltrials.gov。 ADC是一类新颖的治疗药物，正日益受到全球制药公司的关注。ADC药物由单克隆抗体和强效毒性药物（toxic drug）通过生物活性链接子（linker）偶联而成，是一种定点靶向癌细胞的强效抗癌药物。由于其对靶点的准确识别性及非癌细胞不受影响性，极大地提高了药效并减少了毒副作用。 西雅图遗传学公司是ADC领域的先驱和技术创新领袖，当前在研的大部分ADC药物均采用了该公司的技术。
8、MyoKardia心脏病重磅药物二期试验达终点
2017年8月，总部设在美国南旧金山的生物技术公司MyoKardia宣布旗下心脏病药物mavacamten对有症状的梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）患者心功能改善率高达80%，心功能各指标读数一度逼近正常值！受此利好消息影响，该公司股价一路狂飙。近日，该公司再次公布了其中期试验达到主要和次要终点的消息。本周末，MyoKardia将公布实验的相关数据细节，其中将涉及未来开展三期试验中的剂量信息。
Mavacamten（又称为MYK-461），是一种抑制心肌收缩力的药物。在这一项称为PIONEER-HCM的II期临床试验中，考察了该药物对严重症状的oHCM患者的疗效，并动态监测患者左室流出道(LVOT) 压力阶差。 实验中，21名患者试验分为两组：一组接受每日剂量10、15或20毫克mavacamten的治疗，另一组接受较低的剂量治疗，每日剂量2或5毫克。后一组继续使用β-受体阻滞剂，但不影响药物的安全性或作用。经过12周的治疗后，两个队列都达到了主要终点，即运动后左心室流出道梯度的减少，心脏功能的测量显示好转。 梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）是一种遗传性心脏病，因心肌收缩蛋白发生基因突变导致心肌壁肥厚，影响心输出血量，严重者可引起猝死。该病的人群发生率约为1/500。当增厚的血管阻塞血液流出心室时，就会诱发阻塞的症状发生。 除了达到主要终点之外，mavacamten还达到了其次要终点：两个队列均显示达到了纽约心脏协会评分标准下改善呼吸困难的情况。此外，高剂量组在高峰耗氧量方面显示出统计学显著增加的现象，而低剂量组也存在显着改善的趋势。 Mavacamten是MyoKardia与赛诺菲合作开发的项目。赛诺菲曾经拥有心血管重磅药物波立维的部分权益，也是另一个心血管重要领域PSCK9的主要参与者。心血管疾病曾经是世界头号健康杀手，但最近西欧和美国部分州肿瘤已经超过心血管疾病成为头号杀手。现代制药工业开始于抗生素，但辉煌于心血管药物。降压、降脂、抗凝药物都是超重磅领域。遗憾的是随着这些老药解决了不少问题，新药进入市场的难度也水涨船高。多数药厂已经退出这个领域，据统计2012年在研心血管药物比1990年下降60%。 “综合来看，PIONEER-HCM研究的数据表明，大多数患者的最佳每日剂量可能在5-15毫克之间。”这些数据将告知mavacamten的关键阶段3试验中采用的具体剂量，该试验定于2018年第二季度开始。 MyoKardia的首席医疗官Marc Semigran博士表示，“随着药物进入关键阶段3 EXPLORER-HCM试验，更好地为该类患者服务，进一步优化mavacamten的治疗效果，改善患者的症状和心脏功能，同时保留左心室射血分数。” 耶鲁大学医学院心肌病项目和综合性心力衰竭项目主任研究员Daniel Jacoby博士认为，“症状性梗阻性肥厚型心肌病患者的生活受到其病情恶化进展的限制。不幸的是，目前的治疗方案要么需要侵入性治疗，要么治疗效果十分有限，在第二阶段PIONEER-HCM研究中，我们看到mavacamten可以使患者在定量和定性测量方面都有较好的恢复效果，包括消除LVOT阻塞、增加功能和运动能力以及缓解呼吸短促的症状。”（新浪医药编译/范东东） 文章参考来源：MyoKardia delivers in midstage trial, revs up for phase 3
9、个体患者临床需求的解决办法——FDA的503A和503B
作者：走进心时代 在我们的生活中时常会遇到以下情况： 家里的孩子，无论是小儿还是儿童，多数不愿意服用片剂药物，宁死不屈；家长也同样担心孩子会被药片卡住喉咙，风险大于收益。但此时又没有其他适合的服用方式的药品，例如：口服液、糖浆剂、颗粒剂、分散片等。 上市药物仅有5mg规格，而临床用药中需要服用3mg或者6mg。 某些患者对药品中的某种着色剂会产生过敏反应，但又无法获得不含该种着色剂的其他同品种药物。 这些问题除第一项外，尽管发生的概率不大，但也反映出临床实践中存在的某些潜在需求，其中也包括小众化需求。基于我国面前药品管理制度，解决办法有两个，一个是医院的院内制剂，但受制因素也较多；还有就只能是建议申请人通过改剂型、增加规格、变更处方等方式来“改良”药品。但是仅仅为了一小部分患者人群的临床需求，而又要进行耗费人力物力的产品变更申请，这小则包括产品变更的申请费用，大则涉及临床费用，申请人是没有原动力来做这种费力不讨好的事情的。这时该怎么来处理此事？ 我们首先向FDA来取取经。其实FDA的处理方式也非常简单有效，就是允许进行药物的调配，这也就是“联邦食品、药物和化妆品法案”(FDCA)第503A(药房调配制剂)和503B(外包场地调配制剂)条款。在美国，医院药房和社会药房调配药品，或者委托外包场地调配药品是调配药品是不需要审批的，也就是说是豁免审批的，但FDA保留了调配场地检查的权力，对于检查不合规的场地会发警告信并采取监管措施。 2018年1月18日，FDA对503A和503B条款中的“本质上是已批准药物的复制品”分别发布了行业指南以进行详细解释，笔者着重以针对503A的新指南《Compounded Drug Products That Are Essentially Copies of a Commercially Available Drug Product Under Section 503A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act》为对象，重新梳理的指南的内容，旨在以最通俗流畅的方式向读者传递指南中的干货精华。503B新指南内容与其有更多相似的内容，读者可自行针对性的了解。在介绍新指南的内容之前，笔者通过网络搜索和文献检索发现，对于FDA 503A和503B条款的介绍较少，因此本文首先对503A和503B条款进行简要的介绍，做以背景铺垫。 FDA 503A和503B条款的简介 503A和503B都是和调配药物要求有关的条款，调配药物的目的就是为了解决上市药物无法解决前文所列举的某些特定个体患者的临床需求。但调配药物是有严格要求的，必须是由注册药师、注册医师或者在外包场地中，在注册药师的监督下组合、混合或者改变药物成分来进行调配。 由于调配药品无需经过FDA批准，这意味着他们没有进行FDA上市前的安全性、有效性和质量方面的审查。 根据第503A条规定，调配药品的注册药师和注册医师并不需要遵守CGMP的规定。 FDA与绝大多数调配药品的注册药师和注册医师并不进行交流沟通。 因此，FDA通常不会意识到调配的药品或调配过程存在的潜在问题，除非收到投诉，例如严重不良事件或明显污染的报告。然而，在实践过程中，经常发现调配药品的标签经常会遗漏诸如确保药品安全使用的信息、不良反应的警告和药物相互作用等重要的信息。更为严重的是，不规范的调配可能导致严重的药品质量问题，例如药品污染或药品失效等。这可能对患者造成严重伤害甚至死亡。例如2012年真菌性脑膜炎暴发相关的不良事件，其中受到污染的注射药物导致60多人死亡和750例感染。 1、503A条款内容简介 503A条款中规定，调配的药品必须由注册药师在州许可的药房或联邦场地调配，或由注册医师调配，调配必须依据特定患者的有效处方。符合这个要求调配的药品就可以豁免FDA下列三项要求： 501(a)(2)(B)——CGMP要求 502(f)(1)——药品标签适当的使用说明 505——NDA或ANDA申请 依据503A条款进行调配药品的药房，除FDA保留某些权力外，主要由州药房委员会进行日常监管。 2、503B条款内容简介 503B条款是2013年11月通过的《药品质量和安全法案》在FDCA中新增的条款，该条款新增了外包场地的概念，外包场地是指从事调配无菌药品的地理位置或地址，并且已向FDA进行登记，并符合503B条款的所有要求。外包场地主要由FDA进行监管。 调配药品的范围限制 503A新指南着重介绍了对于可以豁免FDA审批而直接应用的调配药物的限制和解释，这也是本文介绍的重点内容。 调配药物针对的是上市药品无法满足医疗需求的个体化患者。 FDAC的503A条款中对于调配药物的满足条件主要是4条： 由注册药师或注册医师配制 不定期的配制 不能过量配制 调配药物在本质上不能是上市药品的复制品 “本质上是上市药品的复制品”不包括为特定个体患者而进行改变的药品，和由处方医生确定的，与上市药品相比，对患者会产生显著差异的药品。 1、对调配药物限制的目的 对于调配药物的限制，是为了确保药剂师和医生不会在已有可供使用的上市药物的情况下再向患者进行不必要的重复调配。 这种“不必要”的配制会造成重大的公共卫生风险，因为会使患者不必要地接触到未被证明是安全有效的药品，而且这些药品可能是在不合标准的生产条件下制备的，存在污染隐患。 保护新药的完整性和有效性。 如果在药物被批准之后调配出可能更便宜(因为他们不必证明安全性和有效性，也不是按照CGMP的要求生产或标注有适当的使用说明)的“复制品”，那么申请人不太可能投资并寻求创新救命药物的开发。 如果允许调配基本上是上市药物的复制药物，而无需经过ANDA审批过程，申请人也不太可能再进行仿制药ANDA的开发和申请。因为ANDA必须包括数据来证明该药物具有相同的活性成分，并且与批准的药物具有生物等效性；FDA还将对生产设施进行现场检查。这些都是一笔不小费用的开发成本。 防止非处方(OTC)药物钻空子，按照调配药物路线来走，不必遵守OTC药物专论标准或CGMP要求来生产。 总之，FDAC的503A条款不打算为本质上是上市药品复制品的调配药品提供了豁免审批。换言之，就是避免逐利者利用调配药物药物政策来钻空子，获得或导致破坏社会公平和创新的非法利益，这完全符合美国立法背后的逻辑原则，即先把你假设为坏人，再用法律制度作为限制牢笼，使得坏人无法达到目的。 2、关键术语的官方解释 503A新指南对一些关键的术语进行了详细的解释，旨在使读者对指南进行更详细的了解和实践应用。 首先需要强调的是，调配药物处方应是为特定个体患者作出的变更，该变更对于该类患者而言，与上市药物有显著差异。这是为了确保药品生产商不会通过对药物进行相对较小的改变而制成调配药物来向一般公众提供药物，而不考虑处方医生是否确定该改变对患者会产生显著差异。换个角度来说，就是处方医生调配的药物对患者产生的显著改变是首要条件，而不是对于上市药品的“改造”。有了这个认知基础，下面的术语阐释内容就更加容易理解了。 (1)上市药品 上市药品是指可以经过商业途径可获得的药品，但以下2种情况不符合“商业途径可获得”的条件： 药品已经停产，不再销售。 FDA药品短缺清单中的药品——FDA的药物短缺数据库中的药物处于“目前处于短缺”状态(而不是“已解决”状态) (2)上市药品的复制品 调配药品与上市药品相比，如同时满足以下条件，FDA就会将调配药物视为本质上是上市药品的复制品。 具有相同的活性药物成分(API)； 具有相同，相似或易于替代的剂量规格 相同的给药途径 上述对于调配药品的限制条件不仅适用于精确复制的药物，甚至还适用于几乎相同的药物。下面就对上述三条条件的细节内容逐一解释和举例说明。 ①相同的API 在某些特定的情况下，具有相同API、规格和给药途径的药品可能对某些特定的患者产生显著性的影响。例如，某些特定的患者可能对上市药物中的非活性成分产生过敏反应，而不含该非活性成分的调配药物则不会导致过敏反应。但对于这些特定患者之外的其他患者，上市药物和调配药物则可能完全没有区别。 但是如果某些患者对于没有过敏性非活性成分的药物过敏，而其他患者不过敏，这样的配制药物不会被允许使用。在配制和符合法规的情况下，我们一般打算从本质上考虑这样的药物，除非处方的变化对于患者会产生显著性的影响。 ②相同、相似或容易替代的规格 FDA认为，调配药物和上市药物具有相似的剂量规格是指两种药物的剂量规格的10％以内。 关于容易替代的规格，在一些情况下，通过使用分次或多次剂量的药品可以实现相同或相似的剂量规格。例如，如果FDA批准的药物X片剂的剂量规格为25mg并且患者需要50mg的药物X，则FDA通常会认为调配的X药片具有易于替代的规格，因为患者可以服用两片药物X 25mg片剂来达到所需的剂量。 ③相同给药途径 如果调配药品和上市药品具有相同API和类似或易于替代的规格，但仅仅是给药途径不同(例如，如果上市药品是口服的，而调配药品是局部的)，FDA也不会认定调配药品本质上是上市药品的复制品。 如果调配药品和上市药品具有相同API和类似或易于替代的规格，但上市药品可以使用调配药品的给药途径(不管它是如何标签的)，FDA也会认定调配药品本质上是上市药品的复制品。因为在这种情况下，相对于上市药品，调配药品通常不会对特定的个体患者产生显著差异。例如，如果上市药物是包装在小瓶中的标签为肌内注射药物，但是上市药物也可以被从小瓶中用较小的针头抽取出来用于皮下给药，那么这种情况下，具有相同API和相似或易于替代的皮下给药规格的调配药品，通常被认为本质上是上市药物复制品，除非调配药品对于特定的个体患者产生显著差异。 ④与两种或两种以上的上市药品具有相同的特征 如果调配药品含有与两种或两种以上商业上可获得的相同API，相似或易替代规格、相同给药途径的上市药品，FDA会认定此种调配药品本质上是上市药品的复制品。例如，如果药物X和药物Y是可获得的口服上市药品，调配口服药品为药物X和药物Y规格的10％内，那么DA会认定此种调配药品本质上是上市药品的复制品。除非调配药品对于特定的个体患者产生显著差异。 (2)显著差异声明 如果药物调配商为了特定的个体患者变更了药物，并且处方医生已确定该种变更将会对该类患者产生显著的差异，FDA将不会认为这样的调配药物在本质上是上市药物的复制品。但调配商应该确保在处方上记录调配药物对患者产生显著的差异。 FDA认为不需要一个特定的格式来记录，只要处方明确指出相关的变更以及变更对患者产生的显著差异。例如： “无染料X，患者过敏”(如果对比药物含有染料) “液体形式，患者不能吞咽片剂”(如果对比药物是片剂) “6mg，患者需要更高剂量”(如果对比药物只有5mg剂量) 但是，如果处方只能识别患者姓名和药物制剂，则不足以证明该调配药物符合503A(b)(2)所述的要求。 还要注意，除了对上市药物产品变更外的其他因素，例如较低的价格，不足以证明调配药品本质上不是上市药品的复制品。 (3)短缺药品 如果调配药品为FDA药品缺货清单上的上市药品，处方者或调配者应在处方上标明药品是否在药品缺货清单上以及检查日期。 (4)定期或以不合理的数量 如果药品是由“药剂师”或“内科医师”定期或过量“调配任何本质上是上市药物复制品”的药品，则该药品不符合503A的豁免条件。简言之，不能通常或者经常有规律地调配-即不能定期调配，调配的数量也不能过分。 需要注意，如果调配药物本质上不是上市药品的复制品，则不涉及定期或过量的提供。例如，具有与FDA缺货清单上的药物产品相同的API，剂量规格和给药途径的调配药物产品基本上不会被认为是上市药物的复制品，因为此时药品不被认为是商业上可获得的。 (5)记录保存 记录应该保留注明已经确定调配药物的变化对于特定患者产生显著差异的标记。 还应保存调配药品的频率，以证明这种调配没有定期或过多地进行。 FDA建议保留上述调配记录至少三年。 附录A FDA是如何根据《联邦食品、药品化妆品法案》(FDCA)503A确定一个调配药品是否是上市药品的复制品的决策树。
参考文献 1. FDA Guidance for Industry- Compounded Drug Products That Are Essentially Copies of a Commercially Available Drug Product Under Section 503A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. 2018.1 2. FDA Guidance for Industry- Compounded Drug Products That Are Essentially Copies of a Commercially Available Drug Product Under Section503B of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. 2018.1 10、FDA批准HIV治疗药物Trogarzo 每14天注射一次 3月7日，FDA批准创新药物Trogarzo上市，作为一种全新的抗逆转录病毒疗法，Trogarzo用于治疗现有多种疗法均无法起效的成人艾滋病病毒（HIV）感染者。使用用方法是，患者每14天静脉内注射一次，也可与其他同类药物联合使用。 Trogarzo (ibalizumab-uiyk)是一种静脉滴注的人源化免疫球蛋白G4单克隆抗体，它与CD4+T细胞受体的第二个胞外区域结合，阻止HIV病毒入侵这些细胞，和PRO140类似都是一种“病毒侵入抑制剂”。 FDA药品评价和研究中心的抗病毒产品部副主任Jeff Murray博士表示：“尽管大部分感染HIV的患者能在2种或多种抗逆转录病毒疗法的组合下能得到很好的治疗，但依旧有小部分患者在大量抗HIV新药的治疗后产生多重耐药性。这限制了他们能使用的治疗方案，也使他们患上HIV感染相关的并发症而导致死亡的风险更高。Trogarzo是一类新型抗逆转录病毒疗法里的首款新药，能为那些无药可用的HIV感染者带来显著的益处，新疗法有望能改善他们的预后。” Trogarzo是10多年来首款具有全新作用机制的抗逆转录病毒疗法，ibalizumab曾获得美国FDA颁发的快速通道资格（Fast Track）、优先审评资格（Priority Review）、突破性疗法认定（Breakthrough Therapy designations）、以及孤儿药资格（ Orphan Drug ）。 Trogarzo的安全性与疗效在一项临床试验中已得到了验证。该试验招募了40名感染有多重耐药性HIV的患者，他们均重度经治，有些患者甚至已经接受过10种或更多的抗逆转录病毒疗法。然而，研究人员发现，患者即便接受了大量治疗，他们血液中的病毒水平（HIV-RNA）依旧很高。但在原有疗法中，加入Trogarzo的治疗一周后，大部分患者血液中的HIV-RNA水平就有显著下降。24周后，43%的患者其HIV-RNA水平得到了抑制。 除了上述亮点，Trogarzo还是首例在中国生产、并得到美国FDA批准进入美国临床试验的无菌生物制剂。2007年，台湾中裕公司（TaiMed Biologics ）从美国Genentech公司购得TMB-355(lbalizumab)的全球市场独家授权。HIV鸡尾酒疗法的发明者何大一是中裕公司的前董事。2016年10月底，该药物完成III期临床试验。 资料来源：FDA approves new HIV treatment for patients who have limited treatment options 本文来源：多个官方网站及资讯类网站，在此表示感谢！如本文存在侵犯权利之行为，请第一时间联系我，我将立即改正
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