本 期 要 目
[疫情动态]
截至1月21日24时新型冠状病毒肺炎疫情最新情况
多种新冠病毒突变在世界各地出现，世卫组织说要这么做
[监管动态]
国家药监局发布修订血府逐瘀制剂说明书的公告（2021年 第4号）
国家药监局发布修订湿毒清制剂说明书的公告（2021年 第5号）
国家药监局发布修订帕米膦酸二钠注射剂说明书的公告（2021年 第9号）
国家药监局发布修订速效救心丸说明书的公告（2021年 第12号）
国家药监局发布布地奈德鼻喷雾剂处方药转换为非处方药的公告（2021年第13号）
国家药监局发布北芪片转换为非处方药的公告（2021年第14号）
国家药监局发布影像型超声诊断设备同品种临床评价技术审查指导原则等2项注册技术审查指导原则的通告（2021年 第2号）
国家药监局发布肺炎支原体IgM/IgG抗体检测试剂等3项注册技术审查指导原则的通告（2021年第4号）
国家药监局发布批准注册155个医疗器械产品的公告（2020年12月）（2021年 第10号）
[综合分析]
最新一致性评价周动态
[FDA动态]
FDA 发布有关疫情中恢复或启动 BE 研究的指南
FDA 新冠大流行恢复和准备计划总结报告
疫情动态
截至1月21日24时新型冠状病毒肺炎疫情最新情况
1月21日0—24时，31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团报告新增确诊病例103例，其中境外输入病例9例（广东4例，上海3例，安徽1例，福建1例），本土病例94例（黑龙江47例，吉林19例，河北18例，上海6例，北京3例，山西1例）；无新增死亡病例；无新增疑似病例。
当日新增治愈出院病例27例，解除医学观察的密切接触者3103人，重症病例较前一日增加12例。
境外输入现有确诊病例286例（其中重症病例2例），现有疑似病例5例。累计确诊病例4572例，累计治愈出院病例4286例，无死亡病例。
截至1月21日24时，据31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团报告，现有确诊病例1674例（其中重症病例80例），累计治愈出院病例82495例，累计死亡病例4635例，累计报告确诊病例88804例，现有疑似病例5例。累计追踪到密切接触者949349人，尚在医学观察的密切接触者35752人。
31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团报告新增无症状感染者119例（境外输入20例）；当日转为确诊病例20例（境外输入1例）；当日解除医学观察15例（境外输入14例）；尚在医学观察无症状感染者929例（核增1例）（境外输入273例）。
累计收到港澳台地区通报确诊病例10785例。其中，香港特别行政区9867例（出院8904例，死亡167例），澳门特别行政区46例（出院46例），TW地区872例（出院771例，死亡7例）。
来源：国家卫生健康委员会官方网站
多种新冠病毒突变在世界各地出现，世卫组织说要这么做
近日，多种新冠病毒突变体的出现成为人们关注的焦点之一。在1月14日结束的世界卫生组织（WHO）第六次紧急委员会会议上，在世界各地出现的新冠病毒突变体是会议讨论的重要议题之一。在会后发布的新闻稿的首要位置，紧急委员会建议在全球范围内提高对新冠病毒进行基因组测序的能力，从而加强对新冠病毒突变体的监控。
受到关注的新冠病毒突变体
发生基因突变是病毒在自然演变中常见的现象，新冠病毒也不例外。最近多个新冠病毒突变体受到人们关注的原因是它们可能具有更强的传播性，或者可能具有逃避某些抗体免疫反应的能力。目前受到关注的新冠病毒突变体主要有三种，分别为B.1.1.7（最初在英国发现），B.1.351（又名为501Y-V2，最初在南非发现），和P1（最初在巴西发现）。B.1.1.7和B.1.351已经在世界上多个国家和地区被发现，而P1目前只在巴西和日本被发现。
▲世界范围内报告发现不同新冠病毒突变体的地区（黑色，社区传播；暗红色，输入案例；灰色，未发现；图片来源：参考资料[3]）
目前的初步研究显示，B.1.1.7和B.1.351均具有更强的传播性，P1突变体的传播性目前虽然没有得到确认，但是它携带着在B.1.1.7和B.1.351上发现的几个重要基因变异。
▲三种不同的新冠病毒突变体携带一些相同的基因变异（药明康德内容团队制图）
这三种新冠病毒突变体虽然看起来是在世界上三个不同地区独立出现的，但是它们携带着几个共同的基因变异。其中，名为N501Y和E484K的突变均发生在新冠病毒的刺突蛋白受体结合域（RBD）上。动物研究显示，N501Y突变可以增强刺突蛋白与其受体ACE2的结合能力，从而提高病毒的感染能力。而E484K突变被怀疑可能让新冠病毒逃避某些中和抗体的识别。
近日在《细胞》子刊Cell Host & Microbe上发表的一篇研究中，研究人员对新冠病毒RBD出现哪些突变可能导致RBD无法被中和抗体识别进行了详尽的分析。研究结果显示，在RBD的E484位置出现的突变是导致RBD不被中和抗体识别的重要热点之一。
▲可能导致新冠病毒刺突蛋白的RBD不被中和抗体识别的突变位点，字母越大说明突变导致RBD不被识别的能力越强，红框处为E484（图片来源：参考资料[10]）
虽然目前没有证据表明，这些新冠病毒突变体导致COVID-19的症状更为严重，但是它们更高的传播能力也会新冠疫情的控制产生重大影响。在世界上很多国家和地区，医疗资源非常紧张，如果COVID-19患者数目加速增加，会导致更多患者无法接受合适的治疗，从而提高患者死亡率。
世界卫生组织建议加强对新冠病毒的基因组测序和监控
世界卫生组织（WHO）第六次紧急委员会会议结束后发布的新闻稿表示，紧急委员会建议加强对新冠病毒的基因组测序和对新冠病毒突变体的监控。虽然目前世界各地的研究人员已经在国际共享的数据库GISAID中存放了超过360000个新冠病毒的基因组数据，对新冠病毒基因组的测序工作也是研究人员能够发现这些突变体的原因，然而这些基因组大多来源于少数几个国家。例如英国和丹麦在GISAID中存放的新冠病毒基因组数目分别占总数的45%和7%。对于追踪病毒的演化和地域传播来说，这还不够。
为了帮助世界各国提高对新冠病毒的基因组测序和分析能力，世界卫生组织在1月8日专门发布了指南，对如何通过对新冠病毒进行基因组测序提高公共健康水平做出了指导。
▲构建一个成功的基因组测序项目需要的能力以及在不同能力情况下需要采取的行动（图片来源：参考资料[12]）
指南指出，不同国家拥有的诊断能力，测序设备，以及对基因组数据的分析能力都不相同，因此应该根据自身的能力范围，设定切合实际的目标。通过基因组测序，可以达到的公共健康目标包括：发现和进一步表征新冠病毒并且协助开发应对手段；监控新冠病毒的传播和地域分布；监控新冠病毒的演变并协助开发应对手段。
限制传播仍然是防止新冠病毒进一步演变的重要手段
不同新冠病毒突变体都携带相似的基因变异显示，在世界各地不同的新冠病毒在演化方向上有一定的一致性。而病毒的基因突变是在不断传播和增殖的过程中产生的，因此只要病毒不断传播和增殖，即使没有输入病例，造成新冠病毒传播力提高或者逃避中和抗体识别的基因变异仍然有可能产生。除了通过基因组测序监控病毒演变之外，接种新冠疫苗，提高对新冠病毒的免疫力，以及保持社交距离和良好个人卫生习惯，都能够帮助控制病毒的传播，从而降低它们进一步产生突变的机会。
参考资料:
来源：药明康德
监管动态
国家药监局发布修订血府逐瘀制剂说明书的公告（2021年 第4号）
根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对血府逐瘀制剂（包括片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、软胶囊、泡腾片、口服液、丸（水蜜丸））说明书【不良反应】【禁忌】和【注意事项】项进行统一修订。现将有关事项公告如下：
一、所有上述药品的上市许可持有人均应依据《
药品注册管理办法》等有关规定，按照相应说明书修订要求（见附件）修订说明书，于2021年4月10日前报省级药品监督管理部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。
二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师和患者合理用药。
三、临床医师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。
四、患者用药前应当仔细阅读药品说明书，使用处方药的，应严格遵医嘱用药。
五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内上述药品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。
来源：国家药监局
国家药监局发布修订湿毒清制剂说明书的公告（2021年 第5号）
根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对湿毒清制剂（包括片剂、胶囊剂）说明书【不良反应】【注意事项】和【禁忌】项进行统一修订完善。现将有关事项公告如下：
一、所有上述药品的上市许可持有人均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照相应说明书修订要求（见附件）修订说明书，于2021年4月8日前报省级药品监督管理部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。
二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师和患者合理用药。
三、临床医师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。
四、患者用药前应当仔细阅读药品说明书，使用处方药的，应严格遵医嘱用药。
五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内上述药品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。
来源：国家药监局
国家药监局发布修订帕米膦酸二钠注射剂说明书的公告（2021年 第9号）
为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对帕米膦酸二钠注射剂说明书【不良反应】、【注意事项】等项进行修订。现将有关事项公告如下：
一、所有帕米膦酸二钠注射剂生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照帕米膦酸二钠注射剂说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2021年4月11日前报国家局药品审批中心或省级药品监管部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后9个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。
帕米膦酸二钠注射剂生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训，涉及用药安全的内容变更要立即以适当方式通知药品经营和使用单位，指导医师、药师合理用药。
二、临床医师、药师应当仔细阅读帕米膦酸二钠注射剂说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。
三、患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读说明书。
来源：国家药监局
国家药监局发布修订速效救心丸说明书的公告（2021年 第12号）
根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对速效救心丸说明书的警示语、【不良反应】【禁忌】和【注意事项】项进行统一修订。现将有关事项公告如下：
一、本品的上市许可持有人应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照相应说明书修订要求（见附件）修订说明书，于2021年4月13日前报省级药品监督管理部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。
二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师和患者合理用药。
三、临床医师应当仔细阅读本品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。
四、患者用药前应当仔细阅读药品说明书，使用处方药的，应严格遵医嘱用药。
五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内本品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。
来源：国家药监局
国家药监局发布布地奈德鼻喷雾剂处方药转换为非处方药的公告（2021年第13号）
根据《处方药与非处方药分类管理办法（试行）》（国家药品监督管理局令第10号）的规定，经国家药品监督管理局组织论证和审核，布地奈德鼻喷雾剂由处方药转换为非处方药。品种名单及其非处方药说明书范本一并发布。
请相关药品上市许可持有人在2021年10月18日前，依据《药品注册管理办法》等有关规定，向省级药品监督管理部门提交修订说明书备案，并将说明书修订内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位。
非处方药说明书范本规定内容之外的说明书其他内容按原批准证明文件执行。药品标签涉及相关内容的，应当一并修订。药品上市许可持有人提交备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。
来源：国家药监局
国家药监局发布北芪片转换为非处方药的公告（2021年第14号）
根据《处方药与非处方药分类管理办法（试行）》（原国家药品监督管理局令第10号）的规定，经国家药品监督管理局组织论证和审定，北芪片由处方药转化为非处方药。品种名单（附件1）及非处方药说明书范本（附件2）一并发布。
药品上市许可持有人在2021年4月17日前，依据《药品注册管理办法》等有关规定将修订的药品说明书报省级药品监督管理部门备案，并将说明书修订的内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位。
非处方药说明书范本规定内容之外的说明书其他内容按原批准证明文件执行。药品标签涉及相关内容的，应当一并修订。自备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。
来源：国家药监局
国家药监局发布影像型超声诊断设备同品种临床评价技术审查指导原则等2项注册技术审查指导原则的通告（2021年 第2号）
为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药监局组织制定了影像型超声诊断设备同品种临床评价技术审查指导原则等2项注册技术审查指导原则（见附件），现予发布。
来源：国家药监局
国家药监局发布肺炎支原体IgM/IgG抗体检测试剂等3项注册技术审查指导原则的通告（2021年第4号）
为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《肺炎支原体IgM/IgG抗体检测试剂注册技术审查指导原则》《隐球菌荚膜多糖抗原检测试剂注册技术审查指导原则》和《遗传性耳聋相关基因突变检测试剂注册技术审查指导原则》，现予发布。
来源：国家药监局
国家药监局发布批准注册155个医疗器械产品的公告（2020年12月）（2021年 第10号）
2020年12月，国家药品监督管理局共批准注册医疗器械产品155个。其中，境内第三类医疗器械产品108个，进口第三类医疗器械产品24个，进口第二类医疗器械产品20个，港澳台医疗器械产品3个（具体产品见附件）。
来源：国家药监局
综合分析
最新一致性评价周动态
截止2021年1月15日，CDE受理一致性评价受理号累计有2685个，涉及659家企业的576个品种（按补充申请计，下同）；其中已有1042个受理号过评；本周（1月9日至1月15日），CDE新增一致性评价受理号25个（22个品种）；又有11个品种（13个规格）过评。
来源：药群网
FDA动态
FDA 发布有关疫情中恢复或启动 BE 研究的指南
美国 FDA 于 1 月 15 日发布题为《COVID-19 公共卫生紧急事件期间保护简化新药申请（ANDA）生物等效性研究的参与者》的新指南为在新冠疫情期间恢复或启动仿制药生物等效性（BE）研究提供了建议。
指南旨在确保参与者和研究者人员的安全，要求仿制药开发商认真考虑恢复或启动 BE 研究的方案，并采取步骤确保从疫情影响的研究中产生的数据具有科学有效性。
FDA 表示，“FDA 认识到 COVID-19 公共卫生突发事件可能会影响在人类参与者中的 BE 研究的执行。通常，由于出行限制、研究场地关闭和实验室关闭，控制病毒的公共卫生措施给进行 BE 研究带来了挑战。因此，在人类参与者中进行的 BE 研究可能已经暂停，从而导致研究产品开发的中断。”
FDA 还认识到由于 COVID-19 公共卫生紧急事件以及相应的全球控制措施给仿制药行业带来的挑战。BE 研究的意外中断迫使临床研究行业寻找短期替代措施，同时确定可持续且可行的长期解决方案。对于人类参与者的 BE 研究而言，保护参与者的权利、福祉以及确保数据质量和可靠性，同时保持对所有适用法规要求的遵守仍然是主要重点。
FDA 指出，ANDA 申请人“必须在其申报材料中提供与其 BE 研究的任何中断或涉及 COVID-19 公共卫生紧急事件的研究方案的偏离（即使这种偏离与 FDA 建议有关）相关的足够信息。”
指南提供了旨在保护 BE 研究参与者的具体建议，包括专门针对大流行的入组和排除标准。FDA 指出“由于年龄或其他合并症，某些人群可能更容易受到 COVID-19 不良临床结局的影响。”谨慎选择参与者人群可以帮助最小化新冠病毒在参与者人群中的传播风险。作为整体入组策略，应考虑当地 COVID-19 流行程度以及诊断检测的可用性。
FDA 还建议使用电子或替代性知情同意方法来减少参与者在研究场地访视期间的潜在暴露。另外 FDA 还建议实施附加程序，以最大程度地降低参与者与工作人员之间的传播风险，可能包括：在研究场地访视之前进行症状筛查和调整工作流程，以限制 BE 研究参与者与工作人员之间或参与者之间密切接触的频率。
指南还提出了两个用于研究访视的新冠感染缓解模型的示例：一个示例是限制（气泡）设计，在研究期间（从筛选开始到研究完成），参与者和可能的现场工作人员都被限制在设施中，没有流动访视。这一设计旨在在参与者和工作人员入组并限制在设施内后免受来自设施外部的感染。但有可能导致感染在设施内/部传播。应采取其它程序确保参与者和员工的安全。
另一示例是：非限制（流动）设计，研究期间参与者不被限制在设施中（即，不过夜）。该设计使用选定的时间点进行 PK 采样，让参与者在一天内能从研究场地往返。这种设计可以最大程度降低参与者与设施中其他人员长期接触所造成的设施内感染的可能性。在参与者在设施内进行访视的过程中 FDA 建议了一些缓解措施以降低 COVID-19 传播的风险 , 但是这一示例可能会增加来自研究设施外部源的感染风险。FDA 承认，这两种方法需要权衡取舍。
FDA 提供了四种可以降低参与者风险的参与者采样方法：1）替代 PK 模型以优化采样时间点；2）间隔给药和采样；3）场外（居家）采样；4）取消不必要的现场随访。
在恢复或启动 BE 研究之前，FDA 建议研究制定或修订标准操作程序（SOP） , 以“降低暴露风险，并在保持研究可靠性的同时保护参与者和研究人员。”
此外 , FDA 还提出了一些建议来确保 BE 研究的科学有效性，包括方案修订和制定、偏差、研究监督和药品到期的问题。
来源：识林
FDA 新冠大流行恢复和准备计划总结报告
美国 FDA 于 1 月 13 日发布《FDA COVID-19 大流行恢复和准备计划（PREPP）倡议：总结报告》，介绍了 FDA 从增强紧急使用授权（EUA）风险获益分析的透明度到提供疫苗开发指南方面的应对，并对 FDA 的未来工作提供了一些建议。
报告对 FDA 在大流行期间的工作进行了分类，指出 FDA 已发布和修订了与 COVID-19 相关的 65 多份行业指南文件，审查了 2300 多件 EUA 申请，并发布了 600 多个 EUA，对近 400 个治疗候选药物进行审查和检查。该报告由外部第三方撰写，并获得了 FDA 工作人员和利益相关者团体的意见，就如何在公共卫生紧急事件之外继续或扩大当前的监管灵活性提供了一些建议。
不过 FDA 局长 Stephen Hahn 和 FDA 医学和科学事务副局长 Anand Shah 在发布报告的声明中表示，该报告的建议并非“待办事项”。“FDA 在不断发展的 COVID-19 应对和恢复中决定适当的行动方针时，将需要仔细考虑（报告中所提）想法的相关性和实施可行性。”
加快立即响应
报告概述了 FDA 立即采取的对大流行的应对措施，包括发布有关开发用于治疗或预防 COVID-19 的药物和生物制品的指南，诊断测试政策以及疫苗的紧急使用授权。FDA 还制作了针对企业的 EUA 模板。报告指出，FDA 通过若干 EUA 决策和实时顾问委员会会议公布风险获益分析，提高了其决策的透明度。展望未来，总结报告中提出了 FDA 可以开展的一些可能的行动，包括让申办人知道 FDA 计划如何处理目前正在为 COVID-19 开发的治疗药和疫苗的上市申请。报告指出，“FDA 可以根据个案或基于产品类别和/或通过政策指南，将这些计划传达给各申办人。这种交流可以帮助申办人提前了解 FDA 的审评计划并扩大 COVID-19 产品的生产规模。”报告还呼吁进一步数字化和标准化 EUA 的数据输入。
扩大创新
报告确定了 FDA 在 2020 年期间改革创新其监管流程的几种方式，例如，采用更具迭代性的方法来创建指南文件，发布周期更短以及更具专注性的指南文件，并发布问答文件。FDA 还修改了其检查方案，以允许进行一些远程记录审查以及与其他监管机构的互认协议。PREPP 总结报告建议 FDA 在 2020 年 3 月发布的关于在 COVID-19 期间执行临床试验的指南的基础上，阐明大流行后临床试验指南将如何改变或继续。报告还呼吁 FDA 让开发者了解在公共卫生紧急事件之后，哪些监管灵活性将继续。“从长远来看，FDA 可以利用 COVID-19 的经验作为催化剂，以定义一种更广泛的整个机构范围的方法，鼓励临床试验执行的持续创新，以提高试验执行的效率和有效性，同时改善患者体验和药物可及性。”报告还呼吁 FDA 将在 COVID-19 期间要求的批准后真实世界数据收集类型纳入大流行后的监管框架中。
未来的大流行防范
报告还指出，FDA 已经开始为未来的大流行做准备。具体来说 , FDA 已在其各个中心扩展了数据访问和分析功能，以更加严格地监控与药品、食品和医疗器械有关的供应链风险。报告敦促 FDA 制定监管框架，鼓励今后更多地使用适应性试验设计。报告指出，“FDA 可以对有可能造成主方案更广泛采纳的监管障碍进行审查，并制定新指南和增加行业参与来解决已发现的障碍。FDA 还可以促进有关数据标准、分析方法和临床数据交换方法（例如 , 电子病历）的全行业对话，以促进对实用和适用性设计的一致执行。”
来源：识林
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