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1 C6 C; M) P: I7 z4 X5 w2011年6月10日 CTD济南培训
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" t5 |1 u/ `# Q5 {" @答疑部分笔记 : e( G0 X1 \0 i- u; ^ D6 i
9 A/ o+ P; D) d2 v5 }第一部分?答题卡问题解答
" x5 t0 F9 N" @ G
! J7 L8 z$ h) t/ G3 R0 S1.Q?CTD是否需要参照附件2对各个模块分别独立装订? " k3 {# e0 R/ \. X4 k% l' G
6 i4 W* @# ^3 c+ k8 m h5 H! M
A?1?没有要求?可以根据模块资料的厚度定?允许内容少的多个模块装订在
3 U. W7 v% v4 D$ Q2 T/ G' i& T7 f p( y) U) n. R, y6 M
一起?2?封面格式目前没有要求?3?附件应装订在各模块下?在相应模块部分需
# N7 F# B/ F" |" e1 ` I* n1 n& X6 z" b( c; d+ K
要进行说明。 # v& j4 R q* M( v* N' n9 }
0 `. G9 G v; }/ w% `! F' N0 c
2.Q?进口药注册?3-6类?是否允许采用CTD申报上市? 9 J. |/ I1 @' Q5 }8 a# x
# g# l2 X. v. i& S, P: r
A?可以。 ! m0 Y6 T5 X+ V6 q& u( V
" I- e5 Q6 o) S- a, M$ z
3.Q?工艺验证中的报告、方案、批记录如何提供?是否可采用附件提供?是' v* r0 J6 b, k ?/ [$ \
: F3 r! `2 o$ E: y: A5 n否可不提供电子版?
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A?1?可以采用附件形式提供?需要在相应模块部分进行说明?2?电子提交
8 {1 L$ a% l: ^' l/ s# F& H" \# W
! z8 G1 m% d L+ {" k0 }目前只要求信息汇总表?其余部分现在不要求。
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; C/ @$ Q0 Q$ U& \ T4.Q?参考文献是否需要提供?是否可以采用附件形式? 0 |* h% [' \/ g8 c
) B8 s; r: g7 J9 X6 ^; yA?1?需要提供?2?可以采用附件形式?需要在相应模块部分进行说明。
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5.Q?批检验报告?3.2.S.4.4?部分提供的数据汇总部分是否需要提供图谱? 1 }. Z6 K+ Y3 C( ]
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A?可以不附?但是企业内部必须有?现场核查时会看。
v* P) p$ A& b, }4 Y q' `. o4 e# D
6.Q?SFDA批准的标准是CTD格式的还是CP?中国药典?格式的?
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' d [$ q& b5 @9 hA?1?批准的标准为CP格式的?申报时需要提交CP格式的注册标准?2?申1 _1 P+ u# Y) g) P" T
6 H! I, w: k% f报时的标准为货架期标准。 7.Q?口服固体制剂放大时一般不超过10倍?那么液体如口服溶液呢? 4 u# ^; I6 ?) X7 M( I
+ w' X1 F+ g4 c- ?0 T1 Z4 `A?和生产设备?如配液罐有关?需要对此进行关注。
% r/ R! }! N9 T8 n: e! M, R' m! U+ E2 Y
8.Q?已按附件2要求申请临床?现在申请上市时?如何准备CTD? 1 ?# @5 F7 D8 K5 _, f' X
* r% O9 N: C, k* L6 c
A?1?这类临床很多是06年批准的?当时要求低?现在需要结合具体情况具; [5 U$ f& t! Y& `7 s8 r
F5 _; q4 n' i+ T. b体分析?来确定是否需要继续做部分工作?尤其是工艺放大部分的?2?相对于临5 [7 l: D6 [0 O w( W
/ k/ P' z' w7 O9 V6 B( E5 s. X' v
床申报时没有发生改变的?可以采用当初申报临床时的资料。 0 p: d1 `0 R9 c6 C& u# x5 F: t
4 X) q0 _: x. V
9.Q?和原研药对比?如不同释放介质中的释放行为比较信息?如何提供?
2 L5 H& Y% T) b+ c( O" Z6 R( ]. x& F- h% h$ Z: U. K) D% ?
A?1?这部分工作在处方筛选部分已经进行?可以放在产品开发这部分?2?; W5 S) P" t$ O- ~' b7 V
) d7 n9 [5 z/ u/ L杂质谱的对比?不必完全放在3.2.P.5.6部分?可以放在产品开发这块?3?可以, ]+ B# |2 P4 s' T; [# ]2 L
$ W5 g. R; q1 t1 T; R& W! w
在对应小结部分?引用这部分内容的模块。
$ g: \3 X) e' O$ `, ?- ~9 m( }& x5 j, X1 ?1 r/ R) W
10.Q?研发过程中有关物质标准进行了升级?如何体现?
# }6 M3 h7 s6 v" h
3 C) p" k$ w+ h; v0 A, qA?可以放在方法学验证部分?这部分应提供方法学筛选、更新和变化的内2 m6 [: Q* z2 @: Z
" ]" U1 K& E: d, Z
容。
% F6 I1 I0 ?% h6 N; g
. S/ X8 \7 e5 J11.Q?在培训教材中有关于处方变更的示例?这些变更是否需要重新进行方法" w' Y5 Z! I. P9 _, F
, @2 j% H; s2 N+ d学和稳定性试验? + V; z2 q: O' h
6 D8 x# c0 {; |4 a; X* q: d
A?需要?这些工作就是变更的支持性信息。
2 [ |% \8 A* ?1 j! J9 D; e
- n: ^2 ~6 @8 h ^' k6 f( N" z3 C12.Q?处方的变更?是否会被认为申报和批准的处方不一致?
7 M& N. Z! Z) `& y2 B/ N3 T8 y% H% T- @
A?不会?核查时根据最终工艺进行的。 8 _4 _" F7 @6 K ?# e' m" ~
# @. ]+ k$ h% T) w13.Q?日出条款和日落条款如何理解? A?1?日出条款指以前不?每批?测?比如每年只测一批?但是如果这批出现5 [# V3 L0 {+ h4 R. F( @: r, S
1 W# ]) g4 k% T0 v
异常后?则需要以后每批都要测?2?日落条款是以前测很多批?如20批??没有; n' a4 }1 k0 N5 w' {
& n T. r7 r# H% h
测出某些指标的异常?那么以后不再测这个项目。
2 z8 ]4 m7 U+ ?0 t5 G$ P& p; w, s, c3 T% h, w, ^7 [8 W
14.Q?GMP声明是否需要相应GMP证件? 1 S3 _1 _# U8 q+ ? m+ a
* n* K( B8 f3 r2 RA?国外注册时需要厂家提供的声明?如果有FDA/EDQM的证书?可附在后面。
8 p% a) @2 y: O6 r, n- ?! p
. ~4 M+ ], }2 M8 R& ?8 T; V2 `15.Q?讲义P181提到仿制药采用CTD和非CTD均需提交汇总表?如何理解? ; o* ]6 \4 G2 s% O* O
. S o2 X$ u- P1 _3 k9 J {
A?是在两种情况都需要提交信息汇总表?不是指另外再提交一份信息汇总
/ \* \4 g- x7 v) D$ k# z1 o$ t( s" U& l8 J2 n/ H# L3 |" i
表。
0 d' b0 X6 k3 G/ g# l1 v! E6 Z! N% F; O
16.Q?企业按CTD提交?是否还需要提交药学研究综述? & C. U" y! u6 {7 t8 z
+ s. s N1 H3 D3 ~0 q* }$ Y7 x$ ~8 @7 M
A?1?不需要?2?但是质量标准和生产工艺仍需要像以前一样提交?药品评' B+ D0 K2 u9 P+ K/ X/ A
' ~3 `. R, u2 a" O4 F* h价中心根据这些进行核查。 * i3 s) X5 f* c; o. ?
5 v0 A8 Z$ p- U5 S: {/ k% T17.Q?如果已经按附件2提交资料?现在可以提交CTD格式的信息汇总表?是
0 P+ F6 R; z; a% T& q1 i( _+ d" A; Z* T5 v- y; Y
否能加快该品种的审评进度?
6 b, v1 K" S i5 V, K0 Y4 g, ~+ s& r) q
A?1?可以提交?2?采用CTD格式的信息汇总表可以大大加快整体审评进
2 T$ F5 L2 L7 i: I* r8 l' c1 a; Y
; V- _. S2 _0 D" [/ a7 ^( H) i" B度?减少审评员手工输入的工作量?将品种的审评时间由5天/个减少到2-3天/
% W! u1 z+ l6 c, s6 z
4 G* r2 X4 c# x5 t' ]$ ?; S个?3?现在仿制药的实际审评时间超过法规规定的时间100多天?4?CDE最近收3 x5 G/ n1 C2 @4 u) V5 s; l2 i
- J, D- c2 k% a" j
到CTD格式申报的品种30多个?附件2格式的10多个?CDE最近会在这些CTD格
; T1 n ~ S3 f8 A: ?9 X+ ?6 z3 }1 u8 j( g0 Z3 ^/ N5 m
式申报的质量进行评估。 7 f" [7 j' `8 K* T7 H) Z
9 Z F% ^5 K4 {! R8 j: k0 m6 _
18.Q?注册批、临床批、商业批等?如何理解?
4 N2 O7 I" o! s+ p K; w
% d$ z! M. [4 h5 ]' k
1 J [9 U# Y" xA1?1?将一种有对应概念的解释?不同批次的叫法说明了对研发过程整体的3 Q. [ b# f: V3 f' r" W; l
! `0 E: c2 t& i* V2 Z8 [7 Z6 } d7 [; ?! G/ T; r7 u& v$ |* R! t9 ~
关注?2?注册批是送检的批次?和中试放大批是同一概念?3?发展流程?小试—中试放大?中试放大批?---工艺验证?工艺验证批?---现场核查?现场核查批?' X! [) q+ z1 x9 ^8 Q! X2 X
4 T4 K+ k) O$ q) |4 g
7 N: M& }4 T% y$ k w; i1 A4 b---上市?商业生产批?。 $ {8 m1 v- e; l' X. s
; a+ m/ w4 z0 N* H& R
) c" }1 f3 ?, d" G l, i. ]# TA2?1?华海做法?小试?1000片?3批?---放大批?放大10倍?10000
- n8 B. S P- H' r) y# _! H4 h1 l6 l4 f
5 j2 [0 \5 N+ m" L; y
9 j j5 Z+ }: F! d% g片?---扩展批---展示批?10万片??2?用展示批进行工艺验证申报国外注册?, d4 }4 y' Z: U1 }( j: a5 z
, E: W/ f2 @7 ~6 n1 ^ l- U# _* j V" D$ M
3?针对国内?用展示批申报?再动态三批?批下来后再GMP认证时做三批?总共5 H; q( S7 f @: S% \7 C" y
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不少于9批?。 : W) x2 t' t0 \
7 ]7 e# ^. I- L19.Q?3-6类申报上市/生产是可以提交CTD?临床部分怎么处理? $ E N f- K: B
! p* I8 s" m0 S6 D8 C
A?目前CTD只针对药学部分?其余部分仍旧按照附件2的要求。
9 v! _ W5 q- A$ |. u& v
) z9 p9 R+ b7 s. ~20.Q?申报临床可否采用CTD?
+ g( g$ y, L# n; k; A, t7 ^3 k) `6 @
A?1?可以接受?也鼓励采用CTD申报?2?但是不享受单独排队待遇。
: V7 o6 W. q, }( G5 _) G" B1 t* m5 Y. d% G
21.Q?以前按照附件2格式申报临床?现在如何按照CTD申报生产?
- {' b: |* f) ?
( J- ? K- r" D, W7 V5 O+ YA?1?可以按照CTD格式也可以按照附件2格式?2?若采用CTD格式?需要
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整合以前临床申报时的信息?必要时补充一些信息?不可再CTD相应模块并空白表
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% k) l3 m# k/ e% E8 p9 u: r示。 @8 N8 L/ u: n. N" L; w! |5 x% f
3 Z0 H" e: @) P, V' `: o f) f22.Q?药品和包材的相容性研究如何开展?
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A?1?这些研究在国内还属于起步阶段?但是需要开展?2?CDE目前的考虑( P$ D5 V! E9 V# y. e9 F
8 q+ l4 q! @ F a
是先对风险最高的品种?注射剂、吸入剂、滴眼液等?考核?同时根据具体包材的) Y5 m, t9 ], x) r/ G2 k
7 J2 D: P. n0 S3 n5 g/ t+ t& X9 d风险考察?目前重点关注塑料包材?3?相容性考察主要是提取、吸附和迁移三个
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0 o' p9 l. _* q3 V" [方面?提取考察需要建立相应检测方法并在稳定性试验中进行考察?吸附和迁移可- X7 k0 x$ c1 |* l! M
% F- }0 D# h. ^" t4 a4 X) r
通过常规稳定性试验支持?4?对于添加剂?可以参考美国和欧洲的指南以及药典
/ Q; o \0 I2 Z4 Q: T1 c4 k
5 l& k# [' Z7 g% e$ M, K2 N7 n标准?如果水平超过或多处物质?需要参考杂质处理的思路更换包材或采用药理毒. n, A1 u$ _" u6 V
6 [7 U$ y% P- v4 g7 @: w4 }4 N: b
理研究支持?5?CDE目前没这方面的指南?但是今年会和包材协会合作?尽力年# n0 h- i. e) m( J, @! y
: f" c1 ~3 ^ Y- a9 ~内推出塑料包材相容性的指南。 23.Q?讲义P34表中工艺部分如何填写? 8 @5 p; P. [; Z9 A) {9 _, O2 ^7 ?
, a5 s2 ~7 A, ], l, k0 Z& g
A?本表将工艺的批次汇总?对工艺和3.2.S.2.2不同的部分进行说明。 2 ?, ]' {8 x! x! Q- T- }
, L# Z3 k; p3 Z; e: k
24.Q?原料药中试到生产规模放大倍数如何考虑?是否可中试1-2kg?生产为+ e! W' C) y0 g
8 |; I4 K) s7 `, }! ~2 x: m" O
50kg? . R8 m0 B& T7 I1 X0 ~ J
3 N" ]3 ^5 [+ Q9 v5 JA?原料放大要求参考制剂相关要求?在设备支持的前提下最大放大10倍。
/ }9 @ r( t6 k3 `. ]5 A: ]* j8 ~4 W8 v) t1 H3 G2 h
25.Q?CTD中分析方法编号如何制定?
S" H2 j( v2 x5 S+ y* d$ `, K' u% q6 N# C, a
A?CTD无统一要求?由企业自行规定?
' M# Y9 E% ]& Y$ S0 d
+ L1 q5 `' M: E( D26.Q?研究图谱如何提交?是否需要编页码? # Y$ `8 M& W$ K3 R3 ]- P. \) ~
9 }+ J2 \" Z$ V
A?1?谱图需要提交?2?应提供交叉引用表?对图谱的位置进行说明。
/ J2 w% i% f0 ^4 w8 K ^; s, J
. L+ |& i$ k( M6 c) P27.Q?批量规模是写实际生产规模还是拟定生产规模? * V$ ^) C0 y( s( s8 J( q* C+ D
; w" i' b9 }: @: bA?1?需同时说明实际生产规模还是拟定生产规模?2?CDE审评更关注实际
, k r% h g5 f1 _6 ^
! b4 c0 b' K3 Y' C/ \* I生产规模。
- q: [7 k3 J( V7 W& Y
+ o8 u& J. H' U8 Y28.Q?批记录等版本号是否必须要有? 2 e+ T( f( W: a4 {9 a' S
% n- R$ b+ n' P$ ]
A?必须要有。 6 |( P' o4 F8 S- s
9 s% h; Y: f+ k7 f
29.Q?3.2.P.2.2.1和3.2.P.2.2.2中提到的和参照药物对比有何区别? . t$ D4 [2 g% ^! ^1 j$ a% d' L
# L- s' g3 f! W' LA?前面一种指小试多批次?后面一种指中试规模。
3 H$ ^+ z3 U; [- I2 X' _8 Q: k7 ~/ ?* p6 S3 d
注?此问题中模块部分编号可能写的有误。
6 k! u5 P5 U" a2 Q# M" o9 _3 m
3 A% }8 C% |& J' b$ L30.Q?3.2.P.5.2中是否需要列入所有方法? A?需要?但是简单的方法描述可相对简单。 0 M+ C8 ]2 U" I5 Z: x+ j9 d9 b+ q
6 \0 u. v( y8 x: U0 t) z31.Q?制剂申报时?对照品信息可否由原料药厂家提供?是否需要进行标定?
3 i2 `' J9 |3 m' P, j( l6 D
" [+ b' C; h- {, a) N% d" |A?1?如同时申报?对照品可在原料药厂家申报资料中体现?2?制剂厂家需
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要负责审计和完善。
3 b. M- {$ H7 U8 s8 [9 }5 n0 y! k/ z
V4 R2 w/ [6 \32.Q?CTD形式汇总表和附件2格式汇总表的关系? 1 _4 M$ h$ k) E/ ~
: S9 B/ p1 ~7 B5 b
A?1?不需要重复提交?2?两个文件的格式有区别。 * y& O8 A8 m E2 C7 R i- y
4 F8 s4 K |6 }% F5 g) W
33.Q?有些CTD提到的内容以前申报时未提交?如何处理?
$ H, w) f* n5 e, z
: u" H& a0 @) O: k$ N1 F3 d$ O8 C. NA?1?可以写未提交?不可以写不适用?2?不可以主动提交以前未申报的资" S& b4 M8 j7 `$ _5 m7 y2 w
; Z/ X- H( L6 H, h+ {料。 1 w4 `' `8 _& @
' G7 j. v: B( [
34.Q?需要提供验证方案和报告的无菌制剂是否指无菌生产工艺的制剂?
1 ~- y1 s# F3 i8 C# c8 X
\+ g# x7 [ A; Q( L6 V3 h9 P- ~A?是指最后达到无菌水平的制剂?包括无菌过滤的冻干粉等?并非仅指无菌
8 B' {+ K& e1 i, Q- ^: P. C5 P0 `% ~7 Q& t' G1 F
工艺生产的制剂。 / ~0 m" I4 ^) y' |# ?0 I* a
: h* u7 ^5 b& d. K
35.Q?原料药杂质如何来判断是否有遗传毒性? 3 I7 p( k) Z4 I/ e$ K
2 @7 V! i8 `$ i! ]+ wA?1?有商业化的GMO数据库可根据工艺推测可能产生那些有遗传毒性风险的
# Q. w8 J4 q+ c, e, Z, e: e3 P8 `1 b* D# G2 e$ z
物质?但是价格昂贵?2?华海主要根据文献来判断。 0 G; T% p/ H9 R+ }
+ a _0 S6 Q1 ]+ h# [
36.Q?如何获得原研药的处方?稳定性是否需要同步?
4 X! o: C4 G) U( {) i* f' i$ G9 j. c
A?1?可以看原研药的说明书?但是只能看到辅料种类?不能看到确切组成?
3 D; F' N0 U# g, {5 ]! e1 q# }
% w2 Y6 m+ Q0 _% {3 L2?可以在溶出度、稳定性和杂质谱方面进行比较?3?法规无要求加速和长期稳定
# S: U0 L( n) P- L4 ~ |6 A- |" c6 P
性试验中必须和原研药进行直接对比。 6 F8 s% s- u, c: O( Z
I! d( k* |1 w1 p) ~% Q
37.Q?纸质版现在有无相关格式要求? A?电子版已经有标准?纸质版的标准正在由SFDA进行审核?待批准后公布。 $ z) u; F& a) @ ?, P* ]& n# h9 v( P
' Q% | l# X& u
38.Q?已受理品种进入CDE后如何计时? # S6 b' p5 t- K/ |. n4 Y/ g
2 h4 l$ p. v- f/ F. uA?1?等所有相关资料全部到齐后才开始计时?2?在原料和制剂?以及未提' I" L/ d5 @0 O5 \
~" q. r# N" i( T
交电子版文件时?审评进度暂停计时。 * b. u( s3 A$ ~. i
0 s! Q% Y! l4 W. p6 v6 F( s
注?部分内容未能及时记下来。
9 o, _ C8 j9 D) v& J) Y8 M
7 x% _3 P3 b' r" c; _, O39.Q?仿制药已按附件2提交?在提交CTD格式的汇总表?可能出现和申报资
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' ]4 a/ l3 L1 W料不一致的情形如何处理? / j% `! E0 @' O* D3 s
1 B6 l$ K- {: U$ E" S
A?1?若CTD格式汇总表有未提交的内容?可注明正在做或未提交?2?CDE
5 h$ |, X' k5 f% |/ p0 J7 B9 o9 O+ L6 i! X
可能会以发补的方式让提供这些信息?3?建议早些关注申报资料和CTD格式要求2 ~' T& A0 e4 v, Y
: \/ E( a# N7 _1 x6 q之间的差异问题。
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9 R d& J! E5 W1 T3 W40.Q?进口仿制药完成BE后?是否需要按CTD提交全部资料?
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2 G& K; J% N8 V( wA?1?CDE未要求这类情形必须按CTD格式提交?可以按CTD或附件2格式?- b `' i/ B/ r/ X3 J
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2?验证部分需要按照CTD格式里面提到的要求进行。 ' x3 S* ^6 g' W- E/ h
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41.Q?包材可否按照CTD格式注册?保密部分是否可有厂家直接提交给CDE?
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A?可以接受。 8 I1 z+ S4 O+ \& @
* ^- M; F# c& L7 m
42.Q?是否需要同时提交货架期标准和放行标准? 5 A2 |' W, b" |& ?1 X
9 T- G0 N3 F4 K
A?1?这些标准体现了过程控制的理念?2?药典标准和注册批准的标准为货
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架期标准?3?放行标准是在货架期标准基础上制定的更严格的标准?3?如果以前
6 B1 ?* H$ j7 ?+ f! F. n2 d, p
! X; ^5 a' F2 ?' T$ j已经按附件2提交?暂时不要补充提交放行标准。 i; R' n E% }* ?8 R: @4 l1 K
4 N9 s$ Z1 E0 N+ y& r7 }; Q* G43.Q?验证报告和批记录的编号和版本号是否必须要有? A?1?必须要有?2?由企业自行决定编排规则。
x6 i/ Y. A* _6 I+ ]7 [3 N. f; L# M9 o/ B5 g+ @/ u
44.Q?工艺开发中需提交每批杂质的信息?是否包括小试和实验室研制的批
8 x5 _+ ]0 G% i$ Q) k
: _" s; F6 Z' J- X次? " v7 g9 C( \+ F: E: w& g* K; |
3 h7 t a' o: R3 `1 SA?1?从能稳定生产出原料药的批次开始?前期的不要求?2?杂质水平的积
6 n; H6 {0 E, Z9 a4 {: V' t ^/ |
2 k+ _3 Q) M5 m) E累有意义?为终产品质量标准的范围制定提供依据。 $ \9 e! {" J" d* |
. X& c, [# b6 a+ j* y7 d45.Q?接受范围的制定是针对货架期标准还是放行标准? ; {- ~5 D8 o7 @
7 u5 _. }2 `1 zA?两者都需要。
' e" i9 I, _$ |: e! T) X$ }& J. }4 H3 z7 J/ N$ p
46.Q?原料药的相容性是否可以参考review中的信息?
. \- h4 u( c+ S( m G$ ^
7 j. i+ x0 a4 d0 F2 U! q& QA?1?可以根据理解和认识确定需要进行的工作?2?辅料有多种规格?即使: Y0 p4 p/ f. E* ?7 N8 o$ Z
, M8 ?, K* p+ P) A' e2 t8 |' |' M. z
同一名称?里面的成分也可能不同?可能影响辅料的性能?3?可以关注CDE2008
0 I* U/ Q+ H7 X0 H' c+ y2 T8 f1 P- C6 x+ O+ R9 f3 j: ?" W
年的对此问题进行讨论的电子刊物。 % L- K+ c) l. g% ^3 H7 h7 c
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47.Q?包材的试验?可否由原料提供商提供? 5 z+ I+ e# x! B; E
" D) h4 e* \. ~5 Z7 h
A?1?供应商能提供最好了?但是需要注意他们做的工作?不可以仅作水和盐
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的提取?2?需要考虑不同因素?pH、离子强度等?的影响。
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48.Q?如果供应商不肯提供包材试验的信息?怎么做?
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A?会比较困难?没有针对性。 4 I$ W# {) D) y/ G: @0 F
: b0 w$ y& [2 Q- p% m- Y49.Q?可提取物和可浸出物的关系?
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. ]8 ]( i _2 M7 v% V# ^+ ^4 r; ~ vA?1?可提取物是在苛刻条件下得到的?可浸出物是在正常条件下得到的?
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7 n$ r6 o4 [8 W k2?美国和欧洲有这方面的指南?3?可浸出物应该在可提取物研究的基础上进行。 4 |7 }( N* m0 |6 Y1 y
6 i0 A; P o" f; j50.Q?验证方案和报告的提供? A?需要分开?这样符合GMP的理念。
4 z/ A0 ~' V1 g- [
# Z) }, B1 l* J51.Q?CTD规定的但为进行或者进行的与规定不一样时?比如未作影响因素?
K: Y; f. k( ?3 z
+ F* q7 u y% P( R0 V但做了冻融试验?如何处理?
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A?可以?但是需要说明理由。 9 W# q% I3 c) X& `9 T1 p& v) S
' r, {- _0 h9 H
52.Q?6类药注册时长期稳定型是否需要到12个月?效期是否只能定位12个
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' Z& }2 d/ u: P( W& K$ N月?
2 ?7 Q# ]" y( @' j% U0 `. u; ]' m7 L5 r; R
A?1?稳定性只能根据长期试验的数据定?2?不建议进行外推?因为我国关
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于外推研究的基础还很薄弱。 % I1 v, ]/ T; {0 u6 M
' x3 S+ `4 [& d" q9 n2 [) T53.Q?过量投入? 8 o6 W% R' H: I3 M* s7 Y2 {' g
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A?针对过程讲解中增列原料药的? ( v8 Y6 b4 ~/ x. Y! e( H
5 V9 p2 F; r7 Q* j4 B+ |注?本问题没有能及时记下来。 9 S5 b& ]! B0 E: w; T# m
6 x8 i4 E9 q" n- q7 `& R54.Q?制剂的杂质谱是否必须进行?
! V" T; \! C; u7 ?. @
* f. `3 z$ J" ~, u* ~$ T% L8 g( ~A?必须得做。
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注?本问题没有能及时记下来 8 |' F# ?6 G8 s+ H
4 U. v0 u( ~* @ g* u
55.Q?现有进行研究的方法专属性均不高?方法学研究如何进行?
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, K' x6 v, B: Q- VA?1?官方也知道这种情况?因此没有进行控制水平的限度要求?2?需关注
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重复性?可以考虑半定量方法?但是这种方法需关注样品均一性问题。
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56.Q?如果按CTD格式提交了纸质文件?但是电子的却采用了附件2格式?会
( M+ ?( l, A/ g) J4 [' ~; C# b" n! ~7 ]8 w6 j
造成什么后果?
! M8 g! |0 g. W: x" x! _2 t* J& D
/ z/ E6 Z" y! ^2 UA?1?会造成排队错误?2?会被要求重新提交。 第二部分?现场提问解答 7 a7 I2 z; D/ f( [2 L' I
5 M6 T+ S# @& {5 `9 `0 s$ _$ y
1. J/ o0 x+ m3 V! a, V& p# B
8 S3 U: W- J( m) p, J! x% O6 [( m0 NQ?1?如果同时提交货架期标准和放行标准?SFDA批得是哪个?2?仅几批数据就
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来制定放行标准是否合适?
3 \5 \' Y5 i) g t1 A
6 o$ i( I5 {, c4 }4 |3 jA?1?国家批的是货架期标准?2?放行标准可能存在不妥当的问题?由企业
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8 r! l) g0 V. w9 L自己完善。
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: ~5 y7 B5 ^9 J( p0 ~% A2. K0 `' J4 k7 Z, w
, Y/ m1 @+ \" D$ P2 f& d% k) N& [Q?有关物质方法学验证?重复性试验RSD?1?是否限度不同?RSD标准不同?2?2 a5 V$ U0 ~6 Q @6 X. v% u. B
& @* \: a, ^9 R7 }/ F4 |4 k杂质限度是标准值还是测定值? , _3 _2 d3 ^: `
/ `' W) Z8 L6 L4 B: D- w, u
A?1?如果定量限水平已经覆盖了考察的浓度范围?RSD和杂质具体限度应该# G, Q, P& q% G8 c z$ M
; J! A" O! `7 r0 X, \+ J2 x
没有直接关系。
9 q4 W! U6 S4 q( \0 A' I. n7 v- c/ @+ S2 r9 C9 S
3.
! a, o' @4 q. x/ h: k
6 n9 b8 @5 N" l" `+ KQ?外购原料的资料保密部分如何寄给CDE?何时邮寄? ( |/ U: e1 H0 Z* M' B( Y: y, I0 a$ D
4 I& I/ w* C1 b9 I1 bA?1?可以直接寄给CDE资料组?2?应该在正式审评前寄到。
% _. u& z6 v0 u
8 T1 F6 }2 Z, w5 a. _5 D4.Q?1?制剂杂质谱如何进行?如何对杂质归类?如何确定是否列入质量标
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6 m- }* m: T* r4 `* S: \; l准?
3 @2 C! X5 A; b4 u0 y* l% _. X# Z( d# S4 U: X! i: j5 ~
A?1?参照API?如有机杂质等?2?杂质可分为原料来源、中间体、副产物. E, }2 G1 A- _2 i/ [' I
& f0 J4 E/ r9 x! o; B+ O
和降解产物等?由研发人员根据科学判定?3?杂质的归类可以用排除法?结合工
: Z6 E: p2 b$ @9 o) ?/ J9 j* f4 f( m, L' n$ _+ T( [ @
艺说明不存在的理由?4?结合分析和实际检测判定是否列入质量标准?5?制剂中: b$ s; F4 ^1 B9 I0 u
% P- Q1 u4 z+ c9 r& e2 G3 F& D
不比原研高的杂质可不列入质量标准?6?原研中没有?同时不能进行结构确证6 J# z& s# }* ?& m$ n# d
i, u& y2 P6 K' z; f
的?需要通过工艺降低到0.1%以下?7?原料和辅料反应产生的杂质?厂家需要考
. q- _' Q/ @8 K3 C; V {- W4 m+ q. }% O$ ^( h L( L' V: x
虑自己合成。 ! ?2 J% E" G+ D; @$ H, W
0 ]8 @, C; i" z- X0 D
5.Q?如果中试中出现的杂质?在工艺验证时却未出现?是否列入质量标准? A?1?需要考虑自己合成杂质?2?来确定目前方法是否可检出该杂质?3?原2 S, H9 D) n3 N9 M4 C6 |
* X# w% [8 ]1 K9 c7 x4 u" a
则是先先说明?再用检测来支持。
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6.Q?讲义P127提到的强制降解?需要对所有杂质进行结构鉴定?还是需要结# N- k: R$ J( k- p- W# [( P0 q
# f/ m& c6 Q2 y) ~合稳定性试验判断? . I5 A/ o q' C
M5 w( w/ U: ]9 ^A?1?应先结合对产品讲解机理进行理论分析?再通过强制降解试验看看是否
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# |( W- ~! N d5 R出现理论出现的杂质?2?强制降解的杂质不需全部鉴定?3?强制降解是方法学验) t( n, @% v6 R Y+ d
. X7 j7 I' H. m0 o0 \证阶段?稳定性是其后的事情?不可能参照。
3 U% P. @& I5 S/ C$ O+ J9 h4 u7 b1 [; q5 h3 M" ~6 H. F
7.Q?讲义中提到的影响因素试验的限度如何制定?
, q o1 t! Z; M, G1 z0 e$ N$ x( T9 e: D2 n' K3 y* Q
A?按货架期标准进行指定。
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8.Q?软胶囊的囊壳如何体现?
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A?1?按辅料?2?其组成表现可以参照包衣处方的表示方法。 + a/ S \0 x5 `( X# w. r
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9.Q?包材?如瓶盖、垫片是按配件还是按系统进行相容性考察?
$ N. n" E, s2 U2 d0 L
0 I: B( `4 B6 T; y9 K* v$ E& H# MA?可以增加配件部分。 - \7 m$ r; E# f/ P7 |
- v4 r) R5 h. j# g, T' n# \/ ^
10.Q?原料药和合成阶段的质量标准如何定?如何对合成进行评价?
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A?1)CTD主要针对仿制药?应该是在原料必须了解的基础上的进行的?2?仿% V% _; v9 u# p4 [
( {- R5 t! C" I+ _* p2 ?/ O$ C) }制药和创新药在这方面有所不同?3?过程中应当进行相应的验证。
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9 P' a/ e8 j- k/ }/ u: C11.Q?固体制剂的相容性有指南?但是液体和半固体如果进行? * J6 v* ?1 V J
+ A. w/ ^8 g5 tA?1?对半固体?杂质检测只是评价的一个方面?可以结合其它指标如物理性6 T% h3 R! v! ]$ @. k: P* |% s
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能进行评价?2?液体的也一样?可以参考影响因素试验。
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12.Q?非无菌不用马上提交验证报告?是否意味着可以先不做? A?1?如果不做?不能保证连续生产出合格的药品?风险很大?2?美国是允" O. s6 Y. C# Z X
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许批下来后才进行方法学验证的。 2 P+ X0 @/ }9 T4 u2 f
8 C. s- o- o I# i+ ^2 ]
13.Q?讲义P146中是否中试处方是申报的?拟大生产处方出估算的?2?如何
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保证混晶与原研一致?因为买不到原料?是否仿制药注册批和你打生产批一致? 5 X8 S+ }5 _2 u3 h
* E0 j- j$ q+ c% u- c: M$ t, FA?1?仿制药有了拟大生产批才能现场检查?新药可以是中试批?2?对于混
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晶?首先需要判定混晶对制剂性能是否有很大影响?如果不大?可以不在意?反之2 v) m( b8 g, f& M/ P1 \
: N( m# H q4 h) o. \8 \: J需要进行严格控制?可参考FDA指南和CDE电子刊物?3?仿制药注册批和拟大生
3 x: U: C" F# f+ {" L
& w4 m8 Z, z+ P$ Y产批是不一样的?后者是现场检查时的批次。 6 a: V/ [9 u1 D$ M! P+ @
8 q& X3 }6 m9 m+ i& |( b2 g5 w
14.Q?动态检查是按放行标准还是货架期标准考察? 9 R; F/ k+ r9 C; X, |
) e/ }; n$ Z/ p8 X' y2 QA?按货架期标准。
& r1 Y9 a; a; ^4 \8 [" g2 I$ f( e, e2 |) p7 b' ?( v
15.Q?6类注射剂?可否委托外面进行中试?然后再自己的车间进行工艺验证$ O) Z7 n* z1 C- V3 J( D
. r; H. {& u$ c# G' ]8 A7 b( y和稳定性考察?这样申报时中试完成6-9个月?工艺验证的2-3个月。
* Y( w: \( H+ E3 i/ W- h0 Z9 X. }+ O) A I0 P
A?思路可行?但是现实中会遇到很多问题?比如生产设备方面。
6 ]- b) b5 m+ A( s2 x5 F+ z/ f9 ~, s% q' f3 W e s9 H7 I6 f, j2 J; o
16.Q?稳定性中的使用稳定性?是否需要模拟临床使用的情况?比如滴眼剂?3 @& K/ k7 P5 P9 ~, S `: @
1 j! b7 Z/ i5 ^4 y是否需要每天打开?挤一滴出来?然后盖上?要考察多少时间呢? * g" X1 D2 j' s4 A" x7 n" z$ z8 F
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A1?1?应当模仿临床使用的方法?2?考察时间不得低于临床使用的时间?
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3?还得考察效期不同阶段的使用稳定性。
) C" l7 J+ q+ t0 x7 C4 C' Q9 C+ v; J& ~
A2?临床使用的时间应当是根据稳定性考察的结果来定的?应当在说明书中进行说
" i( u N, [: O" P; Z) w. `& t) J3 l+ l: w$ t
明。 * ]5 F% u- q! }+ e7 b
$ H- k" v7 _& m6 }) N5 m
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