临床申报常见问答---国家局

              临床申报常见问答---国家局
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问题一：一些上市早的药品说明书的适应症中，其疾病的分类和表述已过时，如何申报修改？
     答：说明书的适应症描述应符合当前临床医疗实践中医学名词的规范，鼓励及时按照国内外标准化的专业术语对说明书进行实时修订。建议按照补充申请中的“其他”注册事项进行申报。
     问题二：某产品没有说明书范本，能否依据其他上市企业品种说明书进行包装备案？
9 s$ o- \$ W$ `5 ~8 e     答：目前我国家局网站仅公布有OTC化学药品和中药说明书范本，如是OTC品种，可以参考其范本中共性项目内容，但对于部分说明书项目各企业可以自行设置，如【包装】项。对于处方药更是如此，对于每类品种，各家也都会有各自独立的说明书，依据各家企业实时更新的程度不同；备案应采用SFDA最新批准的说明书，不是用范本。
, {. s( {# A  e0 F     问题三：化药3.1类复方胶囊药物的PK设计问题：①是否需要按照指导原则进行低、中、高三个剂量研究？②是否还要做复方与两个单药的交叉试验来评价药物相互作用？如果做如何设计？需要进行等效性评价还是看参数有无显著性差异？对照药能用本公司相同配方的单药吗？③对于复方药物的PK试验，总共要做几个试验？
     答：鉴于针对临床各适应症领域的复方制剂各国注册的要求有一定差异，建议具体品种进行具体分析和研讨。
     首先要了解试验药物的特征和明确进行药代动力学研究的目的，如果原研复方产品的立题有充分的临床证据支持，所仿真正属于化药3.1类复方胶囊药物（即药学处方组成完全一致），其所含单药临床使用剂量合理，无种族差异问题，就可以不必按照创新药的要求进行系统完整的药代研究，但要阐述理由和提供依据；有时为更好的验证复方产品的立题，同时还可要求与其所含单药进行PK/PD对比性研究。
     否则，按指导原则要求考虑进行设计完整系统的PK研究和对比试验。
     问题四：正在准备申报Ⅰ期临床试验时发现，根据药效和安评结果计算的Ⅰ期临床的起始剂量为拟申报规格的一半，能否按照确定的处方减半后制备制剂进行Ⅰ期临床试验剂量爬坡的起始剂量。
     答：作为创新药物，有时需要反复探索临床合理的剂量；特别是特殊剂型和口服一些制剂，还需考虑处方工艺对制剂的影响。建议参照前期研究结果申报系列规格，便于临床探索和上市后临床使用；最终依据临床研究结果确定合理规格。
     问题五：某治疗药物的Ⅲ期国际多中心临床试验中，需在试验期间对试验组和对照组同时使用某一基础药物（如钙剂），为保证各个中心的一致性，拟计划使用国外同一家公司生产基础药物，但该产品没有在中国注册上市，是否可行？
     如果按照法规不能采用上述未在中国注册的制剂，在这项试验中可能各个国家就需要采用自己本土注册上市的基础药物（如钙剂），中心在对这项临床试验报告进行审核时是否会对不同国家采用不同的基础药物有疑问（不同的钙剂来源是否影响试验结果）？
     答：作为对照药，应选择在当地获得批准上市，并有充分安全有效性数据的药品，这样才能起到对照药的作用。本试验中可以采用各个国家本土上市的基础药物；作为基础治疗其活性成分含量应相同（如以钙计算的量最好基本一致），这样在整合多国家完成的临床试验数据时，可尽量减少由于基础药物（如钙剂量）的差异而影响试验组和对照组的疗效比较。
     问题六：某获得临床批件的3.1类药物，在日本和欧盟均是以“孤儿药”获得上市的。像这类治疗罕见病的新药，在国内进行临床试验是否可以减少病例数？
     答：按照现行《药品注册管理办法》中附件2的要求，应该在申报临床阶段提出减免临床试验或病例数的申请。如果该品的适应症有可靠的流行病学资料证实为临床发病率很低的疾病，且该药上市确能符合尚未满足的临床需求，对于该品病例数要求可以有特殊的考虑。此类药物须具体问题具体分析。
7 E! k  T! o6 N$ ^     问题七：某过国内外早期上市的精神类药物，有多个适应症且临床初始（如诱导期）需要逐渐递增用药（滴定给药），国内外批准的规格有所不同。是否可申请过国外未上市的小规格？国外主流规格在国内未销售，也不符合国内初始使用剂量，能否申请？需要做哪些临床研究？
     答：根据“SFDA《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函【2004】91号）的要求”，不批准低于成人单次用药的剂量；但前提是依据上市产品说明书的合理的用法用量。如果上市早的仿制品和原研上市说明书中适应症及用法用量有差异，还需事先甄别后确定合理的规格。
     某些适应症必须在诱导期逐渐递增用药（滴定给药），可以同时申报符合临床应用剂量的多个规格。临床要求请参照现行注册法规附件2和附件4相关内容。
     问题八：化药改剂型注册分类5或仿制注册分类6特殊剂型注射液的临床试验是否仅需进行18-24例的生物等效性试验？还是需要进行至少100对的临床试验？或者有别的要求？
; r" D# ], T. n/ M3 d/ J. B     答：请参照现行《药品注册管理办法》中附件2第五部分临床试验要求。对于注册分类5的脂质体/微球/微乳等注射剂，应根据注册分类1和2的要求进行临床试验；对于注册分类6的特殊剂型注射液，需要用工艺和标准控制药品质量，应当与原研对照进行至少100对的临床试验。
; I2 i6 w5 _, r& |     问题九：①某进口缓控释片，据其释药机制可以分半片服用；国内研制的缓控释片的半片溶出度与国外半片的溶出度相似，但溶出速度比一整片的快很多，已超出溶出限度，请问生物等效性试验是否需要增加半片的生物等效性试验？②此进口缓控释片说明书中用法用量和规格有矛盾之处，也与FDA批准的说明书有差异，国内说明书的用法用量是参照国内进口的说明书还是参照FDA网站说明书起草？
     答：注册分类6是仿制原研产品，通过生物等效性进行两制剂吸收速度和程度的比较，从而间接证明使用仿制产品可以达到与原研产品基本一致的安全有效性，并具有可替换性。因此，该品作为特殊口服剂型，可以采用半片和整片两种用法用量，需要分别证明与原研产品在服用半片和1片的生物等效性。
     关于进口品国内外说明书的描述差异，需具体分析产生差异的原因。原则上应参照最新且科学全面的原研产品说明书内容，我国进口的原研产品说明书应实时更新。
     问题十：①请问现在对于新药（包括中药和化药）申报临床是直接批准临床批件还是分阶段批准做临床Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期？若分期批准，是否与提交的资料充分程度相关？②若未分期批准临床，是否还需要分阶段申报（即每期临床试验结束后补充申请）？例如，已获临床批件化药1.5类的品种目前已完成Ⅱ期临床试验，是否必须申报？
     答：①SFDA采取分期批准临床试验，是对某些创新药进行风险控制的方法和手段；因此，针对具体品种，是否采用分阶段批准，取决于该品种的特性和目前整体对临床试验实施中风险控制的能力，而不仅仅是申报资料的充分程度；当然，提供研究的资料充分，提示对在研药物特性了解的深入，有助于制定合理的风险控制措施。
     ②已经获得临床批件的品种，如果批件中没有分阶段批准也没有要求分期申报，则不需要申报，按批件中的要求逐步进行即可；针对创新药，如果企业或SFDA根据前期研究资料认为有必要进行沟通，依据中心《药品技术审评原则和程序》和《药品审评中心与注册申请人沟通交流质量管理规范》的相关规定，采用双向预约式沟通交流的形式，基于问题和有组织的进行有效的沟通交流，提高决策的质量和效率。
     问题十一：国外公司申请某药物X在中国及相关地区进行国际多中心临床研究，假使获得批准期间，国内企业对药物X进行开发，同时验证国内外生产的两个药物具有一致性，随后作为1.1类新药来申请，同时附上之前获批的国际多中心临床研究报告作为减免临床的依据，是否可行？
9 V$ c9 P5 v% f) _$ g     答：如果完成的国际多中心临床研究的药物X在原产国获得批准上市，对整体临床研究结果认可，同时中国受试者部分的临床结果也符合我国法规的技术要求可作为进口注册的数据支持；如仅在中国作为1.1类新药申报（国外未上市），须充分评估前期国外的研究水平和数据质量，要有充分证据支持包括国际多中心临床试验在内的所有研究结果的科学可信，还要符合现行法规对研究现场检查、数据库等要求（药学和临床），否则，无法支持1.1类新药减免临床。
     问题十二：某进口注册药物在国内进行药代动力学研究，其生物分析在国外进行，方法为放射免疫法，称无法提供图谱。拟提供以下资料是否可以接受？①国外进行该试验的GLP声明 （不知GLP是否要求公正？）②该分析方法的验证报告。
     答：首先，要明确能否充分阐明某药物在国内无法进行药代研究生物分析的理由并提供依据，须评估是否合理；原则上在我国申报，需遵守主权国家所有相关法规，并符合所有相关技术指南的要求。药代研究需按照现行法规和指导原则的要求提供所有受试者图谱，包括方法学研究和验证的报告；还要符合现行法规对研究现场检查、数据库等要求（药学和临床），否则不予认可。
; q4 f) L8 V7 U% H! O8 z' }     对我国受试者的生物样本输运到国外进行检测的问题，需要慎重考虑。
/ ]  j6 S  a/ V+ |. g6 D; C     问题十三：临床试验过程中，受试者怀孕应如何汇报？应如何处理？
     答：临床试验过程中，一旦发现受试者怀孕，应按GCP要求中有关汇报程序进行汇报。同时，应立刻中止该受试者继续试验，研究者应根据药物的安全性特点，给予受试者必要的医学建议、指导和治疗，并进一步随访。
     问题十四：国产药品如考虑出口国外，其开展国际多中心临床试验是否可行？试验样本量的要求？
     答：对于考虑今后将出口国外的国产药物可以考虑国际多中心临床试验申请。试验样本量应根据试验目的设计，样本量计算需符合统计学要求，同时，兼顾其他地区、国家的相关注册法规及技术要求。
$ I6 s# Z8 D) `* b! I& p: [15. 问：注册分类3的品种，其原研产品国外关键性临床试验采用的是非劣效的临床试验设计，但临床试验结果为优效。则，国内验证性临床试验设计应考虑非劣效还是优效设计？
     验证性临床试验原则上建议考虑与原研品关键性临床试验设计基本一致（前提：国外关键性临床试验设计需符合当前技术要求和科学认知），以利于后续对结果的桥接评价。对于问题中所述情况，可根据申请人研究的目的，进行判断和选择。
     问题十五：审评如何看待以下情况：治疗眩晕急性期药物临床试验结果中，不同基础疾病患者疗效不同；同时，低、中、高剂量组在相同基础疾病患者中未显示出量效关系；试验总体结论为阴性结果。
, u" b0 d- ^7 u5 B( G     答：对于上述情况的出现，申请人和研究者应首先反思试验设计的科学性，将不同基础疾病导致的眩晕一并入组试验是否合理，试验药物作用机制是否支持此种入组设计？其次，研究结果显示，在不同基础疾病下，均缺乏剂量效应关系，故得出阴性结果的可能性是有一定基础的。当然，提供的信息不全面，难以进行更多分析。
" t0 x- I# ~: n6 X% v     问题十六：药代中同组明显异常情况可否在统计时剔除？
     答：原则上，没有合理的原因不可剔除任何数据。如果特殊现象产生的机理清楚，试验采样点设计合理，理由充分，可以考虑不参与结果统计，但必须分析异常情况产生的原因。
     问题十七：国际多中心临床试验中对照用药或者联合用药是否可以选择国外原研企业产品（该产品在中国没有上市，但已有大量的仿制品上市）。
     答：此类现象涉及技术和法规两个方面的问题，影响因素较为复杂。原则上，临床试验用药应为在中国上市的安全有效的药物。对于一些特殊情况可具体问题具体分析。
     问题十八：对于拟在说明书中增加生理盐水/5%葡萄糖等作为配伍用药的注射剂，应开展哪些研究？
     答：如拟在说明书中增加生理盐水或5%葡萄糖等作为配伍用药的注射剂，应首先开展配伍稳定性研究、配伍相互作用研究、相容性试验等，并提供相关数据以支持说明书相应修订。
     问题十九：扶素生物关于西夫韦肽项目Ⅲ期临床申请补充意见
     答：审评已对提供的相关意见予以考虑和讨论，目前该品种已通过审评，建议批准其开展III期临床试验。
     问题二十：国际多中心临床试验报告如何提交？
     答：此类问题涉及临床试验过程管理问题，建议管理部门研处。
# @0 X! D& F8 `     问题二十一：对于半衰期特别短的药物，开展药代动力学研究较困难，可能申请减免？（半衰期只有5min左右，国外说明书中仅有这一个药动学指标有数据）
     答：临床药代动力学研究目的是通过临床研究药物的处置过程，为临床制定合理用药方案、个体化药物治疗提供科学依据。 在尽可能的情况下应该提供药物的临床药代动力学信息。即使半衰期短，还需考虑其是否存在活性代谢产物？是否检测仪器灵敏度不够？临床是否需采用持续静脉滴注的方式给药？等等。由于所提问题的背景信息不充分，所以无法提出具体答复。如果目前条件下无法进行人体药代动力学研究，可以采用患者通过PD动力学研究进行弥补，但是要特别关注效应指标的合理性。
+ m, V6 A& x2 e1 @0 N1 D: W" k. H$ y     问题二十二：采用原位凝胶技术研制的阿奇霉素滴眼液按化药3.3类申报临床，是否可以免做药代动力学试验？
     答：国外原研的阿奇霉素滴眼液采用DuraSite?为给药系统，该给药系统可使滴眼液在滴入眼内后保持活性物质与眼部持久接触；同时可以减少阿奇霉素在水中的不稳定性。因此，该产品制剂尤其特殊性。研发时应首先进行药学质量一致性对比研究，关注相关药学研究能否确认其质量一致性，如能确认，则可进一步讨论能否减免或开展哪些药代研究。否则，建议探索适宜的局部药代方法学并进行相关研究。
     问题二十三：（盐酸）左氧氟沙星修订说明书，统一适应症及用法用量相关问题
# [/ t6 U3 m/ h) q8 l# K. N1 Z, z     答：目前，中心已就国内940多家企业的左氧氟沙星说明书进行整理，并形成了统一的说明书版本，待发布。
# I2 d# q! @7 ~0 `+ f, _4 L  s. r     问题二十四：细胞毒性药物的药代动力学试验一般于II期试验考虑同一批受试者，如受试者属于未成年人，需要检测的成分又较一般试验的采血体积大，是否可以考虑采样点设计与药代动力学指导原则不一（要求除0点外，至少12个采样点。而该项目国外文献仅采了7个点）？
     答：对于儿童患者，该人群具有特殊性，可以考虑采用群体药代动力学的方法进行研究，采用稀疏采样设计，可以减少伦理方面的问题。
6 h# @9 V* d  ?' ?: B% t% K+ S     问题二十五：短半衰期但给药间隔大的药物，有无必要进行连续给药药代研究？
/ C, P; x1 X$ Z3 h5 E: t) s     答：提供的背景信息不详，需要具体情况具体分析。建议参考《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 》。
     问题二十六：药代动力学试验-药物相互作用影响因为周期较长，可否如等效试验一样选择男性受试者，以避免女性受试者生理周期造成的影响？是否可以不要考察代谢物？是否如等效试验一样必须考虑到饮食影响对比试验？选择参比制剂时，如某一个组分的原研为国外制剂，但属于控释剂型，这种情况下可否考虑国内产品的普通剂型为参比？
4 A$ u5 s2 U) l6 S5 l/ f  Q     答：适应症、药物特点等背景信息不详，需要具体情况具体分析。建议参考《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 》
0 z6 J; x: a6 B. v- ^* P' Q6 P& T     问题二十七：拟开展一个抗高血压进口药物的生物等效性试验，进口药有两个规格（10mg，20mg），国内有原研参比品(10mg)。按照要求（不同处方比例），我们要同时开展两个规格的BE试验。那么，可否采用三交叉来进行，受试1（10mg*2）、受试2（20mg）、参比（10mg*2）。还是必需两个规格分开开展BE?
     答：两种设计方式均可行。但由于设计不同，试验所需时间、样本数、试验管理要求等有差别，故申请人可以根据自己的侧重进行选择。
: Q, d$ w0 j+ ]! [     问题二十八：关于含有氨溴索的抗生素复方制剂临床试验设计的咨询抗生素+祛痰药组成的复方制剂适用人群范围有限，且不利于临床灵活调整用药，并可能带来不必要的滥用，因此目前不主张此类复方制剂的研发。建议慎重开发。
6 |3 {, P: |- _# |. }0 ]     答：如仍坚持开发，则应结合本品研发目的、临床研究批件要求、相关指导性意见进行设计。
     问题二十九：我公司在2010年6月申报硝苯地平缓释片（Ⅰ）生产批件，现发现当时做生物等效时对照药品为云南省玉溪望子隆生物制药有限公司生产的硝苯地平缓释片（Ⅰ）；不是原研厂家生产，因为当时做临床时没有原研的硬性要求。请问现在我们该如何办？能否允许我公司重新用原研厂家的产品做对照再做一次临床生物等效试验？
     答：能否重新开展临床试验需根据目前该品种的审评状态考虑，如已结束审评，则不能重新开展。
     问题三十：我公司已有1％药品在中国获得批准，现拟申报2％这一规格，该规格国内已有厂家获得批准。我公司1％和2％的用法用量一致，仅主成份不同。关于临床方面的资料，我们需要提供哪些呢？提供国内外上市的数据以及有关不良反应的数据资料，还需要提供哪些呢？
     答：请参考注册管理办法相关规定提供临床试验资料。
     问题三十一：临床试验要分期审批吗？临床批件上只写了批准临床，我们做完一期或二期后，需要将相关资料递交CDE审评合格后，才能继续往下做吗？
3 U* b2 n: ?. X, N     答：新药临床试验是否采用分期批准的方式，与药物前期研究结果提示的安全有效性信息有关。对于相关信息提示可能存在较大安全性担忧的品种，作为一种风险控制的手段，多采用分期批准临床的管理方式。对于其它情况，目前中心已建立了新药临床试验过程中的沟通交流平台，申请人可依据对前期临床试验结果的分析，考虑是否需要与中心相关审评人员进行沟通。
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新药临床试验操作规程(For Sponsor)
- Y) A! `) Y! D- I4 ?& l第一部分 总则
  D8 \% x2 D4 {3 K! }+ l! F第一条:为了保证新药临床试验过程中遵循科学和伦理道德的原则，使数据的采集、录入和报告做到及时、完整、准确和一致，使受试者的权益和健康得到保护，并保障其安全，保证临床试验遵循己批准的方案、药物临床试验质量管理规范（GCP）和有关法规，使试验结论科学、可靠，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药物临床试验质量管理规范》、《药品注册管理办法》、《赫尔辛基宣言》及ICH《人体生物医学研究国际道德指南》等相关法规文件精神，制定本标准操作程序。
9 h! S  z' U" n# b
+ \. j. H$ p) l. z1 F8 Y) K第二条：药品临床试验依其流程、内容和进程不同，将其划分为临床试验前的准备、启动临床试验、临床试验过程、中期协调会和结束临床试验等五个阶段。

! ?! ]* D2 c6 U8 F7 @第三条：本标准操作规程是根据药品Ⅱ期临床试验设计要求确立，临床进行的Ⅲ、Ⅳ期临床试验包括部分生物等效性试验均参照本程序执行。

第二部分 临床试验前的准备

第四条：申办者对临床试验中心的遴选。

⑴申办者在上报药物的临床前研究资料后，根据所申请药物的性质、作用特点、功能主治以及疾病的流行病学、样本量的大小和药品临床试验基地的专业特长等，初步遴选临床试验参加单位和确定参加单位的数量。
⑵对初选单位的专业特长、研究资质、人员组成结构、任职行医资格、相关临床试验检查和检测设备以及参研人员参加GCP培训等情况进行现场考察，确认其资质、资源、能力和承担任务量的大小。
' `- m1 W8 G; h: C3 b1 x7 u⑶根据现场考查结果，首先确定临床试验组长单位，经与之协商确立临床试验参加单位，并据此草拟临床试验的《多中心临床试验协调委员会联络表》和《临床试验参加单位初选报告》。
⑷国家食品药品监督管理局临床试验批文下达后，申办者根据批文精神，与临床试验组长单位一道最终确定临床试验参加单位。
* Z+ h: M  O% M! L
) i+ t* x: F* ^( x. i$ W第五条：申办者起草临床试验文件。
⑴申办者与研究者共同商定起草并签署试验方案、CRF和知情同意书等临床试验文件。
* n7 x  C# P5 l7 w1 ]2 W⑵申办者起草《研究者手册》，或其替代文件《供临床医师参考的临床前研究药效学、毒理学试验综述》。
6 h" n) Z; a5 @' z; y1 _⑶申办者起草《药品临床试验标准操作规程（SOPs）》、《药品临床试验监查工作标准操作规程（SOPs）》、《药品临床试验研究者履历表》、《药品临床试验筹备会议签到表》、《药品临床试验药品发放、回收、清点登记表》、《受试者用药记录卡》和《药品临床试验实验室检查参考正常值范围表》等文件。
; ?/ v3 o5 N; }# ]* T9 c⑷申办者成立数据和安全监查委员会/数据监查委员会和试验项目小组，根据试验方案设计要求和项目标准由项目小组成员共同制定病例报告表（CRF），监查员可参与部分设计工作。
& f- r1 i9 O0 i8 J' g⑸申办者根据药品临床试验流程图、CRF结构和项目内容起草《CRF填写指南》。

第六条：申办者的组织管理。
⑴申办者根据药品临床试验项目的复杂程度、专业特长、时间跨度和质量要求等委派项目经理具体负责整个药品试验项目的运作，统一安排人员、原材料、生产工艺、作业程序、时间表和质量控制（QC）和质量保证（QA）体系（包括风险控制体系）等，并由其委派临床试验员、监查员和稽查员共同承担临床试验过程中的相关职责。
+ ?3 ^  \# I0 o" Q9 ~# a⑵申办者设立一个独立的数据监查委员会（IDMC）（数据和安全监查委员会、监查与稽查委员会、数据监查委员会）具体负责定期对研究进展、安全性数据和有效性终点进行评估，向申办者建议是否继续、调整和停止试验。
⑶申办者可将与药品临床试验有关的责任和任务部分或全部转移给一个CRO，转移给CRO的或CRO承担的任何与临床试验有关的责任和职能应当有书面说明和协议书，但试验数据的质量、可靠性、完整性的最终责任永远在申办者。
⑷申办者可委派监查员或委托CRO承担试验监查工作，并向研究者提供监查员个人简历（CV），并取得研究者的书面允许认可。
5 `3 [% }" h, H2 S3 y- J⑸申办者培训监查员，确定各中心是由同一质量标准进行监查和访问。
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第七条：研究者的组织管理。
⑴根据临床试验的不同分期所涉的技术要求不同，对临床试验的职责进行分工，明确相关职责及责任人。
⑵研究者委派研究协调员、次级研究人员以协调与各研究中心和监查工作。
4 h- m. Q6 h2 t6 F& c⑶在多中心临床试验中成立多中心临床试验协调委员会，指派一名主要研究者（作为总主持人）统筹整个药品临床试验，与项目主管/多中心协调委员会紧密合作，与申办者共同制定研究计划，并定期和申办者检查临床试验进度和质量。
9 N3 g# k/ P+ ^7 Q3 g" z8 b⑷研究者接受申办者推荐的监查员和稽查员，并接受其对临床试验的监查和稽查。
⑸建立药品临床试验基地的临床试验质量控制（QA）和质量保证（QC）体系。
4 ?  N% F2 T1 h5 f" [1 W& K7 B: [⑹建立临床试验经费、临床试验用品（含药品、文件、仪器、盲底或随机编码等）的管理制度。
⑺建立药品临床试验专业科室（含研究中心、药品不良反应监测室、药品代谢动力学试验室、中心实验室和急救中心等）的管理制度。
⑻建立专业科室的技术和法规的培训制度，并编写相关培训教材。
# M2 T/ w( L  C- \
第八条：申办者准备临床试验筹备会议。
⑴申办者依临床试验中心的地域分布，在征求各研究中心意见和建议的前提下确定研究筹备会议地点、时间。
⑵申办者与临床试验组长单位共同商定临床试验筹备会议参会人员和会议的议程等。
⑶申办者根据筹备会的会议地点的布局和布置、人员的接待、文件的准备、餐饮和娱乐的安排以及会议记录等进行相应的安排。
⑷申办者向各研究中心发出临床试验筹备会的通知书，随通知下发会议议程安排。
& j0 ^3 |5 o/ Q. \* y3 V
. c* T3 D+ ~, v# s) c第九条：临床试验筹备会议的文件准备。
- F# C* C  Q$ ]5 j⑴临床试验方案。
8 h5 o+ {+ F2 n, {⑵格式病案（研究病历）和CRF。
⑶知情同意书初稿。
⑷研究者手册。
⑸临床试验标准操作规程（SOPs）。
" j' U$ R" r+ a4 R( o8 o. x⑹国家食品药品监督管理局临床试验批件。
⑺研究者履历表（空白）。
. S+ e' m& |+ W" y8 O3 u: n/ {⑻试验用药品、对照品标签（说明书）及包装样品。
⑼临床试验用品发放、回收、清点登记表（样表）。
9 F/ G& V8 ~( y- B4 M+ N% s⑽临床试验筹备会议日程安排。
⑾临床试验筹备会议参加人员签到表（空白）。
7 a  K% y0 R* [3 |3 D2 a⑿实验室检验与检测正常值范围表（空白）。
  |* y- J0 G: F0 ]' [
第十条：临床试验筹备会议。
⑴会议由申办者所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理局相关局处领导（或临床试验组长单位药理基地负责人）主持下召开，参加会议人员应包括相关专业（科室）临床专家、临床研究基地负责人、统计学设计专家、实验室研究人员、药学人员和监查员等。
⑵依据会议日程安排对申办者提供的临床试验方案、格式病案和CRF等相关文件依科学和道德的原则逐条逐项进行充分酝酿和讨论，并提出修改和更正意见。
⑶就临床试验的标准操作程序（SOPs）、研究者手册和临床试验前实验室资料等进行讨论并提出修改意见，同时各研究中心向会议组织者提供本研究中心该项试验所涉中心实验室、急救中心和/或药代动力学室等资质和检测和检查设备与正常值范围，并就实验检测方法、正常值和仪器性能等进行统一和协调。
6 u1 Q2 }6 O* R" e' R/ m⑷在临床试验的启动时间、进度、任务的分配、药品和文件的发放和管理、试验费用的预算、临床试验人员的培训、临床试验方案的实施、临床试验的组织管理和质量控制（QC）和质量保证（QA）、中期协调会的安排、临床试验的监查、稽查和多中心临床试验的统一和协调等进行协商。
⑸监查员参加申办者承办的药品临床试验筹备会议，对临床试验的方案设计和临床试验实施的质量控制（QC）和质量保证（QA）的体系有较清晰的了解。
⑹最终临床试验组长单位对会议议程逐项确认和总结，由申办者形成《会议纪要》发送各临床试验参加单位。
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第十一条：申办者倡议成立多中心临床试验协调委员会。
- @* y( A$ {& i1 |" H3 D3 @⑴在临床试验筹备会上由申办者倡议成立多中心临床试验协调委员会，促进研究者、申办者和国家、省、自治区、直辖市药监部门的沟通。
- j4 c  X9 F  e! s; W# W⑵在多中心临床试验协调委员会的基础上，研究者委派协调研究者和次级研究人员。
⑶多中心试验协调委员会成立后，向研究者提供关于理解试验方案、遵循评价临床和实验室发现的统一标准以及填写CRF的指导性说明。
⑷多中心临床试验协调委员会应加强监查员的职能。
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8 u8 X! h; i7 f% n第十二条：伦理委员会的成立与审核程序。
% r1 r6 A! J& ]/ ?1 y⑴临床试验组长（含各研究中心）单位成立和组织伦理委员会，并行使其相关职责，其中《伦理委员会成员表》存档备案。
⑵临床试验组长（含各研究中心）单位协助申办者向伦理委员会呈报药品临床试验方案、格式病案（研究病历）和/或CRF及知情同意书等由伦理委员会审议批准。
⑶伦理委员会成员经充分研究、讨论，最终以表决的方式决定是否同意待进行的药品临床试验，并批准试验方案及其它相关临床试验文件。
  }' n5 k$ v# L" r4 |9 @; s⑷伦理委员会最终将会议的地点、时间、参会人员、会议议程、内容及修改意见、表决方式、结果和最终结论以会议纪要的形式备案保存。

第十三条：申办者负责对临床试验用文件的修订和审批。
⑴根据筹备会议的审议结果，对临床方案、格式病案、CRF、研究者手册等相关研究文件进行修改，并打印成册，交由研究组长（必要时交各研究中心）单位呈报伦理委员会审查批准。
( J8 P3 G+ V. w⑵伦理委员会审查通过后，再依据伦理委员会的审查意见进行修改，形成供各临床试验中心进行临床试验用的试验方案、格式病案、CRF和知情同意书等相关文件。
' F9 E' |7 |$ G5 K⑶重新修订《CRF填写指南》。
⑷对各科临床试验用文件根据临床试验方案要求的格式和数量进行准备，并依据临床试验协议按时间和数量要求送达各临床试验中心。
第十四条：申办者准备试验用药品（含对照药和安慰剂）。

  T9 n+ c( ~$ ?⑴各种试验用药品的原（药）材料的购买和生产清单。
⑵提供试验用药品（含对照药品和安慰剂）的包装说明书（标签）和药品质检报告。
$ F) b0 X$ F" Q& a, _' ~⑶申办者根据临床试验流程设计和随机化方案，适当分装和标记药品，并注明“仅供临床试验用”字样。
! i; z) {' d+ X1 X⑷申办者根据临床试验设计要求准备足量的（超过正常用量20%）和适当包装的试验用药品和对照药品以便提供给临床试验。如系双盲试验且与试验用药品在剂型、颜色和用量等存在差异，则应提供剂型和外观、用量、色泽、味道基本一致的安慰剂以符合盲法设计要求。
2 [4 v# h7 i2 Q7 h) b- y1 P⑸如系采用盲法试验设计，在临床统计人员完成药品随机编码后，在申办者（或统计学设计单位）所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理局人员、临床试验统计学专家和申办者在场的情况下进行药品的编盲工作，其中包括随机盲码表（盲底）、药品编码、应急信件的准备、设盲试验的揭盲程序制定等相关工作。
) q# ]1 _4 q& h⑹申办者制定试验用药品（含对照品）的运送、储存、发放、清点和回收的操作程序，并设计《受试者临床用药记录卡》和《药品临床试验中药品的分发、回收和清点表》。
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第十五条：试验文件的整理。
+ }8 Y" Q& g: e  L0 A+ J7 x8 j
7 O' h5 ?6 V0 m⑴国家食品药品监督管理局的新药研究批文。
$ e0 G8 s; b; S  ~⑵临床试验筹备会议的议程表和筹备会议纪要。
⑶经伦理委员会批复的临床试验方案、知情同意书、研究者手册和其它相关文件。
⑷伦理委员会组成及联络表。
⑸临床试验参加单位初选报告。
: n8 @# \$ u( Z' m⑹研究者履历表、分工及职责。
  J0 p' f/ ?" _: t2 Q⑺多中心协调委员会联络表。
⑻各中心随机化编码表（密封代码信封）。
7 Y. T: U% d0 A9 T⑼药品设盲试验的揭盲程序。
5 w  n) v# q. N⑽设盲记录及相关证明。
⑾受试者临床用药记录卡。
⑿临床试验的标准操作规程（SOPs）。
- Y/ h6 s2 Y) ^⒀盲底和应急信件。
: a+ h# ?3 \& W/ U6 g⒁申办者与各参研单位之间签订的研究协议。
) ]/ ?5 x, ~. [, w% H⒂临床试验用实验室检查正常值范围表。
⒃试验用药品的质检报告，包装和说明书样稿。
: v" a: u" n9 ^6 N6 f
) F0 ?: t* [7 W" a第十六条：研究者、申办者和监查单位签订的临床试验的监查协议。
* p- |& q# i1 k, _
4 `/ E6 l: M6 f; w8 n; ^+ v⑴根据临床试验的设计、组织、实施、稽查、记录、分析、报告以及研究过程中相关人员的职责、各中心承担的任务和临床试验进展、研究经费的提供与分配等在研究者和申办者签订临床试验协议。
⑵申办者若将临床试验部分职责交由CRO承担，申办者和CRO组织就临床试验中的职责、分工和时间等签订协议。

第三部分 启动临床试验
5 {7 k' X2 _) J& e9 D
) M. p+ u0 y( v' m6 ?5 P第十七条：申办者确保临床试验用相关药品、文件、费用和相关用品及时到位，并保留其运送、传递和交接的记录。

⑴将临床试验用文件依据研究协议按时间和数量要求送达各研究参加单位，并保留各临床试验中心的收取清单。
⑵根据与各临床试验中心协商，将临床试验用药品（含对照品和安慰剂）按数量和时间要求送达各研究中心，并保留托运和收取清单。如系双盲临床试验所有试验药品一次送齐，并设专人负责药品的贮存、发放、剩余药品及时清点、回收和记录工作。
⑶根据协议要求，申办者及时将临床试验费用转帐和划拨到各研究中心的帐户，以便临床试验工作及时启动、展开。
⑷其它约定用品。

/ x7 t8 S, o7 n& D% C! `8 s第十八条：申办者启动试验前的准备工作。
; @- l4 ?/ r+ L' d& w
  X) t. o8 a" e: @) f- _3 y⑴在临床试验筹备会议后，根据试验方案和临床试验组织管理设计要求对临床试验中心进行预拜访，就临床试验启动的时间、研究人员的培训、临床试验过程管理（文件、药品、CRF、知情同意书和临床试验进度、质量和评价等）、人员、设备的使用和监查内容和频率进行沟通和协商。
# l2 K$ R. {$ d⑵申办者根据预拜访、临床试验项目所涉专业知识、临床试验专业和组织管理设计要求制定《******临床试验监查工作的标准操作规程》（SOPs），并依据临床试验的相关步骤和技术要求起草和设计相关监查文件、表格，制定该项目的监查工作计划，同时针对研究人员的培训工作起草研究者培训教材和CRF录入模板即《******临床试验CRF填写指南》。
, y2 V9 e" M  C9 k' U: E⑶申办者与研究中心重新确认临床试验启动时间、地点、程序和其它相关安排。
! Y8 U4 H* p: O+ S
0 ~$ U( s* ]  Q7 R3 F) H第十九条：研究者负责临床试验的组织和培训工作。
5 y- [* Y* Y* W" w5 |
⑴在各药品临床研究基地负责人的统一组织和协调下，组织相关科室开展试验方案、标准操作规程（SOPs）、知情同意过程和知情同意书和相关法规的学习和培训，并将培训结果记录在案。
) w% E& p- y  @  ?⑵对临床试验用药品管理人员进行培训。
5 q. J  [' i3 m2 ?⑶针对各种实（试）验检查和检测设备的使用方法、操作步骤、操作程序和实验室检查正常值范围的判定进行培训。
⑷针对临床试验中数据的采集、录入、核对和报告要求，根据《******临床试验CRF填写指南》，有针对性的迸行CRF填写的培训。
⑸对不良事件的处理、报告和记录进行培训，以确保受试者的权益、安全和健康得到保护和保障。
⑹模拟首批受试者。

: m: ?% {0 N, {2 B$ M! ^第二十条：申办者就药品临床试验中研究中心的遴选、临床试验文件的准备和修订、临床试验药品的准备、临床试验筹备会议召开和会议纪要、IRB/IEC审批临床试验文件、临床试验协议和分工、临床试验启动时间、临床试验组长单位的主要研究者姓名，参加研究中心及其研究者名单和知情同意书的样本等向国家、申办者和各研究中心所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理局、IRB/IEC报告（备案）。
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第二十一条：研究者、申办者与监查员需保存试验文件。
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1 K+ v  X' L/ I6 W( X. X$ C第四部分 临床试验过程

第二十二条：知情同意和知情同意书的签订。
1 {( o& ]/ w2 c8 {: D9 I" ~
# z4 h) f5 }, n+ h6 e4 y  B⑴在临床试验筛选受试者前，应由研究者或协调研究者依《知情同意与知情同意书签订的标准操作规程（SOPs）》取得受试者的知情同意书。
+ u+ V" i4 ]+ P, F5 _⑵知情同意过程应完善，除签订知情同意书外，尚应包括信息告知，信息理解、知情同意和签订书面文件四个方面。
⑶知情同意书的签订应在研究者、受试者和受试者见证人均在场的情况下进行，尤其是在特殊（紧急）情况下，见证人或法定监护人更应在场。
; b9 F* z( e: w! }⑷在临床试验过程中如遇有试验方案和或研究者手册需要修改等有需受试者了解和知晓的情况，需重新取得受试者的知情同意书。
" n2 R8 U8 ~! K" A⑸受试者在知情同意书签订完毕后应取得一份与研究者保存内容完全相同的知情同意书或其复印件。

3 R2 t% u1 E0 @# T+ T% e1 B第二十三条：研究者依方案设计与法规要求进行受试者的筛选和入选。
7 j3 Y0 G. N0 V! b! k
5 T/ s- J& T# v( g8 J/ M" ?⑴根据临床试验方案与法规的要求严格筛选受试者，对符合试验入组标准的受试者进行编码，并建立《受试者筛选登记表》、《受试者身份鉴别代码表》和《受试者入选登记（注册）表》（保密）。
7 A- o) o0 e. P' b, J⑵受试者一旦入选试验观察，应严密跟踪观察受试者的用药过程和反应，发现与入选/剔除标准相违背的受试者应立即中止试验观察。
0 u# D* L2 E, o) b1 L, x, w1 i⑶建立入选统计表，保证临床试验顺序与随机进度表一致，即确保入组受试者是依据时间顺序安排的合格受试者。
. ~# G, R7 T$ [; F  P⑷《受试者筛选登记表》、《受试者入选（注册）表》、《受试看身份鉴别代码表》和《知情同意书》一道作为保密文件由研究者妥善保存。

第二十四条：严格依照试验方案设计和相关法规要求进行试验药品的管理和计量，提高受试者的用药依从性。
: w' ]3 m. P2 E
+ h4 l: c8 Y. k⑴根据临床试验进度申办者应（或分批）提供足量的试验用药品（含对照品和安慰剂），并提供相应药品的质检报告。
⑵如系盲法试验设计，则临床试验药品（含对照品和安慰剂）应在盲法临床试验设计后一次性提供研究者（含应急信件）。
⑶药品管理员将依据临床疗程和随访时间窗适当分装的药品依临床试验流程图分发给合格的受试者，并对试验用药品和《受试者临床用药记录卡》进行清点、回收和记录。
⑷药品管理人员定期对临床试验药品进行清点、核对，要求在品种、数量和剂型等方面相一致，如出现任何不一致的事件（错码、丢失、缺失药品等）应立即向研究者和申办者报告，并做好相应的记录。
⑸试验药品的贮藏和保存应符合相应的存放条件，贮存地点应具备必要的设备和环境（如采光、温度、湿度、橱柜、标识和冰箱等）。
% }, }2 O; U  `⑹随机流水号（药品随机化编码（盲底））应保存在药品临床试验组长单位和申办者（申办者所在地食品药品监督管理局），非研究结束或终止不得开启。
8 }5 b' t# g0 ^$ n2 `+ j⑺应急信件是随临床试验药品下发的一种在盲法试验设计时，一旦受试者发生严重不良事件/受试者生命受到威胁需抢救时由研究者开启的密封信件，此信件应由研究者妥善保存，取用方便，非紧急情况下不得随意拆开，一旦开启，该受试者即视为脱落。
⑻建立药品的包装、编码、传送、接收和再传送管理系统，保持药品的种类、数量和剂型上的一致。
- w% u( F7 i( @* D; ~⑼药品在贮存过程中应定期检查其效期，如药品已接近效期应委托药检部门进行药检，如仍能维持一定时间的效期，则应注明新的有效期。如效期己近，应给予及时更换，并对其进行记录。
% r* m" g; \: M! A2 q第二十五条：按临床试验流程图进行临床试验，包括各项检查，逐日或按随访时间窗进行随访，实施理化检查和必要的特殊检查等，并将所有发现及时录入CRF中。
7 H2 f# F# J% `( o0 d
: ?+ M) M- H7 t7 |9 H+ ?⑴严格遵循试验方案进行病例采集、筛选，并据此施加干预因素，对于合格的受试者应进行严密观察，研究者应在24-48小时内将临床试验数据采集、录入格式病案和CRF，各种临床试验数据的采集、录入、报告和转抄，均应严格遵守临床试验方案和各种试验数据的标准操作规程（SOPs），且应做到及时、准确、完整、真实和一致。
  G5 s4 G' Q& H⑵临床试验用药品的发放、回收、清点应有专人管理，并填写《临床试验用药品发放、回收、清点记录表》和《患者服药记录卡》，临床试验用药品使用记录表应和《患者服药记录卡》一并回收，并监控受试者对试验用药品（含对照药和安慰剂）的依从性。
9 P) i) m9 h; C+ W, z5 i/ @⑶对不良事件应予以如实、及时处理和记录，并进行跟踪，并查找原因，保障受试者的健康、安全和权益。对于严重的不良事件应在24小时内报告申办者、各临床试验参加单位、伦理委员会、国家食品药品监督管理局，并对受试者进行妥善处理。
$ I' V, _! [* o( e8 d⑷对于CRF的填写应做到项目齐全、字迹工整、填写及时、翻译转抄准确、数据可靠、修正数据有说明和不得出现无源数据和虚假数据。
⑸对于数据记录失真的情况应以问题表的形式向研究者提出置疑，查找原因后予以及时更正，且在更正处注明理由、更正人和日期，并确保更正轨迹清晰可辨。
4 k+ V* r! c8 J1 Q8 `9 f⑹对于受访者的失访、违背试验方案入组和破坏随机化等应及时进行更正、注明，必要时，应中止该中心试验研究资格。
9 ]) m  C( H0 G3 ?# f: b⑺对于受试者在试验过程中变更治疗、中止治疗、间发疾病、合并用药及检查遗漏等均应做出说明。
⑻对于已完成的CRF（或格式病案）要求在48～72小时内进行自查，研究负责人核查，监查员监查并以问题表提出质疑，并要求研究者更正和说明后注明理由，待项目齐全、填写规范、数据可靠和字迹工整可读后，监查员和研究负责人双双签字、注明日期，分批递交数据管理员。
! X0 `! p! y5 X+ X" W/ M
; |( [# P* Z( U) U* s' I第二十六条：数据管理与数据库的建立。
0 ~, ]( m1 D( T" E. n! h* }0 j
" l9 i6 l( k$ t# I" u; G) H⑴数据管理员对CRF进行审核，发现问题（数据缺失、漏项和数据错误等）以问题表的形式返还监查员，由监查员将问题反馈给研究者，进行核对和注明，然后由监查员送交数据管理员分批输入数据库中。
" M8 v$ I2 S( v7 T⑵统计学专家和（或）数据管理员依据临床试验设计和CRF数据结构建立数据库，并对数据库进行试运行，同时制定统计分析计划书。
2 W3 _3 B9 i8 \3 A' o⑶病例报告表在按要求完成录入和核查后，可按编码的顺序归档保存，并填写检索目录，以备查考。
5 @; ]2 F3 V0 h! |/ b⑷电子数据文件包括数据库、检查程序、分析程序、编码本和说明文件等应分类保存，并备有多个备份保存于不同的磁盘或记录介质上，防止破坏和丢失。
) |" Y/ R+ d/ Q
0 z! U1 _+ ], }+ u7 O第二十七条：研究者依试验方案设计进行药品（含对照品、安慰剂）的有效性和安全性评定。
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第二十八条：伦理委员会实时监控临床试验有可能给受试者健康、安全和权益造成的损害。

第二十九条：研究者负责受试者的安全、健康和权益。

⑴临床试验过程应严格遵循试验方案和相关标准操作程序，从临床试验的合格的受试对象、施加因素的选择和控制及临床试验效应指标的观察和判定三个主要环节进行严格的管理和质量控制，提高试验方案的依从性。
⑵知情同意过程应严格执行国家食品药品监督管理局《药物临床试验质量管理规范》和《赫尔辛基宣言》，使知情同意过程符合法定程序，以保障受试者的权益、安全和健康。
% F; p2 b; j* d: r4 \. j. e⑶临床试验过程中出现不良事件，应及时予以记录和处理，并评价其与临床试验药品的相关性，观察医师签名并注明日期。
# E2 v  i5 A7 ^/ \" M- J% _⑷对于严重的不良事件应在24小时内通知申办者，并填写《严重不良事件报告表》，书面向国家药品监督管理局安监司和申办者所在地省市药监部门报告，同时通知各临床试验参加单位。
⑸发生严重不良事件时，观察医师应视病情决定是否中止临床试验，承担临床试验的单位必须立即采取措施处理和保护受试者的安全，并追踪其原因，直到妥善解决和或病情稳定，若属物理化学检验和检测指标明显（超过正常值上限20%）异常且有临床意义时，应追踪至正常，并做好相应记录。
. q# |; E# _' w⑹如系双盲试验，一旦发生严重不良事件，研究者应立即打开应急信件，确认应用药品的类型、总剂量和暴露时间等，并确定与不良事件之间的逻辑关系，积极有效的给予处理，并对其处理经过做好记录，并填写脱落病例原因分析表，积极跟踪至临床康复或检测指标正常。
9 Q& Q. I5 e4 j$ a⑺在临床试验过程中，应密切观察受试者生命体征及心、肝、肾功能的变化。
⑻随访和跟踪处理方式可采用选择住院、门诊观察、电话随访等形式。

. a# `) U7 Z" }) P" r) C第三十条：申办者委派监查员进行临床试验监查工作。
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  w* ^, _" i# C/ `" ~' {; t- @/ v: M+ M第三十一条：申办者委派稽查员对临床试验进行稽查。

⑴申办者委派品质保证部——稽查员对临床试验进行的一种系统性检查，稽查员是独立于临床试验/体系的人员，不直接涉及和参与药品临床试验。
⑵稽查工作的重点是研究者试验方案的依从性和质量控制（QC）和质量保证（QA）体系。
⑶稽查工作分为随机稽查和寻因稽查两种。

, {5 t# i# n7 N- F* S第三十二条：国家、省、自治区、直辖市食品药品监管部门对药品临床试验单位、申办者或CRO组织所在地进行稽查和视察。
⑴政府药品监督管理部门执行的视察和稽查是批准新药上市申请的一个重要组成部分，以确保呈报的药品临床试验数据的可靠性和准确性。
⑵政府药品监督管理部门的视察和稽查一般分为有因稽查和常规稽查。
& ^8 ^5 e. q9 [. K⑶视察和稽查人员一般由政府药品监督管理部门的官员、该学术或专业的专家和临床试验专家等组成。
⑷视察和稽查前应制定详细的计划包括时间、目的、内容、方法和评价方法等。
⑸视察和稽查结束后应出具视察和稽查报告，同时将视察和稽查结果通报各研究中心和监查单位，要求其进行讨论、核实和更正，并限期答复。
& w! @, b1 V; f" l, Z+ B3 N* h⑹视察和稽查报告中尚包括需要跟踪和重新核实的内容和时间，以提起研究者和监查员的重视。

7 ]- Y7 N$ b% F* l: U第三十三条：临床试验的中止/暂停。
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0 i5 R4 s2 u; L1 @3 H⑴如研究者因任何原因需中止/暂停一项临床试验，研究者应当通知研究机构，研究者/研究机构应当立即通知申办者和IRB/IEC，并向申办者和IRB/IEC提供中止/暂停试验的详细理由。
⑵如申办者终止或暂停一项临床试验，研究者应当立即通知研究机构，研究者/研究机构应立即通知IRB/IEC，并向IRB/IEC提供中止/暂停的详细理由。
⑶如果IRB/IEC终止或暂停一项试验的批准/赞成意见，研究者应立即通知研究机构，研究者/研究机构应当立即通报申办者，并提供终止或暂停的详细书面理出。

1 u. \  ?0 v+ M: U& O8 u3 L7 @第三十四条：对试验方案的依从性。

⑴研究者/研究机构应当按申办者和研究者共同制定的国家食品药品监督管理局同意的，并得到IRB/IEC批准/赞成的试验方案实施临床试验，研究者/研究机构和申办者应当在方案上或另立的合同上签字，确认同意方案。
⑵研究者在没有取得申办者同意或事先得到IRB/IEC对一个方案修改的审评与书面批准/赞成时，不应当偏离或改变方案，除非必须消除试验对受试对象的直接危险或这些改变只涉及试验的供应或管理方面（如更换监查员，改变联系电话号码）。
⑶研究者或研究者指定的研究协调员，应当记录和解释与己批准方案的任何偏离。
" x1 A. c/ R8 t7 D⑷为了消除对试验受试对象的直接危险，研究者可以没有IRB/IEC的预先批准/赞成意见偏离或改变方案，所实施的偏离或改变、改变的理由、以及所提议的方案修改应尽可能快的提交给:
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l IRB/IEC审评得到批准/赞成。
l 申办者征得同意，如果需要。
l 报告国家食品药品监督管理局。

. r; T0 _* n7 e6 v/ y第三十五条：研究进展报告和安全性报告。

4 `/ k% l2 u+ j% n) ~9 T# \⑴研究者应当每年一次，或应IRB/IEC要求的频度向IRB/IEC和国家食品药品监督管理局提交书面的试验情况摘要，同时向省、自治区、直辖市食品药监督管理局提交临床试验进展报告。
⑵研究者应当迅速向申办者、IRB/IEC和向研究提供关于明显影响临床试验实施和/或增加对象风险的任何改变的书面报告。
& j  d3 }' |# U2 J# o# O⑶研究者或申办者因为任何理由过早的中止或暂停一项试验应立即报告研究机构、研究者、申办者、IRB/IEC和国家食品药品监督管理局。
6 `4 c7 Q. f  N1 w5 m⑷如临床试验设计为中期分析设计，应在试验方案或协议中详细说明其分析过程和必要的盲态保持措施，并向申办者和国家食品药品监督管理局报告其设计、过程、结论和结果。
( g' {7 R4 ?0 t- s⑸研究者对于SAE和未预期的药品的严重不良反应在规定时限内报告申办者和国家食品药品监督管理局。
9 X6 B3 {- h" d8 z2 i  ]  Y⑹对于所报告的死亡事件，研究者应当向申办者和IRB/IEC提供所需的全部资料或附加资料（解剖学、病理学报告或最终医学报告）。
6 g5 o$ Z& Z3 u9 o4 _- G5 c第三十六条：临床试验原始文件的记录、监查和保存。
+ ?  t7 q- ^3 {) R+ q3 V
# g4 U8 E) l+ ^! L9 V" wa.临床试验原始文件（源文件/源数据）的记录和保存。

⑴研究者在填写原始记录（文件）的同时填写病例报告表，且应保持其记录与报告的一致性。
⑵研究者在记录原始文件时应注意与药品临床试验有关的关键特征的记录与描述，以保证在临床试验数据溯源性和评估时的重现性。
⑶研究者在记录原始文件时可使用受试者姓名等与受试者特征有关的信息与数据，但应保证在研究报告或任何医学论文均不透露受试者身份或其它相关关键特征。
⑷原始文件应同CRF、受试者筛选表和入选（注册）表等一同由研究者保存至临床试验结束后5年。
2 @$ t) ~8 T$ Z$ j
' E; O, s+ m. A/ f$ Q6 X5 Rb.原始文件的监查。
* w1 _, ^. m3 d  [+ ~2 ]
9 C7 g4 b% D( H  W. @; `⑴在临床试验监查访问的准备工作中，利用电话询问受试者的入选登记和研究进展情况，并依据临床试验流程等制定监查工作日程，并由协调研究者准备监查需各种表格、文件（含原始文件）和相关临床试验用品。
⑵临床试验原始文件包括实验室报告、受试者病案、知情同意书、受试者筛选和入选登记、仪器说明书、X光（CT、MRI）记录、药效学或药代动力学记录、录像和/或照片等。
" j! h# d( H9 x+ n/ K⑶在对任何受试者原始记录进行监查前，必须检查每一个受试者知情同意书，确认其己签字允许使用其相关医疗记录。
; ^) u4 d+ X0 A* l6 |5 N) p$ z⑷监查过程中应核实病例报告表中疗效性、安全性以及其它内容的相关原始记录的关键因素，需要核实重要数据包括受试者编号、随机号、入选/排除标准、访视数据、不良事件数据、实验室数据、同期治疗数据、研究药品记录和药品安全性和疗效性参数等。
  ~5 L8 T# Y" E( d% X2 r7 C7 M⑸对于原始文件的审核和监查过程中的发现，以问题表（Query form）的形式向研究者提出质询，提醒研究者核实并做出说明，对于影响数据质量和重大违反试验方案和法规文件者给予提示和说明，及时给予更正和补充，并避免再次发生。
⑹监查员对原始文件的监查和核实应保存完整的记录。
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第三十七条:应急信件的保管、拆启和监查。

⑴研究者在临床试验过程中应妥善保管应急信件，确保应急信件在数量上与研究药品相一致，既做到取用方便，又要确保其完整性和保密性。
2 p; h2 B9 @) a⑵在研究地的访问过程中监查员必须定期检查应急信件，以确保除在紧急情况外没有破盲，对于任何非盲事件，应及时、准确加以记录并向申办者报告，其紧急情况如下：
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▲严重不良事件。
/ c9 _3 {; ?, S3 _' B& V* L* p: g▲不可预知的不良反应。
+ s9 f, Q/ R1 Q3 `* r$ @/ P* a, i▲医疗紧急情况需抢救者。
▲偶然性的非盲。

$ _' y# R- I+ X( z) G⑶在临床试验结束时主要研究者（或监查员）必须确保应急信件完好的由研究者转交给申办者。

第三十八条：临床试验中的不正当行为。
  c  O) a( _. q5 o1 F4 h; R
⑴对于研究机构严重违背试验方案、违背申办者SOPs、GCP等法规要求的行为，监查员应技巧性的提醒研究者，并对其有可能给临床试验造成的影响给予解释和说明，避免此类行为再度发生。而对严重不良事件和严重违背试验方案和GCP法规事件应限期补报和修正。
⑵在临床试验的监查过程中应对顺应性差和受人质疑的欺诈行为等不正当行为进行监查，它是确保临床试验数据真实性和完整性的重要环节，临床试验中的不正当行为主要以下原因:
* J. L9 I8 b- R8 p
① 临床试验药品质量、数量和种类等出现问题的。
② 伦理委员会未履行职责的。
③ 反复隐瞒或未按规定时限报告严重不良事件。
④ 不能有效保证受试者安全、权益和健康的。
/ F0 P* v$ \; W⑤ 不能如期征召任何研究受试者或征召数目不足以开展RCT研究工作。
⑥ 经常对研究现场准备不足，尤其是源数据和文件。
⑦ 过分违背、偏离试验方案导致低质量的研究数据。
⑧ 经常的低质量的病例报告。
4 d1 K* B4 y' |7 w2 J0 ]6 X8 @& n⑨ 未能及时在病例报告表上登记所有数据并递交给监查员进行监查。
⑩ 未能及时、如实申报临床试验进展的。
8 ~, I. ~. c% ~" ?$ y⑪ 已有证据证明药品临床试验无效的，但仍进行临床试验者。
( h2 V6 s. R, _1 ?4 N) J
⑶对于以上行为，根据ICH、GCP指南要求，应立即将事件报告申办者，申办者依据相关法规精神给予研究终止或暂停临床试验，并由申办者通知各研究中心、国家食品药品监督管理局和伦理委员会

第三十九条：临床试验过程中文件的保管和整理。

⑴研究者取阅/归还临床试验文件应有相关记录，并将其与临床试验文件一同上锁保管。
⑵研究者定期检查临床试验文件的使用和管理情况，对于缺失/损坏文件应立即追查原因，对于已丢失或缺损文件应立即以复印件的形式进行补充，并保留相关记录。
⑶临床试验过程保留和归档文件目录如下：
8 \& h" y% d) g
& j0 r& s7 v5 N, |2 f① 更新的临床试验方案、格式病案、及CRF（如有）。
② 更新的研究者手册和知情同意书（如有）。
③ 更新的实验室检查项目正常值范围表（如有）。
④ 更新的实验室合格证明（如有）。
- N  g4 o" }! Z) ?0 d5 o$ x' T⑤ 向申办者、各参研医院、国家食品药品监督管理局通告的《严重不良事件报告表》。
⑥ 受试者填写的《知情同意书》。
9 K% @0 _- \: X" I/ e⑦ 临床试验用药品的使用、清点和回收记录及受试者用药记录卡。
⑧ 已完成的完整的格式病案和CRF。
⑨ 紧急揭盲的记录和原因说明。
⑩ 临床试验过程中监查员监查报告
- M* q% H6 O- w1 l% X3 a2 g⑷监查员定期查阅和更新保存于申办者和研究者处的临床试验文档，并对缺失/损坏/补充情况做出相应的记录。
3 b, E. P" C! Q+ E5 |" A' C
第五部分 中期协调会议
$ g' f' o7 G. u1 P) i; g! c* ~
第四十条：中期协调会议前的准备工作。
( L5 w5 ]; `% Y
⑴申办者在对前一阶段临床试验监查和稽查过程中发现的问题向大会提交监查和稽查阶段报告。
⑵研究者就试验方案实施和操作过程中的问题向多中心临床试验协调委员会提出建议和意见。
) p% Y0 S" |5 `5 v& l5 N- ]⑶统计学设计专家就数据库建立与试运行过程中存在的问题以及统计分析计划书的制定过程向与会专家做出说明。
- s& e, B" G* h' B% A1 y. P⑷如需中期分析者统计分析工作者应向大会提供中期分析报告，并对试验盲态保持工作做出评估。
( `. o4 E: `1 D$ `. A⑸申办者最终就包括会议时间、地点、参加人员和会议议题的会议程序寄往各临床试验参加单位。
+ G2 Z6 N  B  c; {' }; n5 ]
第四十一条：会议的召开。

  e0 E, X2 r7 \, I⑴首先听取各临床试验中心汇报前期工作及工作中存在的问题。
⑵临床试验组长单位负责人依大会议题逐条逐项与与会专家和项目主管进行讨论，并将讨论结果记录在案，最终根据讨论结果一一确认，并在会后以中期协调会纪要的形式送达各临床试验中心。
  x. q/ g5 C4 D7 w6 y. _/ p⑶临床试验组长单位负责人根据各单位的工作实际情况和目前存在的问题提出下一阶段的工作要求和解决方法。
) W: V! Y) R! ^; O⑷根据临床试验进程要求对统计分析计划书和临床试验总结报告框架进行讨论，并根据讨论结果提出修正意见。
⑸会后申办者和统计学专家分别对临床试验总结报告框架和统计学分析计划书进行修订。

4 V$ m" U* @- M/ }  M第四十二条：申办者起草中期协调会议纪要，并将此及时送达各研究中心、IRB/IEC、省、自治区、直辖市食品药品监督管理局。
- a5 {7 g" E1 f9 H' J/ y" B
第四十三条：监查员起草中期协调会议监查报告。
3 o! U8 |5 m$ ^' b. X+ ?
+ k, P& d* S# W4 e2 M. a第六部分 结束临床试验
7 C, O2 t: c, x6 c9 E/ F* |3 O8 K6 j
第四十四条：申办者结束临床试验的监查和稽查。

0 D( X! J" I$ v: R1 V7 K⑴将各临床试验中心最终参研人员、年龄、学历、职务、职称、专业特长、参加GCP培训情况和联系方法及中途变更情况汇总成表，备案保存。
⑵各临床试验中心将所在单位涉及实验室检查和检测项目的名称、设备名称、品牌产地、监测单位及正常值范围（注明单位）及中途变更情况汇总成表备案保存。
: p5 Q7 `9 }' F3 E5 u9 |: R( W4 r⑶临床试验中心将所涉及临床试验项目的科室治疗急救设备名称、性能、产地、出厂日期、工作状况、检测日期、合格证书和发放单位等情况汇总成表备案保存。
⑷伦理委员会的成立、人员构成、职责和IEC批准临床试验文件记录。
⑸受试者在进入临床试验前均已签署知情同意书（紧急情况除外）。
# Q* _3 d0 g3 ^4 h7 O  t⑹研究者筛选受试者、入选/排除病例、脱落病例、治疗用药、合并用药记录和报告与方案是否一致。
⑺临床试验方案的设计、修正、审批和实施、数据的录入和报告，尤其是随机化与盲法设计程序的设计、实施是否符合法规和试验方案的要求。
7 X; q: U& B' p% ~. _2 }- ?⑻各种数据的采集、录入和报告与原始试验和原始记录是否一致，CRF数据采集、录入和报告是否及时、准确和完整，尤其是不良事件和受试者用药记录和报告。
⑼在临床试验过程中，药品是否设专人和专用设备管理，药品是否依要求进行回收、清点和记录。受试者的用药依从性是否符合临床试验设计要求。
; r& E. y5 r$ a" E( @⑽在临床试验过程中是否有重大违反试验方案和相关法规要求的事件发生，其发生率如何?
  g! G2 _7 S3 q7 m( X1 n⑾多中心研究工作中监查员工作是否到位和尽职尽责。
/ E8 m- E. g; I8 p- |2 D2 f⑿有条件的临床试验中心可将临床试验过程从普通CRF→E-CRF→E-临床试验，从而克服人为因素的干扰，提高临床试验的依从性、科学性和可信度。

+ h3 t( I: \! a& a; O1 ?# W4 E7 [0 S第四十五条：临床试验数据的录入、审核、分析的报告。
  b1 N% g4 {0 S+ c6 b3 j
: J7 n: d! G) ]⑴研究者对录入CRF的数据进行自查、发现问题及时更正，同时主要研究者或其委派的研究协调员对CRF中的数据与原始记录进行核对，确保其数据和信息录入和报告的一致性。
8 L3 q) u9 @3 q⑵监查员对剩余的CRF进行监查，发现存在疑问和自相矛盾之处，立即反馈给研究者请其核实、更正并注明理由，完善后监查员与主要研究者双双共同签字注明日期，及时送到数据管理中心，填写CRF传递接受表。
' K+ F, X2 f  q4 }5 y3 \+ `⑶数据管理员对CRF进行审核，发现疑问以问题表的形式反馈给监查员，请研究者进行核实和注明。
- F" a" K  J. V, u- S& H⑷数据库建立后，数据审核员依计算机逻辑审核程序和人工审核程序进行数据检查，发现问题立即通知监查员，以求问题和疑问得到解决。
⑸进行数据盲态审核，必要时召开数据盲态审核会议，对数据进行集中审核，并对统计分析计划书进行最终审核，然后锁定数据，并出具盲态审核报告。
⑹依据临床试验设盲试验的揭盲程序进行揭盲和数据统计处理工作，最终完成临床试验统计报告。
& _  e0 C0 Z  @+ D
第四十六条：设盲试验的揭盲程序

⑴在临床试验数据锁定后即进行统计学分析前第一次揭盲，确定每位受试者的用药编码属于A、B（或X 、Y）中的哪一组，然后做数据统计分析，统计分析报告完成后，再进行第二次开盲，宣布A、B（或X、Y）对应的级别。
⑵开盲地点：申办者所在地（统计分析所在地）。参加开盲人员：申办者或申办者委托人、主要研究者、统计分析人员或组长单位临床研究基地负责人等。
⑶如试验组与对照组比例不是1:1，则临床试验开盲仅为一次。
9 N! a9 i" Q8 b( B- ~⑷统计学设计单位出具临床试验设盲试验揭盲记录。

第四十七条：研究者对受试者的保护。
/ E, ]" ]+ f4 p0 s  n! U& P* q  f
) A" S  K( K5 w( @2 Z2 b⑴试验结束后对己出院受试者及时做好随访工作，以便及时发现问题及时处理。
$ B- H+ S+ h8 {8 p/ \$ f2 a⑵试验虽结束，但受试者仍需住院或门诊治疗者，应给予妥善处理。
⑶对于出现不良事件的受试者，尤其是严重不良事件的受试者应给予跟踪处理，并采取必要措施以保障受试者的权益、安全和健康。

第四十八条：研究者对试验用药品（含对照品和安慰剂）的清点、处理。

- o2 ?8 v; T6 z3 j$ Q⑴试验结束后，由药品保管人员将所有药品（含对照品和安慰剂）进行回收、登记、清点，并与申办者提供药品数量进行核对，要求数量一致。
⑵临床试验结束后，药品保管人员对药品收条、药品使用登记表和受试者用药记录卡三者进行核对，要求数量、品种和类型相一致。
⑶临床试验结束后，在研究中心负责人和监查员共同在场地情况下，对药品进行销毁，并形成药品销毁记录，或如数退回申办者，药品保管人员、研究中心负责人和监查员三方共同签字。
1 o  d% i0 Z) I- q+ {
第四十九条：监查员负责向研究者解释其试验结束后的相应职责。

8 j+ {" e6 h  D. {⑴保管好各种文件和原始记录，以备申办者和国家药品监督管理部门的稽查。
* G' V  ]. j$ s0 D# F# `# {⑵妥善安排受试者；
! S' B0 O$ n& H: l) a# u⑶与研究者讨论出版安排；
& |6 P5 s0 h' f2 @2 s- ?/ M9 \
9 F8 e0 f: Z5 Z第五十条：监督与监查关闭试验中心。
% @& x" q; Z6 V, ~! f4 T, E) r
⑴临床试验结束后，与研究中心负责人一道对受试者入选人数与完整的格式病案、CRF相对照，使其在数量上保持一致。
⑵检查伦理委员会批准临床试验文件和已签署的知情问意书。
⑶与临床试验中心负责人一道核对试验药品、文件和其它相关物品。
⑷核对应急信件数目与有无拆阅痕。
⑸核对相关原始试验文件和原始数据是否与试验记录相一致。
( a9 N/ _4 u( V0 F⑹妥善安排受试者。
* N8 T4 }! u- d# K8 R! Q⑺检查基地试验文件的保存与管理。
⑻以书面的形式向申办者、所在地药监部门、IRB/IEC宣布关闭临床试验中心。

- W7 T( O8 x5 J" X第五十一条：临床试验总结报告的撰写。

⑴在统计分析报告完成后，研究者在统计学设计与分析人员协助下完成（******药治疗******临床试验总结报告），并由各研究中心完成（******药治疗******临床试验小结）。
/ g! S& v# u6 [3 L: F( Z9 C" P( P2 A⑵临床试验组长单位和各研究中心负责向申办者提供若干份加盖研究中心公章的（*******药治疗******临床试验总结报告）和（******药治疗******临床试验小结）。
) L/ U" t# |: o3 A) ~- |* r⑶申办者完成每期临床试验后，应当向国家食品药品监督管理局和有关省、自治区、直辖市食品药品监督管理局提交临床试验总结和统计分析报告。
⑷研究者/研究机构负责向IRB/IEC提供临床试验结果和结论的摘要，申办者负责向国家食品药品监督管理局提供所需的全部申报资料。

# f! w8 y; `( s" A; h: |8 M- x第五十二条：研究者对试验文件和原始记录进行归档。
1 y5 G1 \. Y) a$ t1 r
. M, p! m$ y/ ~/ I0 K' D& n⑴研究者在临床试验结束时对临床试验文件和原始记录进行整理、归档保存。
⑵研究者保存文件目录:
① 临床试验方案、完整的格式病案和CRF。
② 受试者与研究者签订的知情同意书。
③ 受试者的严重不良事件报告。
% d) t- c* k8 M% [+ h: w  j④ 试验用药登记表和受试者临床用药记录卡。
+ s* q$ o# I. u2 ^/ _2 `" v⑤ 试验用药品回收、清点和销毁记录。
: r0 Z" y7 T: M" j9 L, |3 T⑥ 完整的受试者身份鉴别代码表。
6 Z" Q3 [( @5 O& a9 e1 `, V- W1 U7 k8 v⑦ 临床试验随机表和一级、二级盲底。
⑧ 密封代码和应急信件。
⑨ 问题表和数据澄清（说明）表。
# D$ A: ~( o7 ~! b$ W: p⑩ 盲态审核报告。
⑪ 临床试验的监查报告。
⑶监查员监查研究者研究文件和原始记录的归档情况，确保临床试验文件数量、种类齐全，无缺损、丢失和内容完整无误，并回收未用的CRF
⑷对各种临床试验文件归档后上锁，并保存至临床试验结束后五年。

" s3 u& R; d1 E& x/ I第五十三条：确保申办者按协议支付全部试验经费。

第五十四条：以书面的形式向国家食品药品监督管理局、研究中心所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理局、IRB/IEC和申办者报告临床试验结束，内容主要包括：

9 R- `7 f: j' q/ b/ E⑴研究中心的名称、中心随机号、数量、承担任务数。
4 o! Z) j: N$ d: J⑵研究起止日期，含关键事件的
⑶临床试验的样本量，各中心筛选和入选受试者情况，脱落病例情况和不良事件发生情况。
⑷临床试验用药品的计量与管理。
+ m- l. M8 M6 f: C⑸临床试验期间重大违规事件及处理。
⑹临床试验者和研究用仪器、设备的变更情况。
⑺受试者的权益、安全和健康的保障措施和执行情况。
⑻各种临床试验文件的归档和保管。

来源：新药在线

感谢飞飞无私分享，好东西

这个必须顶，谢谢飞飞姐

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7 X. E" C4 W/ P5 F, g 国际上创新药进入首次人体试验前安全性风险控制的新动向  20071121
从技术审评角度谈长期治疗用药物的临床安全性评价  20071120
抗菌药物临床试验“细菌培养阳性率”的调研和分析  20071119
对罗格列酮心血管安全性问题的综述及思考  20071119
. W3 [6 X# b  h, q4 t1 d, @' w' Q 口服缓释制剂研发中需要关注的几个问题  20071119
# d4 i$ Z8 d! G* B( Q 对国内创新药健康志愿者I期临床试验的思考  20071119
我国抗菌药物临床疗效评价的现状及思考  20071119
3 F' S2 ]2 T, F* F1 o, }! } 重视硫普罗宁注射剂的不良反应及说明书的修订  20071116
对流行性感冒治疗性药物确证性临床研究的考虑  20071112
2 a# x9 b3 m' r& P5 j- X 对流行性感冒治疗性药物早期临床研究的考虑  20071112
大流行流感预防性化学药物临床评价考虑要点  20071112
促进烧伤创面愈合药物临床评价的一些特殊考虑  20071106
关于平行设计生物等效性试验的几点建议  20071106
从安全性评价角度探讨创新药物临床试验的样本含量  20071106
（欧盟）治疗溃疡性结肠炎的新药临床研究指南草案介绍（2006.11.16伦敦）  20070927
" d. |, n  _. L$ S 美国抗肿瘤药物的III期临床设计和评价介绍  20070917
9 m. n+ L9 I( u1 @/ p 创新药物临床药代动力学研究策略的探讨  20070914
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' ~! n1 g* z' @. }: M: V0 w) z! E' K 抗肿瘤药物的II期临床试验--靶向治疗时代的常规设计和新策略介绍  20070914
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" \$ z4 M) a- @4 i EMEA关于肾功能损害病人药代动力学评价指南说明  20070726
2 D0 r% P3 B5 [ 关于高变异药物生物等效性研究的考虑  20070726
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3 O8 U( v' |6 k! g7 G4 X- F% d7 q FDA《食物影响的生物利用度及饮食条件下的生物等效性研究》指导原则介绍  20070716
6 {) ?2 w7 W0 V$ f' t$ J2 e 欧美药品撤市与药物的安全性  20070711
) D: X3 T! t+ ~, t0 [5 N# \ 抗糖尿病中药新药临床前有效性评价与思考（一）糖尿病（DM）动物模型  20070709
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9 T, m8 A4 ]& K1 `/ G2 e3 K FDA《提供人用药品和生物制品有效性的临床证据》介绍  20070628
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' V  f! o( @2 ~* T! C FDA《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究:一般性考虑》介绍  20070420
FDA《药物临床评价中性别差异的研究和评价指导原则》介绍  20070416
& [, H$ b. V  r3 K EMEA《优效性与非劣效性之间转换的考虑要点》  20070405
7 q% G, F5 p# D$ ^% | EMEA发布的《非劣效性界值选择的指导原则》  20070405
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抗结核药物固定剂量复方制剂概况及申报中常见问题思考  20070206
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+ \! Q0 Q3 @7 z& @6 v 关于治疗高血压等复方药物临床试验的要求  20070112
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欧盟人用抗肿瘤药评价指南介绍（一）  20061113
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  }, ~+ }; w. }5 l' e 新疗法评价中的安慰剂对照试验和活性对照试验（译文）  20061101
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/ C- G5 V& @' D- s. w+ T 关于FDA抗肿瘤化药和生物制剂临床研究终点指标指导原则（草案）简介（二）  20060804
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  h+ m0 N7 s" h4 D- C1 x9 J9 | 欧盟人用抗肿瘤药评价指南介绍（一）  20061113
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. ^! Y; p- r7 N2 L# ~% A# O等等详见http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=initValue&frameStr=2#top

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