Adlyxin(利西拉肽lixisenatide)使用说明书2016年第一版

Adlyxin(利西拉肽lixisenatide)使用说明书2016年第一版
批准日期: 2016年7月27日；公司: Sanofi
9 I! P8 l: @! w2 FFDA的药品评价和研究中心中药物评价II室副主任说：“FDA继续支持对糖尿病处理新药治疗的开发，”“Adlyxin对那些有2型患者将增加可得到的控制血糖水平治疗选择。”
& `1 c. B# @; Z. Ghttp://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/208471Orig1s000lbl.pdf
: Q3 h' {1 J" R" x- a# q, O7 x处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用Adlyxin所需所有资料。请参阅Adlyxin完整处方资料。
+ S5 m1 T- Q. JAdlyxin(利西拉肽lixisenatide)注射液，为皮下注射
美国初次批准：2016
适应证和用途
( d4 W! d: }6 G& eAdlyxin是一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂适用作为一种辅助饮食和运动以改善有2型糖尿病成年的血糖控制。(1)
  y3 i9 h) D# n% |6 U; b使用限制
⑴在10 μg每天1次开始共14天。在15天剂量增加至20 μg每天1次。(2.1)
. X3 ^. R! o- l4 i/ y' v/ a, N8 S8 L⑵在一天的第一餐前1小时内每天给药1次。(2.2)
9 |; T+ d% y1 w# t, P- R# }⑶在腹部，大腿或上臂皮下注射。(2.2)
剂型和规格
注射液: 50 μg/mL在3 mL绿色预装笔(为14预置剂量，10 μg每剂)。(3)
" X# ^6 i' Q6 x5 B0 S2 ?注射液: 100 μg/mL在3 mL暗红色预装笔(为14预置剂量，20 μg每剂)。(3)
6 Q; P( P" h  ?5 a4 P( z) j禁忌证
对Adlyxin或任何产品组分超敏性。用Adlyxin曽发生超敏性反应包括过敏性反应。(4)
2 g& d- m- O# r! y% v警告和注意事项
% q7 G2 B2 K( c0 M% l) R3 o⑴过敏性反应和严重超敏性反应。终止Adlyxin和及时寻求医疗咨询。(5.1)
⑵胰腺炎：如怀疑胰腺炎及时终止。如确证是胰腺炎不要重新开始。在有胰腺炎史患者中考虑其他抗糖尿病治疗。(5.2)
⑶在患者间永远不要共享Adlyxin笔，即使已换针头。(5.3)
. h' R2 ]1 Q3 b# H8 ]⑷与同时使用磺酰脲类[sulfonylureas]或基础胰岛素低血糖：当Adlyxin与一种磺酰脲类或胰岛素使用，考虑减低磺酰脲类或基础胰岛素的剂量以减低低血糖的风险。(5.4)
⑸急性肾受损：在有肾受损报告严重不良胃肠道反应患者中监视肾功能。建议在有肾病终末期患者中不使用Adlyxin。(5.5)
9 d& p" C3 G: B, k- {⑹免疫原性:患者可能发生对利西拉肽抗体。如存在血糖控制变坏或实现目标血糖控制的失败，显著注射部位反应，或过敏性反应，应考虑另外抗糖尿病治疗。(5.6)
⑺大血管结局：用Adlyxin或任何其他抗糖尿病药物临床研究未曽显示大血管风险减低。(5.7)
. c- U( ?* p4 u: F$ f% n7 w不良反应
2 q/ [7 Y, S/ C, J用Adlyxin治疗患者的最常见不良反应(≥5%)是恶心，呕吐，头痛，腹泻，眩晕，和低血糖。(6.1)
, }' O" m2 C0 n报告怀疑不良反应，联系sanafi-anventis电话1-800-633-1610或FDA电话1-800-FDA-1088或网址www.fda.gov/medwatch。
药物相互作用
, `* W# \! F8 _7 m& K2 i9 \1 v: m⑴Adlyxin显示延缓胃排空可能影响同时给予口服药物的吸收。特别地对疗效部分依赖阈值浓度的口服药物，例如抗生素，或对于药物其效应延迟是不想要的例如对乙酰氨基酚[acetaminophen]，应在Adlyxin给药前1小时给予。(7.1，12.3)
⑵应在Adlyxin的给药前1小时或Adlyxin给药后11小时给予口服避孕药。(7.1，12.3)
' {& Q3 H2 X$ Y1 _( F2 _在特殊人群中的使用
5 A7 m) U; @3 n: ~' q8 W2 f妊娠：在妊娠时唯有获益合理地胜过对胎儿潜在的危害才应给予Adlyxin。(8.1)
  v& T! L7 Y; Y9 Z# @完整处方资料
2 m7 |2 G$ ?0 `7 U! G8 G3 K3 T1 适应证和用途
Adlyxin适用作为一种辅助饮食和运动以改善有2型糖尿病成年的血糖控制。
! s4 s: }' k- L  Y) [$ U+ H5 e: o$ h使用限制
8 x( x: w7 r3 m●未曽在有胰腺炎史患者或有不能解释的慢性胰腺炎史患者中研究。在有胰腺炎史患者考虑其他抗糖尿病治疗[见警告和注意事项(5.2)]。
4 d& F5 ^. x( p2 Y, X●不为1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗。
●未曽与短作用胰岛素联用研究。
1 V$ n3 }' l) c" N# ^- Y8 e●未曽在有胃轻瘫患者中研究和建议有胃轻瘫患者不用。
* R. `! K9 w: W( O9 S# j* R2剂量和给药方法
2.1 给药指导
●ADLYXINf的开始剂量10 μg皮下每天其次共14天。
●在15天开始增加维持剂量至20 μg每天1次。
2.2 重要重要给药指导
●首次使用ADLYXIN前指导患者和护理人员准备和使用笔。训练应包括一次实际注射。
●使用前视力观察ADLYXIN。它应表现透明和无色。如见颗粒物质或变色不要使用ADLYXIN。
●通过在腹部，大腿或上臂皮下给予ADLYXIN，每天1次。
! y; L3 d- ]# D  W2 l* ?" ~* U: v# @" Z●与每次给药旋转注射部位。每次注射不要使用相同部位注射。
% J# {$ W9 w& x. O7 T●指导患者在每天该天想要相同餐的第一餐前1小时给予一次ADLYXIN注射。如缺失剂量，在下一餐前1小时内给予ADLYXIN。.
& ^  j7 Q5 A, p●指导患者通过保持在它的原始包装内以避光保护笔和在首次使用后14天遗弃笔。
- a9 G( c1 B& k2 P, m' ]& U3 剂量和规格
●ADLYXIN是一种清亮透明溶液为皮下注射可得到如下:
; U4 W4 K( h1 X0 J●50 μg/mL在3 mL溶液在一支绿色单次患者使用预充笔(为14剂；10 μg/剂)
●100 μg/mL在3 mL溶液在一支暗红色单次患者使用预充笔(为14剂；20 μg/剂)
4 禁忌证
6 u2 y6 N5 r8 s$ j" y在对利西拉肽或对ADLYXIN的任何组分有已知超敏性患者禁忌ADLYXIN。用ADLYXIN曽发生超敏性反应包括过敏性反应[见警告和注意事项(5.1)和不良反应(6.1)]。
5 警告和注意事项
5.1 过敏反应和严重超敏性反应
% I1 q' N/ O, f% w在ADLYXIN临床试验中，曽有过敏反应病例被确定与ADLYXIN是相关(频数0.1%或10病例每10,000患者-年)。也发生其他严重超敏性反应包括包括血管水肿[见不良反应(6.1)]。
9 ?- E2 T  H5 V1 [, }$ u告知和严密监视用另一种GLP-1受体激动剂对过敏反应有过敏性反应或血管水肿病史患者，因为不知道这类患者是否将容易用ADLYXIN过敏反应。已知对利西拉肽超敏性患者是禁忌ADLYXIN[见禁忌证(4)]。如一个超敏性反应发生，患者应终止ADLYXIN和及时医学关注。
5.2 胰腺炎
: ~5 |" `) D- f. j在用GLP-1受体激动剂治疗患者上市后曽报道急性胰腺炎，包括致命性和非致命性出血胰腺炎。ADLYXIN的临床试验中，ADLYXIN-治疗的患者有21例胰腺炎和14例在对比药物-治疗患者(发生率21相比17每10,000患者年)。ADLYXIN病例被报道为急性胰腺炎(n=3)，胰腺炎(n=12)，慢性胰腺炎(n=5)，和水肿型胰腺炎[edematous pancreatitis](n=1).。有些患者有对胰腺炎风险因子，例如胆囊炎历史或滥用酒精。
ADLYXIN开始后，仔细观察患者胰腺炎的体征和症状(包括持久严重腹痛，有时放射至背和它可能或可能不伴随呕吐)。如怀疑胰腺炎，及时终止ADLYXIN和开始适当处理。如确证胰腺炎，不要再开始ADLYXIN。在有胰腺炎史患者考虑除ADLYXIN外其他抗糖尿病治疗。
  R) r* g  r$ G1 [$ f1 q2 Y/ C5.3 患者间永不共用ADLYXIN笔
患者间永不共享笔ADLYXIN，即使换针头。共享笔具有传播来自血液病原体风险。
5.4 与磺酰脲类或基础胰岛素同时使用低血糖
患者接受ADLYXIN与基础胰岛素或一种磺酰脲类联用有低血糖风险增加。在接受磺酰脲类有或无二甲双胍[metformin]患者，用ADLYXIN患者14.5%报道症状性低血糖与之比较安慰剂为10.6%。在接受基础胰岛素 有或无二甲双胍患者，用ADLYXIN患者28.3%报道症状性低血糖与之比较安慰剂为23.0%。在接受基础胰岛素与磺酰脲类患者中，用ADLYXIN患者47.2%报道症状性低血糖相比安慰剂为21.6%。可能需要减低磺酰脲类或基础胰岛素剂量[见不良反应(6.1)和药物相互作用(7.2)]。
5.5 急性肾损伤
* ]' P+ t) z& e- H' Q7 p在上市后用GLP-1受体激动剂治疗患者曽报道急性肾损伤和慢性肾衰的变坏，它可能有时需要血液透析。这些事件的有些被报道在患者无已知潜在肾病。报道事件多数发生在患者曽经受恶心，呕吐，腹泻，或脱水。
$ B7 Y  A( x6 q: q% }; V! o5 t在患者有肾受损和在患者报告严重胃肠道反应时，当开始ADLYXIN或扩大剂量时监视肾功能。有肾病终末期患者建议不用ADLYXIN[见在特殊人群中使用(8.6)]。
7 `  S1 a+ k. G" G. K5.6 免疫原性
用ADLYXIN治疗后患者可能发生对利西拉肽抗体。一项利西拉肽-治疗患者的合并分析显示在周24时70%为抗体阳性。在有最高抗体浓度(>100 nmol/L)患者(2.4 %)亚组，观察到减弱的血糖反应。在抗体阳性患者中一个较高过敏反应和注射部位反应发生率发生。[见警告和注意事项(5.1)，不良反应(6.2)]。
如存在血糖控制变坏或不能实现目标血糖控制，显著注射部位反应或过敏反应，应考虑另外抗糖尿病治疗[见不良反应(6.1)]。
5.7 大血管结局
) ^" }3 A: y' l用ADLYXIN或任何其他抗糖尿病药临床研究未曽显示大血管风险减低[见临床研究(14)]。
6 不良反应
7 ^  e* b- }! _* a; r在处方资料中其他处描述以下严重反应：
●过敏性反应和严重超敏性反应[见警告和注意事项(5.1)]
  K( V6 S6 n, t: K) t. u3 l●胰腺炎[见警告和注意事项(5.2)]
9 K/ p  z! _  n! b& |- [* b" N8 h●低血糖与磺酰脲类或基础胰岛素的同时使用[见警告和注意事项(5.4)]
0 J# ^0 R# I+ D& _●肾衰竭[见警告和注意事项(5.5)]
●免疫原性[见警告和注意事项(5.6)]
( \! ?$ l2 q1 U, r& S6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
2 r9 t3 o/ l1 Z+ [4 h0 W6 h安慰剂对照试验的合并
表1中数据是来自安慰剂对照试验[见临床研究(14)]。
这些数据反映2869例患者对ADLYXIN暴露和对ADLYXIN均数暴露时间21.7周。跨越治疗臂，患者的均数年龄为56.1岁。2.3%为75岁或以上和48.2%为男性。这些研究的人群为63.7% 白种人，2.6%黑种人或非洲美国人，32.0%亚裔；18.9%是西班牙或拉丁民族。在基线时，人群有糖尿病平均8.2年和有一个均数HbA1c为8.1%。在基线时，11.2%人群报告视网膜病。基线估算的肾功能是正常或轻度地受损的(eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2)在95.3%合并研究人群。
表1显示常见不良反应，除了低血糖，在合并的安慰剂对照试验伴随ADLYXIN的使用. 这些不良反应在基线时不存在，用ADLYXIN比用安慰剂更常发生，和用ADLYXIN治疗患者中发生至少5%。

: b4 V; P4 ]6 Z0 a/ b. u, Q) j                               
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; [& M! [/ e: \7 D. W' j! U胃肠道不良反应
5 ?: c0 g) z2 |  {0 Y在安慰剂对照试验的合并中，接受ADLYXIN患者中比安慰剂更频繁发生胃肠道不良反应(安慰剂18.4%，ADLYXIN 39.7%)。接受ADLYXIN(4.3%)患者比接受安慰剂(0.5%)患者更多由于胃肠道不良反应终止治疗。研究者对ADLYXIN胃肠道不良反应发生的严重程度在64.2%病例分级为“轻度”，在32.3%病例“中度”，或在3.5%病例“严重”。这些不良反应的多数发生在开始治疗后头3周时。
除了在表1中反应外，以下不良反应被报道在>2%患者而且在ADLYXIN-治疗患者比安慰剂更频(被列出的频数，分别，为：安慰剂；ADLYXIN)：消化不良(0.2%，3.2%)，便秘(1.8%，2.8%)，腹胀(0.9%，2.2%)，上腹痛(0.9%，2.2%)，腹痛(1.5%，2.0%)。
4 Z/ y$ K4 n% N, v低血糖
症状性低血糖被定义为一个事件有临床症状被认为是来自低血糖发作与一个伴随血浆葡萄糖<60 mg/dL或或如不能得到血浆葡萄糖口服碳水化物，静脉葡萄糖或给予胰高血糖素后伴随即时恢复。
" S7 r( q2 v- H: R严重症状性低血糖被定义为一种事件有临床症状被考虑是来自低血糖其中患者需要另外人的帮助，伴随一个血浆糖水平低于36 mg/dL或如不能得到血浆葡萄糖，口服碳水化物，静脉葡萄糖，或给予胰高血糖素伴随即时恢复。
表2总结在7项安慰剂-对照疗效/安全性研究症状性低血糖和严重低血糖的发生率。.

                               
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. ?1 y5 a" V; F4 U) V$ C注射部位反应
注射部位反应(如，痛，痒和红斑)在ADLYXIN-治疗患者(4%)安慰剂治疗患者(2 %)更频报道。
- F7 g$ ]2 R( _过敏性反应和超敏性
* s' e  x" [4 O* ]: a- ~2 P5 g在ADLYXIN开发计划中审理过敏性反应病例。过敏性反应被定义为一种皮肤或粘膜病变的急性发作伴随至少涉及1种其他器官系统。症状例如低血压，喉头水肿或严重支气管痉挛可能存在但对病例确定是不需要存在。在ADLYXIN-治疗患者(发生率0.2%或16例每10,000患者年) 比安慰剂治疗患者(发生率0.1%或7例每10,000患者年)有更多病例被审理为符合对过敏性反应更多病例被审理为符合对过敏性反应发生。
观察到在ADLYXIN-治疗患者(0.4%) 比安慰剂-治疗患者(0.2%)过敏反应(例如过敏性反应，血管性水肿和荨麻疹)被审理为可能与研究药物相关为可能与研究药物相关更频[见警告和注意事项(5.1)]。
' {$ ~% q( `7 N) Z% \6.2 免疫原性
8 p8 L% K: u$ w/ f1 Z$ @' S在9项安慰剂-对照研究中，试验期间暴露至利西拉肽的70%患者对抗-利西拉肽抗体测试阳性。观察到有最高抗体浓度(>100 nmol/L)患者(2.4%)亚组中一个血糖反应减弱。在抗体阳性患者发生一个较高过敏反应和注射部位反应一个较高发生率[见警告和注意事项(5.6)]。
6 M6 ?7 k3 n$ M! K( P+ C抗-利西拉肽抗体特征研究曽显示与内源性GLP-1和胰高血糖素交叉反应性抗体发生的潜能，但它们的发生率尚未完全确定和当前不知道这些抗体的临床意义。
) d" `. u. b. V9 u# F当前对有关中和抗体的存在没有可得到的信息。抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在一种分析中观察到的抗体阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因素影响包括分析方法学，样品处置，采样时间，同时药物，和所患疾病。因为这些理由，对利西拉肽抗体的发生率不能直接地与其他产品抗体的发生率比较。
7 药物相互作用
7.1 延迟胃排空对口服药物的影响
ADLYXIN延迟胃排空它可能减低口服给予药物的吸收速率。当共同给予有狭窄治疗比值或需要仔细临床监测的口服药物谨慎使用。这些药物当与ADLYXIN同时给予时应适当地监视。如这类药物是与食物给药，患者应被劝告与进餐或快餐服用当ADLYXIN没有给药时。
/ C6 v& f! E! l: Y5 D+ O对疗效特别依赖于阈值浓度的口服药物，例如抗菌素，或对效应不想要被延迟药物例如对乙酰氨基酚，应在ADLYXIN注射前至少1小时给予[见临床药理学(12.3)]。
1 q; |1 _4 A9 z# O2 V6 w服用口服避孕药患者应劝告他们在ADLYXIN给予前至少1小时或ADLYXIN给药后至少11小时给予口服避孕药[见临床药理学(12.3)]。
3 _  l* z$ d1 ~: F; B3 a7.2 与ADLYXIN同时使用时磺酰脲类或基础胰岛素的剂量调整
; m" ^: b/ \4 P( q3 A当ADLYXIN被添加至一个磺酰脲类或基础胰岛素，存在低血糖的风险潜能。可能需要减低同时地给予的磺酰脲类或基础胰岛素[见警告和注意事项(5.4)和不良反应(6.1)]。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
9 k1 J9 ^; X" [2 y7 M' J风险总结
* }) v' m8 D; P在妊娠妇女用利西拉肽可得到的有限数据不足以告知一个药物关联主要出生缺陷和流产的风险。有伴随在妊娠控制差的糖尿病对母亲和胎儿的风险[见临床考虑]。根据动物生殖研究，可能存在妊娠期间胎儿对利西拉肽暴露风险。在妊娠时唯有潜在获益公正地胜过对胎儿潜在风险才应使用ADLYXIN。
) {; I  S8 _  X' @% @器官形成期时给予妊娠大鼠和兔利西拉肽和根据血浆AUC分别较高于20 μg/day临床剂量1-倍和6-倍时是伴随内脏闭合和骨骼缺陷在怀孕期间全身暴露减低母体进食和体重增量[见数据]。
在妇女有孕前糖尿病主要出生缺陷估算的背景风险为6-10%有一个HbA1c >7和曽被报道将是与有一个HbA1c >10妇女一样高至20-25%。不知道对适应证人群流产的估算背景风险。在美国一般人群中，主要出生缺陷和临床上认可妊娠的估算背景风险分别是2-4%和15-20%。
临床考虑
疾病-关联母体和/或胚胎/胎儿风险
8 I( `( {2 q7 r/ x+ S/ Z2 G在妊娠控制差糖尿病增加母体对对糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自发性流产，早产，死胎和分娩并发症风险。控制差糖尿病增加胎儿对主要出生缺陷，死胎和巨大儿相关发病率风险。
) o; o0 B1 f6 C) D数据
+ W; E0 _( H$ N3 B& u动物数据器官奇怪形成期(怀孕天6至17)接受每天2次皮下剂量2.5，35，或500 μg/kg，胎儿存在有内脏闭合缺陷(如，小眼畸形，侧性无眼畸形，膈疝)和生长停滞。在≥5 μg/kg/day观察到受损的骨化伴随骨骼畸形(如，弯曲四肢，肩胛骨，锁骨，和骨盆)，导致全身暴露根据血浆AUC为20 μg/day临床剂量的1-倍。随不良反应的发现同时观察到在母体体重，食耗量，和运动活性中减低，它使这些畸形与人风险评估关联的解释混杂。利西拉肽的胎盘转运至发育的大鼠胎儿是低有一个胎儿/母体血浆比值0.1%。
在妊娠兔在器官形成期时(怀孕天6至18)接受每天2次皮下剂量2.5，25，250 μg/kg，胎儿存在多个内脏和骨骼畸形，包括闭合缺陷，在≥5 μg/kg/day或全身暴露为根据血浆AUC暴露，20 μg/day临床剂量的6¬倍。随胎儿发现同时观察到母体体重，食耗量，和运动活性的减低，它混杂这些畸形与人风险评估关联的解释。利西拉肽的胎盘转运至发育中兔胎儿是低有一个胎儿/母体血浆浓度比值≤0.3%。在妊娠兔第二项研究中，从器官形成期每天2次皮下剂量0.15，1.0，和2.5 μg/kg给药未观察到药物相关畸形，导致根据血浆AUC，临床暴露在20 μg/day全身暴露至9-倍。
, ~1 j3 x; H" j% g/ l/ s在妊娠大鼠给予每天2次皮下剂量2，20，或200 μg/kg从怀孕天6至哺乳，在所有剂量观察到母体体重，食耗量，运动活性减低。在400 μg/kg/day时观察到幼崽骨骼畸形和死亡率，它根据μg/m2约是20 μg/day临床剂量的200-倍。 .
/ |/ \8 g3 F0 ^8 F. W% a2 b8.2 哺乳
( }$ {( I2 K/ r& t风险总结
关于ADLYXIN在人乳汁中的存在，对哺乳喂养婴儿的影响，或对乳汁产生的影响没有信息。但是，在大鼠乳汁中存在利西拉肽[见数据]。哺乳喂养的发育和健康获益应与母体对利西拉肽的临床需求和哺乳喂养婴儿来自利西拉肽或来自母体潜在情况任何潜在的不良效应一并考虑。
$ u7 R4 Q9 i/ W( C数据
! I6 y1 d8 [! w* X$ o动物数据
在哺乳大鼠一项研究显示利西拉肽及其代谢物的低(9.4%)转运至乳汁和断奶子代的胃内容物中未变化利西拉肽多肽可忽略(0.01%)的水平。
8.4 儿童使用
( ^9 ^# s) o. b, M9 a' W尚未在18岁以下儿童患者确定ADLYXIN的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在ADLYXIN的2和3期对照临床研究，总共1837(25%)例患者暴露于研究药物为65岁和以上和288(4%)例为75岁和以上，未观察到这些患者和较年轻患者间安全性或有效性总体差别，但不能除外个体敏感性。
8.6 肾受损
在有轻度肾受损患者(eGFR: 60-89 mL/min/1.73 m2)无需剂量调整[见临床药理学(12.3)]但建议对ADLYXIN相关不良反应严密监视[见不良反应(6.1)]和肾功能中变化因为在这些患者中观察到较高低血糖，恶心和呕吐的发生率。
在一项心血管结局研究中，655(22%)利西拉肽治疗患者有中度肾受损(eGFR: 30至低于60 mL/min/1.73 m2)。建议在有中度肾受损患者无剂量调整[见临床药理学(12.3)]但严密监视肾功能变化因为在这些患者中这些可能导致脱水和急性肾衰竭和慢性肾衰竭的变坏[见警告和注意事项(5.5)]。
9 S: @: i* Q8 u" i5 T; b在有严重肾受损患者中临床经验有限因在所有对照研究中暴露于ADLYXIN仅5例患者有严重肾受损(eGFR 15至低于30 mL/min/1.73 m2)。在这些患者利西拉肽暴露是较高[见临床药理学(12.3)]。有严重肾受损患者暴露于ADLYXIN应被严密地监视对胃肠道不良反应和肾功能变化的发生[见警告和注意事项(5.5)]。
* W9 w( F3 Y: X+ I# Y3 y4 b没有在有肾病终末期患者(eGFR <15 mL/min/1.73 m2)治疗经验，在这个人群中建议不使用ADLYXIN[见临床药理学(12.3)]。
5 d! m+ G& G+ y8.7 有胃排空障碍[Gastroparesis]患者
! ]. I( u& C4 k" M6 AADLYXIN减慢胃排空。在ADLYXIN临床试验排除有预先存在胃排空障碍患者。在有严重胃排空障碍患者不应开始ADLYXIN。
10 药物过量
临床研究期间，在一项13-周研究中剂量直至30 g的利西拉肽每天2次(推荐剂量3倍)被给予2型糖尿病患者。30 g剂量利西拉肽不是被批准剂量。观察到胃肠道障碍发生率增加。
过量病例中，应按照患者临床体征和症状适当支持治疗。
11 一般描述
2 b7 P1 p* w5 @# s: SADLYXIN含利西拉肽，它作用如同一个GLP-1受体激动剂。利西拉肽是一个肽含44个氨基酸，它在C-端氨基酸(位置44)被酰胺化。下图中给出氨基酸的顺序。它分子量为4858.5和分子式为C215H347N61O65S。利西拉肽有以下化学结构。

                               
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$ {8 b3 ]; `' _* Q
ADLYXIN注射液是一种无菌，透明，无色水性溶液为皮下给药。ADLYXIN以两种单次-患者使用预装笔供应。每支绿色笔含3 mL溶液和每mL含50 μg利西拉肽。每支暗红色预装笔含3 mL 溶液，和每mL含100 μg利西拉肽。对两种预装笔无活性成分是甘油85%(54 mg)，乙酸钠三水合物(10.5 mg)，甲硫氨酸(9.0 mg)，间甲酚(8.1 mg)，和注射用水。盐酸和/或氢氧化钠可能被加入调节pH。
12 临床药理学
12.1 作用机制
! t  i! ]7 Y, H6 z  v& `- z利西拉肽是一个GLP-1受体激动剂。利西拉肽增加葡萄糖-依赖的胰岛素释放，减低胰高血糖素分泌，和减慢胃排空。
8 z  G* I, n* P! I& w- E6 e0 F( F) b# m12.2 药效动力学
: u- F* l4 n, D在一项临床药理学研究在有2型糖尿病成年，ADLYXIN与安慰剂比较减低标准化测试餐后空腹血糖和餐后血糖AUC0-300min(分别-33.8 mg/dL和-387 mg*h/dL)。用第一餐对餐后血糖AUC影响是最令人注目，和在该天用以后餐影响减弱。
. d0 P2 `! I6 r7 y  r# a0 ?胰高血糖素分泌
在有2型糖尿病患者中用ADLYXIN 20 μg每天1次治疗与安慰剂比较减低标准化测试餐的餐后胰高血糖素水平(AUC0¬300min)至 -15.6 h*pmol/L。
( o' x* q  y' C" S5 p  |心脏电生理学(QTc)
1 N5 n9 t2 U' t; J5 r# b. S! J在一个剂量推荐剂量1.5倍，ADLYXIN不延长QTc间期至任何临床相关程度。
心率
! @; F7 A. x$ f在3期安慰剂-对照研究未见均数心率增加。
+ w5 v  h- M1 J8 Q% y- v12.3 药代动力学
, G/ F  I% B! }- U& x, _- X吸收
1 g0 g0 `0 C- ?! u0 f: Q1 q在2型糖尿病患者皮下给药后，中位tmax为1至3.5小时。当利西拉肽在腹部，大腿，或上臂皮下给药吸收速率无临床上相关差别。
分布
利西拉肽的皮下给药后表观分布容积(Vz/F)是约100 L。
消除
- q7 p( D4 ]0 Y+ R; ]代谢和消除
利西拉肽被假定是通过肾小球过滤和蛋白降解被消除。
在有2型糖尿病患者多次给药后，均数末端半衰期为约3小时和均数表观清除率(CL/F)约35 L/h。
- T, Z; ^4 n6 x$ l( m特殊人群
3 _5 \- H% T  G+ P年龄，体重，性别和种族的影响
在群体PK分析中没有观察到年龄，体重，性别，和种族对利西拉肽的药代动力学有意义影响。[见在特殊人群中使用(8.5)]。
4 G# W9 {# }! \- y" A; x肾受损
与健康受试者比较，肾受损[利用Cockcroft-Gault肌酐清除率[CLcr]大于或等于90 mL/min(N=4)]，有轻度[CLcr 60-89 mL/min(N=9)]，中度[CLcr 30-59 mL/min(N=11)]，和严重[CLcr 15-29 mL/min(N=8)]肾受损受试者利西拉肽的血浆Cmax是分别增加约60%，42%，和83%。有轻度，中度和严重肾受损血浆AUC是分别增加34%，69%和124%。[见在特殊人群中使用(8.6)]。
肝受损
在有急性或慢性肝受损患者未进行药代动力学研究。期望肝功能失调不影响利西拉肽的药代动力学。
3 `: z7 w% x9 }药物相互作用研究
对乙酰氨基酚
ADLYXIN 10 μg不改变ADLYXIN前或后单剂量对乙酰氨基酚1000 mg后对乙酰氨基酚的总体暴露(AUC)。当对乙酰氨基酚ADLYXIN前1小时被给予No effects 对对乙酰氨基酚Cmax和tmax未观察到影响。当ADLYXIN 10 μg后1或4小时给予对乙酰氨基酚的Cmax分别减低29% 和31%而中位是分别延迟2.0 和.75小时。
6 y8 _) o9 K2 C9 M口服避孕药
/ O0 o5 g$ a/ e* @1 eADLYXIN10μg前或11小时后给予单剂量口服避孕药(炔雌醇0.03 mg/左炔诺孕酮 0.15 mg)，不改变炔雌醇和左炔诺孕酮的Cmax，AUC，t1/2和tmax。
ADLYXIN的10 μg前1小时或4小时后给予单剂量一种口服避孕药品(炔雌醇0.03 mg/左炔诺孕酮 0.15 mg)不影响炔雌醇和左炔诺孕酮的总体暴露(AUC)和均数末端半衰期(t1/2)。但是，炔雌醇的Cmax分别减低52%和39%而左炔诺孕酮的Cmax分别减低46%和20%，和中位tmax延迟1至3小时[见药物相互作用(7.1)]。
阿托伐他汀[Atorvastatin]
当ADLYXIN 20 μg和阿托伐他汀40 mg在早晨被共同给药共6天，阿托伐他汀总体暴露(AUC) 未受影响，而Cmax减低31%和tmax被延迟3.25小时。当阿托伐他汀在傍晚给药而ADLYXIN在早晨没有观察到对tmax如此增加但阿托伐他汀的AUC和Cmax分别增加27%和66%。
华法林[Warfarin]和其他香豆素衍生物
" D4 b  E. \1 F  C华法林25 mg与ADLYXIN 20 μg重复给药的同时给药，对AUC或INR(国际归一化比值)没有影响而Cmax被减低19%和tmax被延迟7小时[见药物相互作用(7.1)]。
地高辛[Digoxin]
  U  W! _' V1 _1 `- V; b在稳态时ADLYXIN 20 μg和地高辛0.25 mg的同时给药后，地高辛的AUC不受影响。地高辛的tmax被延迟1.5小时和Cmax被减低26%[见药物相互作用(7.1)]。
雷米普利[Ramipril]
在6天期间ADLYXIN 20 μg和雷米普利5 mg的同时给药后，雷米普利的AUC被增加21%而Cmax减低63%。活性代谢物(雷米普利拉ramiprilat)的AUC和Cmax不受影响。雷米普利和雷米普利拉的tmax被延迟约2.5小时。
13 非临床毒理学
; E# y' y% t! u. E13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生
在CD-1小鼠和Sprague-Dawley大鼠用每天2次皮下剂量40，200，或1,000 μg/kg进行2年时间的致癌性研究。在雄性小鼠中在2,000 μg/kg/day观察到甲状腺C-细胞腺瘤统计显著增加，导致全是暴露根据血浆AUC是人在20 μg/day时人全身暴露>180-倍。
在大鼠中所有剂量见到甲状腺C-细胞腺瘤统计显著增加，导致全身暴露根据血浆AUC为在20 μg/day实现人暴露≥15-倍。在大鼠中在≥ 400 μg/kg/day，导致全身暴露根据血浆AUC为在20 μg/day时实现人暴露的 >56-倍时观察到甲状腺C-细胞癌数字上增加。
- ]. n9 U8 i" M突变发生
) a2 S! t" G  Z在一组标准遗传毒性测试(细菌致突变性(Ames)，人淋巴细胞染色体畸变，小鼠骨髓微核)利西拉肽不是致突变性或致染色体畸变。
生育力受损
  t' @5 W; p/ C. c& U6 T& m研究其中雄性和雌性大鼠在配对前至怀孕天6，接受每天2次皮下剂量2，29，或414 μg/kg/dose在大鼠中直至最高测试剂量，414 μg/kg/dose，根据μg/m2它约为20 μg/day临床剂量400-倍。表明对雄性或雌性生育力没有任何不良效应。
14 临床研究
ADLYXIN曽被作为单药治疗，与口服抗糖尿病药物联用，和与基础胰岛素(有或无口服抗糖尿病药物)联用研究。ADLYXIN的疗效是与安慰剂，艾塞那肽[exenatide]，和赖谷胰岛素[insulin glulisine]比较。
在有2型糖尿病患者中，ADLYXIN与安慰剂比较产生HbA1c从基线降低。
14.1 单药治疗
在一项12-周双盲研究中，241例用饮食和运动未能适当地控制的2型糖尿病患者被随机至ADLYXIN 20 g每天1次或安慰剂。研究人群的均数年龄为53.9岁，和2型糖尿病的均数时间为2.5年。51.0%为男性。72.6%为白种人，2.5%为黑种人或非洲美国人。22.0%为西班牙裔。3.7%有一个eGFR <60 ml/min/1.73 m2。均数BMI为32 kg/m2。
. u) |/ _  q* d3 W- M与安慰剂比较，用ADLYXIN 20 g每天1次治疗导致在周12时HbA1c从基线减低统计显著(见表3)。ADLYXIN(-1.9 kg)和安慰剂(-2.0 kg)间体重从基线校正的均数变化无显著差别。
: {/ c: E* K( z

                               
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14.2 添加至至二甲双胍联合治疗(单独或与磺酰脲类组合)
, I/ ^. N: H7 A! E- b5 x在一项24-周研究中，323例用饮食和运动和二甲双胍未能适当地控制有2型糖尿病患者被随机至ADLYXIN 20 μg每天1次或安慰剂。研究人群的均数年龄为56.7岁，和2型糖尿病的均数时间为5.9年。44.6%为男性。90.1%为白种人，0.6%为黑种人或非洲美国人。27.9%为西班牙裔。1.2%有一个GFR <60 mL/min/1.73 m2。均数BMI为33 kg/m2。二甲双胍的均数剂量为1955 mg每天。
与安慰剂比较，用ADLYXIN 20 μg每天1次治疗导致在周24时HbA1c从基线统计显著减低(见表4)。
( g8 |# i8 z( j0 @
在一项24-周研究，391例用饮食和运动和二甲双胍有或无一种磺酰脲类不能适当地控制的亚裔2型糖尿病患者和

                               
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7 F+ s" F' y8 ?6 y
被随机化至ADLYXIN 20 μg每天1次或安慰剂。研究人群的均数年龄为54.8 岁，而2型糖尿病均数时间为6.6年。49.1%为男性。所有患者为亚裔。2.8%有一个eGFR <60 mL/min/1.73 m2。均数BMI为27 kg/m2。二甲双胍的均数剂量为1368 mg每天和44.8%患者 是用一种磺酰脲类。
与安慰剂比较，用ADLYXIN 20 μg每天1次治疗导致在周24时HbA1c从基线减低统计上显著 (见表5)。

                               
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9 m; ~1 ~+ z& S4 g

在一项24-周开放研究，634例用饮食，运动和二甲双胍不适当地控制有2型糖尿病患者被随机化至ADLYXIN 20 g每天1次或艾塞那肽10 μg每天2次。研究人群的均数年龄为57.4岁，和2型糖尿病均数时间为为6.8年。53.3%为男性。92.7%为白种人，2.8%为黑种人或非洲美国人。 26.8%为西班牙裔。1.7%有一个eGFR <60 mL/min/1.73 m2。均数BMI为34 kg/m2。二甲双胍的均数剂量为2039 mg每天。
9 \% N9 [( d7 `: F8 X+ n  S" JADLYXIN 20 μg每天1次符合预先指定相比艾塞那肽10 mg BID时HbA1c从基线减低差别的非劣效性边界0.4%(见表6)。但是在这项研究中，ADLYXIN比艾塞那肽 10 mg BID提供较小HbA1c减低而差别是统计显著意义(p=0.0175)。
( |# D+ }; a/ w3 E$ {, ~

% j# A: B# L+ N! [# s5 ^& D                               
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14.3 添加联合治疗至一个磺酰脲类(单独或与二甲双胍联用)
! s5 O2 v# z/ E* P% u在一项24-周研究中，859用饮食，运动和一个磺酰脲类有或无二甲双胍未能适当控制的2型糖尿病患者被随机至ADLYXIN 20 μg每天1次或安慰剂. 研究人群的均数年龄为57.2 years，and mean duration of 2型糖尿病was 9.3 years. 50.5%为男性。 52.2%为白种人，3.0%为黑种人或非洲美国人。 2.7%为西班牙裔。4.7% had an eGFR <60 mL/min/1.73 m2。均数BMI为30 kg/m2。两个最常用磺酰脲类为格列美脲[glimepiride]和格列本脲[glibenclamide]和在基线时这些药物均数剂量分别是5.1 mg和12.9 mg，而84.4%患者用二甲双胍。
( D, d$ c/ {% x5 r6 m& q; ?7 l+ Q与安慰剂比较，用ADLYXIN 20 μg每天1次治疗导致在周24在HbA1c 从基线统计地显著减低(见表7)。
+ \& m3 i1 o6 ^3 c  x+ x6 M( s5 k% R

: A- b5 E& M7 `& X                               
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14.4 添加治疗至吡格列酮(单独或与二甲双胍联用)
在一项24-周研究中, 484例用饮食，运动和吡格列酮有或无二甲双胍未能适当地控制的有2型糖尿病患者被随机化至ADLYXIN 20 μg每天1次或安慰剂。研究人群均数年龄为55.8岁，和2型糖尿病均数时间为8.1年。52.5%为男性。83.7%为白种人，4.8%为黑种人或非洲美国人。26.4%为西班牙裔。4.1%有一个eGFR <60 mL/min/1.73 m2。均数BMI为34 kg/m2。吡格列酮的均数剂量为33.6 mg每天喝81.0%患者用二甲双胍。
与安慰剂比较，用ADLYXIN 20 μg每天1次治疗导致在周24时HbA1c从基线减低统计上显著(见表8)。

) s: v) v( N) b3 J                               
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( y. ~$ u1 {, A4 e  m4 `% p14.5 添加至基础胰岛素(单独或与口服抗糖尿病药联用)
$ y3 q; i) D' y$ `8 }1 W( k  w在一项24-周研究中，496例用饮食，运动和基础胰岛素有或无二甲双胍未能控制的有2型糖尿病患者被随机化至ADLYXIN 20 μg每天1次或安慰剂。研究人群的均数年龄为57.2岁，和2型糖尿病均数时间为12.46年。 46.0%为男性。77.6%为白种人，4.0%为黑种人或非洲美国人。 27.0%为西班牙裔。3.2%有一个eGFR <60 mL/min/1.73 m2。均数BMI为32 kg/m2。在基线时，基础胰岛素均数剂量为54.9单位和79.2%个体接受二甲双胍。
9 P7 _& A: B$ }在另外一项24-周研究中，311例用饮食，运动和基础胰岛素有或无一种磺酰脲类未能适当地控制的有2型糖尿病亚裔患者被随机化至ADLYXIN 20 μg每天1次或至安慰剂。研究人群的均数年龄为58.4岁，和2型糖尿病均数时间为13.92年。47.9%为男性。所有患者为亚裔。15.8% 有一个eGFR <60 mL/min/1.73 m2。均数BMI为25 kg/m2。在基线时，基础胰岛素均数剂量为24.2单位和70.4%个体接受一种磺酰脲类。
' s9 Y1 m6 m/ u4 f! p8 z6 @6 e, g在两项研究中与安慰剂比较，用ADLYXIN 20 μg每天1次治疗导致在周24时HbA1c从基线减低统计显著(见表9)。

  J' g+ W1 P  A- C# G在一项24-周研究中，446例用饮食运动和用甘精胰岛素[insulin glargine]和二甲双胍有或无噻唑烷二酮[

: j" j& y1 e- v4 W. z. G                               
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$ \1 m: M4 x6 d+ X8 m; q
thiazolidinediones]未能适当地控制的有2型糖尿病患者被随机至ADLYXIN 20 μg每天1次或安慰剂。研究人群的均数年龄为56.2岁，和2型糖尿病均数时间为9.1年。49.8%为男性。74.4%为白种人，4.5%为黑种人或非洲美国人。22.6%为西班牙裔。3.8%有一个eGFR <60 mL/min/1.73 m2。均数BMI为32 kg/m2。在基线时，甘精胰岛素均数剂量为44.5单位，二甲双胍均数剂量为2049 mg和12.1%个体接受噻唑烷二酮。
与安慰剂比较，用ADLYXIN 20 μg每天1次治疗导致在周24时HbA1c从基线统计地显著减低(见表10)。

                               
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, ^6 U+ k' z5 T2 I& y$ E1 a在一项26-周开放研究中，894例用饮食，运动和基础胰岛素与1至3种口服抗糖尿病药联用未能适当地控制的有2型糖尿病患者被随机至ADLYXIN 20 μg每天1次或赖谷胰岛素每天1次(QD)或赖谷胰岛素一天3次(TID)与甘精胰岛素有或无二甲双胍联用。研究人群的均数年龄为59.8岁，和2型糖尿病均数时间为12.2年。45.3%为男性。92.6%为白种人，4.0%为黑种人或非洲美国人。21.1%为西班牙裔。5.6%有一个eGFR <60 mL/min/1.73 m2。均数BMI为32 kg/m2。在基线时，甘精胰岛素均数剂量为65.9单位和87.4%个体接受二甲双胍。
ADLYXIN 20 μg每天1次相比赖谷胰岛素QD和TID对HbA1c从基线减低差别符合预先指定的 非-劣效性界限0.4%。但是在这项研究中，ADLYXIN提供比赖谷胰岛素TID较低的HbA1c减低而且差别是统计学上显著(p=0.0002)。

                               
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8 d. W$ C9 ?- C" w# G: E5 j" T9 h14.6 ELIXA心血管结局研究
ELIXA研究为一项随机化，双盲，安慰剂-对照，多国研究评价在有2型糖尿病患者用ADLYXIN治疗期间在最近急性冠状动脉综合证后心血管(CV)结局。主要的复合终点是至一个主要不良心血管事件或MACE+的首次发生的时间，被定义为下列正性地审理事件的任何一种：心血管死亡，非-致命性心肌梗死，或非-致命性中风，或为不稳定性心绞痛住院。研究被设计成一种非-劣效性试验有预先指定的对比较ADLYXIN与安慰剂的风险比值风险界限1.3。
5 C7 c# T/ y  h* F总体而言，6068例患者被随机化1:1至或安慰剂或ADLYXIN 20 μg(在头2周期间起始剂量10 μg后)和被包括在主要分析中。治疗间人口统计指标和基线特征被良好平衡。在纳入时中位年龄为60岁。约69%的患者是男性和75%为高加索人。患者的多数为或肥胖或超重有一个中位BMI为29.4 kg/m2。糖尿病均数时间为9.3年。超过75%的患者有受损的肾功能和超过20%有一个估算的GFR低于60 mL/min/ 1.73 m2。治疗间在基线时CV药物使用为相似；97.5%的患者使用血小板集聚抑制剂(阿司匹林[aspirin]和/或氯吡格雷[clopidogrel])，92.7%使用他汀类药物，ACE抑制剂和/或86.8%使用血管紧张素II拮抗剂，和84.4%使用β-阻滞剂。研究纳入前，93.9%的患者使用至少1种葡萄糖降低药物，包括二甲双胍(69.9%)，磺酰脲类(37.3%)和胰岛素(47.6%)。研究期间，抗糖尿病药物是由局部当地医护标准由研究者调整。
在两个治疗组96%患者按照方案完成研究，而研究结束时分别在ADLYXIN和安慰剂组分别对99.0%和98.6%的患者已知生命状态。在ADLYXI 组中位治疗时间为22.4月而安慰剂组为23.3 月，和研究的随访时间分别是25.8和25.7月。
8 N9 z" U  Q1 I  P在表12中显示主要复合心血管终点的结果。对ADLYXIN 相比安慰剂的风险比值(HR)为1.02，与一个伴随的2-侧95%可信区间(CI)0.89至1.17。这个可信区间的上限，1.17，排除一个风险界限大于1.3。
2 B& J  K" ^3 y* e- }  y' `6 [
在图1中按治疗臂展示至CV组成终点的首次发生时间的基于累计Kaplan-Meier事件概率。

                               
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4 @0 u2 o" f* `" Q( ?. ]

图1：ITT人群主要CV终点的Kaplan-Meier累计曲线(至心血管死亡，非-致命性心肌梗死，非-致命性中风，或为不稳定性心绞痛住院的组合首次发生时间。
0 K1 z- C2 B" @$ }16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
+ I4 z" [  @. Z( i* B" `+ B9 [ADLYXIN注射液是在一个可遗弃的单次-患者使用为皮下给药笔含一个无菌，透明溶液供应。每支预装笔含3 mL溶液。绿色启动笔含50 μg/mL的ADLYXIN和输送14剂10 μg，而暗红色维持笔含100 μg/mL的ADLYXIN和输送14剂20 μg。
/ z& {# v- q" V) g% {可得到以下包装：
8 A% h) j5 d" }- ?●气道包装：为治疗初始，1支预装ADLYXIN 10 μg绿色笔的启动包装和1支预装ADLYXIN 20 μg的暗红色笔。NDC 0024-5745-02.
" V9 G0 `8 N) I●维持包装: 2支为ADLYXIN 20 μg预装暗红色笔。NDC 0024-5747¬02
- ?! `7 K4 \/ O- D) P2 j/ Z16.2 贮存和处置
首次使用前，ADLYXIN应被贮存在一个冰箱，36°–46°F(2°C–8°C)。不要冻结。避光保护预装笔保存在原始包装中。
在首次使用后，贮存在低于86°F(30°C)。每次使用后避光保护重新盖上笔帽。首次使用后14天遗弃。
* s& G6 G7 v; U3 n3 A! S17 患者咨询资料
劝告患者阅读FDA-批准的患者使用说明书(药物指南和使用指导)。
( z* c! p' s3 s6 s" P超敏性反应
: r& ~# F5 b. j& U( c! w  z告知患者严重超敏性反应，包括过敏性反应，在ADLYXIN临床试验中和GLP-1受体激动剂上市后使用期间曽报道。如发生超敏性反应的症状，告知患者他们必须停止服用ADLYXIN和及时寻求医学指导。[见警告和注意事项(5.1)]
胰腺炎风险
9 {( V- L* Y6 e+ f& d) k& {, w告知患者持久严重腹痛可能放射至背和它或可能不伴有呕吐是急性胰腺炎的标志症状。如发生持久严重腹痛指导患者及时终止ADLYXIN和联系他们的医生。[见警告和注意事项(5.2)]
患者间永不共享ADLYXIN笔
- ]# Q: u! P7 |. l1 G劝告患者应永不与另外人共享ADLYXIN笔，即使换针头，因为如此做携带传播血源性病原体。[见警告和注意事项(5.3)]
+ C* T3 \5 i+ x) P( i6 q" B# v& w低血糖风险
告知患者当ADLYXIN与一种磺酰脲类或基础胰岛素联用增加低血糖风险。[见警告和注意事项(5.4)]
( \' B6 E1 `6 W5 _+ b& D' s脱水和肾衰竭
劝告患者用ADLYXIN治疗由于胃肠道不良反应脱水的潜在风险和注意避免液体耗竭。告知患者肾功能变坏潜在风险，有些病例可能需要透析。[见警告和注意事项(5.5)]
妊娠中使用
劝告患者如她们妊娠或意向成为妊娠告知她们的医生[见在特殊人群中使用(8.1)]。