我知道的回答一个哈。
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2011年6月10日 CTD济南培训 ?; D+ [0 \8 I1 x: O
e" `7 ~- |: P2 N- h* [# |9 g答疑部分笔记 4 C! ^1 I+ [* G* S* o' |
2 v# b: x' o A5 h% k2 F# @1 Q7 H第一部分?答题卡问题解答 8 b' _7 H1 }0 Q! T6 x. i8 ]( d
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1.Q?CTD是否需要参照附件2对各个模块分别独立装订? ; H7 ~9 J3 `, x6 w5 N' v
6 n2 G5 @. `, h
A?1?没有要求?可以根据模块资料的厚度定?允许内容少的多个模块装订在% Y' ?$ C* K O6 r( f7 t7 R9 z
2 }$ z& G& m( ~* y/ t% v一起?2?封面格式目前没有要求?3?附件应装订在各模块下?在相应模块部分需& `; P) P: q/ y4 H% E8 f, l
& V/ u( W4 k" r( ]! J& N) `
要进行说明。
7 x4 f4 x( z$ w! C( x) c$ A8 d
A- r6 u( j7 W4 K l2.Q?进口药注册?3-6类?是否允许采用CTD申报上市? ( \$ r7 d' M5 f; A) R$ j
" y- ?3 [2 N1 w# O0 ~
A?可以。 @7 X5 e: B7 Q2 R J5 S
6 X, r6 E3 S; b* @! i+ l( f5 E8 q3.Q?工艺验证中的报告、方案、批记录如何提供?是否可采用附件提供?是
/ a9 O; E% f1 s/ ~
2 J$ f i0 m2 p* i# L4 f否可不提供电子版? $ K* u0 d3 N1 I, ~# p1 P4 a
3 Y6 a4 r; b) u7 \, h o" S( M
A?1?可以采用附件形式提供?需要在相应模块部分进行说明?2?电子提交
* Y% A: \, a/ }9 h. P
0 P5 r7 n+ V( c% o+ L2 F1 j4 x目前只要求信息汇总表?其余部分现在不要求。
, O+ M- ]" J: I6 K K, O* r; A
* d" ]0 L5 K6 J8 E2 }' N4.Q?参考文献是否需要提供?是否可以采用附件形式?
: D$ h2 A2 r$ f# C# H; W9 A
6 v) A2 \* e) W, _A?1?需要提供?2?可以采用附件形式?需要在相应模块部分进行说明。
3 i3 f1 s, E" k) C5 J) W& `" D$ x" O5 `; q: t
5.Q?批检验报告?3.2.S.4.4?部分提供的数据汇总部分是否需要提供图谱? / B; T0 h+ v' u u% n( [$ `
' k: O9 p3 }: N4 i1 ?! KA?可以不附?但是企业内部必须有?现场核查时会看。 + R8 i$ ], G1 C! ?
% l7 w# i, B" m% |6 H2 k
6.Q?SFDA批准的标准是CTD格式的还是CP?中国药典?格式的?
* J, x$ f. {8 V" q$ v2 d- L2 H; { Z, z N% \; ]" \: {
A?1?批准的标准为CP格式的?申报时需要提交CP格式的注册标准?2?申
( @3 L; ^) y& k+ z7 n5 C* r$ j$ }9 D( b
报时的标准为货架期标准。 7.Q?口服固体制剂放大时一般不超过10倍?那么液体如口服溶液呢?
( b( u* m- A! J
3 g2 h2 Q: X. B+ f; LA?和生产设备?如配液罐有关?需要对此进行关注。
( \" k- K& S/ o6 h
$ @: x( K( f- c8.Q?已按附件2要求申请临床?现在申请上市时?如何准备CTD? - ]5 g" e. E4 S2 n0 [; d) w) l
0 g7 I( X ^% `& LA?1?这类临床很多是06年批准的?当时要求低?现在需要结合具体情况具
' g9 E3 Y9 f, |) p3 S6 O# P, }
" M9 V) U1 L i6 d0 p6 p体分析?来确定是否需要继续做部分工作?尤其是工艺放大部分的?2?相对于临) c; Z* \7 C7 E* ?2 s! \) L0 e% H
% @: N8 w* e& o3 h; i2 l: _床申报时没有发生改变的?可以采用当初申报临床时的资料。
) \! `9 d1 }% E0 `! O2 y% u( h$ F9 O. a" C/ s W+ N
9.Q?和原研药对比?如不同释放介质中的释放行为比较信息?如何提供?
' A/ Z/ m2 V9 t: c; S2 g4 b1 ]9 E" \, m- l6 Z' s# L
A?1?这部分工作在处方筛选部分已经进行?可以放在产品开发这部分?2?
N3 e& P! P4 r
2 o, o, w( ` L5 N杂质谱的对比?不必完全放在3.2.P.5.6部分?可以放在产品开发这块?3?可以
/ X# i+ z" ]2 E ~5 q" R6 ~- M
3 l: ]9 ]0 S( T5 U7 Q在对应小结部分?引用这部分内容的模块。
( |( w1 y) s. h9 y" x2 ^$ R) w" h& Y
10.Q?研发过程中有关物质标准进行了升级?如何体现? / l4 Q5 D! C1 S5 I2 v5 ]$ n- u
. \* g% E3 o3 w; K! ^" lA?可以放在方法学验证部分?这部分应提供方法学筛选、更新和变化的内
& b7 t+ i: {/ V3 d1 r
! E- J$ Q% Z7 S; f容。
) q. M+ |1 w# o( z+ Y
) X$ _0 k" J0 ^0 }- S7 m, ^$ ~11.Q?在培训教材中有关于处方变更的示例?这些变更是否需要重新进行方法
* Q8 e7 q5 f' T7 _+ i
* T+ u3 U& s7 n6 @1 Z4 C" _0 w学和稳定性试验?
! g2 F3 F+ }& `6 B7 @/ D+ T. i! a# Y) ^7 b J+ n$ F
A?需要?这些工作就是变更的支持性信息。 ( V8 K) R u8 Z
" \& y( m! l* K8 [1 g12.Q?处方的变更?是否会被认为申报和批准的处方不一致?
9 Z. y, {; t+ @- X6 H. P
0 ?. D5 Q$ w/ ?A?不会?核查时根据最终工艺进行的。
! Q0 r. x+ R4 \3 c4 L
4 A* ~0 d1 O f13.Q?日出条款和日落条款如何理解? A?1?日出条款指以前不?每批?测?比如每年只测一批?但是如果这批出现0 D# T. Y( `, B3 g# [
! t" w7 q% O" n1 w5 S异常后?则需要以后每批都要测?2?日落条款是以前测很多批?如20批??没有% [0 t) e- v3 k- ], x
( O% ?( z9 H3 S测出某些指标的异常?那么以后不再测这个项目。
% T: A# f6 ?3 W/ v( h. e3 n& r& G5 ~% S$ d/ X: n
14.Q?GMP声明是否需要相应GMP证件?
- N2 c3 B: C# U: A- A: L3 R5 s; y8 R- W; @. h' X. a) `' p0 y
A?国外注册时需要厂家提供的声明?如果有FDA/EDQM的证书?可附在后面。 ; L1 L% l+ ?( Z6 a6 Z
$ |! n7 e. P+ I; W: v+ j
15.Q?讲义P181提到仿制药采用CTD和非CTD均需提交汇总表?如何理解?
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A?是在两种情况都需要提交信息汇总表?不是指另外再提交一份信息汇总: e$ o: k6 w' c+ s- G7 ^6 x+ H
0 x+ w- ^; @" s4 Y) y表。
: j q/ t: Y8 @7 I3 K$ Z" b! E2 \2 m
16.Q?企业按CTD提交?是否还需要提交药学研究综述? 0 D. h) B( t5 A
0 q: Y: [* q7 e+ Z1 @. e( k6 SA?1?不需要?2?但是质量标准和生产工艺仍需要像以前一样提交?药品评
' x# J$ r3 U8 ?" ]) @' |: u# `+ H2 X- b
价中心根据这些进行核查。 1 q( B9 f. q- ]9 [' W$ b2 l. R8 }! c
& {' E% q# L' |9 e
17.Q?如果已经按附件2提交资料?现在可以提交CTD格式的信息汇总表?是
2 `. s# ^& V2 O) l, \* }0 ]( J& [ \8 ~* i
否能加快该品种的审评进度?
) C7 ]3 {3 v8 l1 U$ Q; o- k$ g* z6 m( {2 S% M9 Q. f8 M- C
A?1?可以提交?2?采用CTD格式的信息汇总表可以大大加快整体审评进$ V) N- {- S% G: l
) Z" h$ G8 W& ?! r
度?减少审评员手工输入的工作量?将品种的审评时间由5天/个减少到2-3天/
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个?3?现在仿制药的实际审评时间超过法规规定的时间100多天?4?CDE最近收
: |& _& d4 [, f! I* `% \+ K
' r1 j) t& Y( H到CTD格式申报的品种30多个?附件2格式的10多个?CDE最近会在这些CTD格
5 K4 [6 c5 n! O/ a4 l
- i2 K+ Z: N- p* ^( [式申报的质量进行评估。
4 F- [3 o6 k9 ?
8 F+ L: A# k# T/ J) B, _18.Q?注册批、临床批、商业批等?如何理解? 3 f1 w$ F- i1 V0 S- z% h2 [1 f8 m
7 z: q6 o" }3 T" R, x
" k1 J) ?7 c4 w: XA1?1?将一种有对应概念的解释?不同批次的叫法说明了对研发过程整体的$ [- l6 G6 @& S* e2 {' M% [& V
7 ~' t' a1 J, o2 U& i4 S7 y) Y3 a: v" _
! y" e! M- D4 }! b- D
关注?2?注册批是送检的批次?和中试放大批是同一概念?3?发展流程?小试—中试放大?中试放大批?---工艺验证?工艺验证批?---现场核查?现场核查批?' e2 ?% @4 J' D3 |) U$ G/ A
7 y& X' b, g2 F+ s! }
* y; b8 H, b, N" y% B
---上市?商业生产批?。 7 x: T# e4 I" M
6 G3 j5 [2 Y9 ]% I, l; }9 G3 J. l/ L) ~# C& A
A2?1?华海做法?小试?1000片?3批?---放大批?放大10倍?100003 _: \; d8 I2 Q. v- u+ G5 {
$ n L+ K: H8 ~' [' \+ f& H% ^# ~$ i0 g% {! ]7 d$ Z3 z6 D
片?---扩展批---展示批?10万片??2?用展示批进行工艺验证申报国外注册?7 H' M H! k7 q/ A$ K
v5 L6 i. q8 g
- U; `' [% U' S! o* w3?针对国内?用展示批申报?再动态三批?批下来后再GMP认证时做三批?总共9 a6 c! \$ |' C6 V! W3 ~
+ h0 |* F, L; j6 y( Y" s
% W; @ t# e1 E% e不少于9批?。 " ]0 @( ]! X5 @, k3 N. ]2 M8 h
0 ]* e: ?* l4 L, s3 X19.Q?3-6类申报上市/生产是可以提交CTD?临床部分怎么处理? , \- k) Q+ E1 M# X/ `* ]
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A?目前CTD只针对药学部分?其余部分仍旧按照附件2的要求。
; W# Y6 Z# x1 i v+ Q
# @- ~# N8 Y! x6 f9 Q; t9 i! ]20.Q?申报临床可否采用CTD?
$ H, a3 i5 ~) y1 N" P! t0 v9 _$ [
% Q) }8 f) g4 WA?1?可以接受?也鼓励采用CTD申报?2?但是不享受单独排队待遇。 ! \! d2 T7 H, X3 f
# E" P- C) N/ T- j3 I
21.Q?以前按照附件2格式申报临床?现在如何按照CTD申报生产?
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0 f' j$ w/ z0 y! }$ L4 HA?1?可以按照CTD格式也可以按照附件2格式?2?若采用CTD格式?需要" F5 g$ o7 k6 z; W& g. o; o
; S; D V0 z; L! z7 K5 n
整合以前临床申报时的信息?必要时补充一些信息?不可再CTD相应模块并空白表
+ t0 Z" v! s b h- S- E) w- \3 @$ ]; l% _( e
示。 ' }, j2 K3 ^' S) B3 x
) k- `6 ?7 |9 P4 S9 e3 F2 l# g0 x22.Q?药品和包材的相容性研究如何开展? / }3 Q6 M( l' S/ B3 }- ^: j. ^
+ b4 ]! M; Y" ~6 w0 lA?1?这些研究在国内还属于起步阶段?但是需要开展?2?CDE目前的考虑" T( M5 {. z7 r& [
% j$ ^5 B# q, O1 d' ^6 i
是先对风险最高的品种?注射剂、吸入剂、滴眼液等?考核?同时根据具体包材的5 F% K' ^1 w& `% V ?. U" Y
! r/ [# o6 g2 i; ]7 P
风险考察?目前重点关注塑料包材?3?相容性考察主要是提取、吸附和迁移三个
! y6 x) g& b+ @6 W
9 K( X/ u7 [7 X- ?: W方面?提取考察需要建立相应检测方法并在稳定性试验中进行考察?吸附和迁移可- Z( S8 b% B6 b7 \
' S5 T# y! U) a# _& t2 w
通过常规稳定性试验支持?4?对于添加剂?可以参考美国和欧洲的指南以及药典, x& M3 \( t- s; T# t' J- h' u
; b4 Z1 T; ~# }7 C8 ]
标准?如果水平超过或多处物质?需要参考杂质处理的思路更换包材或采用药理毒9 [& P& m' _( `
h% |# { P+ v7 b
理研究支持?5?CDE目前没这方面的指南?但是今年会和包材协会合作?尽力年
. K7 P( P6 B% M4 Z# H1 t B: a
* V* w; j- g8 |- {0 Z' R% @* g内推出塑料包材相容性的指南。 23.Q?讲义P34表中工艺部分如何填写? / t9 Q* y0 A1 A0 k i; T- g
% s8 Z) F7 s5 J. fA?本表将工艺的批次汇总?对工艺和3.2.S.2.2不同的部分进行说明。
" e5 `* i6 Z; [, w
6 \& P& m3 q8 k/ p24.Q?原料药中试到生产规模放大倍数如何考虑?是否可中试1-2kg?生产为
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50kg? 5 J( K& o7 j$ R- \
4 P) W2 Q$ U6 K" I9 r+ K4 `A?原料放大要求参考制剂相关要求?在设备支持的前提下最大放大10倍。 ( h1 D( @/ R+ q, }, p+ M3 o
. G$ w/ C0 c# ~% c& ]6 ^- \25.Q?CTD中分析方法编号如何制定? / ^% E8 J' C( I/ Q8 r! b( g
1 \! p* g }* x& @( w H8 mA?CTD无统一要求?由企业自行规定?
: r' k( f# }# R8 n$ b' o
; j+ K2 l! r1 E5 c% u& B26.Q?研究图谱如何提交?是否需要编页码? ( X* M' {3 w. m
& [1 m. `( n' b0 t+ y' ~1 |A?1?谱图需要提交?2?应提供交叉引用表?对图谱的位置进行说明。
, M" B8 s0 @8 v( `/ l* ~: g) P- C* L& H R) i* x
27.Q?批量规模是写实际生产规模还是拟定生产规模? ) Q- M. P: u2 O7 P7 c" `4 m1 F
, Z$ i6 Q( `7 }% o. G
A?1?需同时说明实际生产规模还是拟定生产规模?2?CDE审评更关注实际% e# u9 W ]" G
. _7 ]: s) x2 @- i
生产规模。 : Q* W; L, r5 r2 S0 l# f
+ {) ?4 L6 e& Y! b/ g& `, Q6 [28.Q?批记录等版本号是否必须要有? 5 j: I& ? h3 ~* h% z
' W5 z) u% k! I9 [/ G$ |2 [
A?必须要有。 % q0 z9 t# l: B5 l: F
; a( @% p! E" H# P' I
29.Q?3.2.P.2.2.1和3.2.P.2.2.2中提到的和参照药物对比有何区别? ) ~7 y* x% E4 c$ d4 y. P1 q9 o
6 V# h6 R5 X" N6 H g8 _3 E
A?前面一种指小试多批次?后面一种指中试规模。 $ N F# ?+ H) w- Z. d+ B1 C# f8 X
( q1 v/ e# \, U9 b3 @% u注?此问题中模块部分编号可能写的有误。
% q! d! E4 a5 F: G
$ m/ t" g( z% i U ^ K4 G5 m f: Z30.Q?3.2.P.5.2中是否需要列入所有方法? A?需要?但是简单的方法描述可相对简单。 0 W o9 c* C, ~' c( k6 k7 O$ `7 R9 ^% x4 {
/ K* u# v2 A+ j0 v5 I
31.Q?制剂申报时?对照品信息可否由原料药厂家提供?是否需要进行标定?
5 t3 q" Y0 |8 Y$ V7 w( @# b
, l" a# u& `, E' R8 |* g' l3 w& AA?1?如同时申报?对照品可在原料药厂家申报资料中体现?2?制剂厂家需
! I! q. _4 t4 O9 H" J' `1 y e. Q0 m& h. v8 \& E5 j* M+ \
要负责审计和完善。
# ^) O B {+ n
! B$ p7 L t5 ], {% w4 X6 @32.Q?CTD形式汇总表和附件2格式汇总表的关系?
U% C( r6 Z3 d& X- x+ S! w, S: l3 p3 k/ o D& |) Z- ~; b1 f0 E
A?1?不需要重复提交?2?两个文件的格式有区别。
& h- G% j' \6 Q1 v
8 N- ]( L% X+ O33.Q?有些CTD提到的内容以前申报时未提交?如何处理?
, g3 x3 T* W, d* m2 q" N% }3 e/ _
4 V# D: q9 Y- F: D8 PA?1?可以写未提交?不可以写不适用?2?不可以主动提交以前未申报的资
* s' W1 K3 `" F' c4 N* Z2 h4 T9 @; _
( F& R2 f) [! r0 R5 h/ n- M# [3 R料。
* [: \5 l$ P1 T: g, ~4 I# v h, n6 v9 {
34.Q?需要提供验证方案和报告的无菌制剂是否指无菌生产工艺的制剂? 1 G9 _/ m4 {. J8 Q5 u; p" ^
9 L) l3 H) h1 q. Q$ A
A?是指最后达到无菌水平的制剂?包括无菌过滤的冻干粉等?并非仅指无菌5 ~' g: Y% I* A* V) [ C
5 K; _; C. [: w! m; m& x; v% W7 {
工艺生产的制剂。 * R" V- E& ?( {) l$ M) U
' F. ^2 ]5 y6 k! G35.Q?原料药杂质如何来判断是否有遗传毒性? , Q- v7 H8 H5 \: [3 l
# |- @- z$ Q3 g6 z$ g& u! u! [A?1?有商业化的GMO数据库可根据工艺推测可能产生那些有遗传毒性风险的: b5 J: R9 W- l- s7 E$ x
( z6 y$ ~! X; V5 k# Q/ s物质?但是价格昂贵?2?华海主要根据文献来判断。 7 C+ _1 H6 c7 N7 U, h
7 {( j* H7 t% S6 ~36.Q?如何获得原研药的处方?稳定性是否需要同步? " Q6 `% S" `3 }8 X7 L) b
2 J* B0 ]+ J7 ^3 j& O+ V' e2 JA?1?可以看原研药的说明书?但是只能看到辅料种类?不能看到确切组成?
3 F& S" N: c" C# P; o9 X/ J4 e% |, Y e' E9 O! u; V8 `; n. h
2?可以在溶出度、稳定性和杂质谱方面进行比较?3?法规无要求加速和长期稳定- D/ K% e7 D7 J( p) |# _
0 G* ]1 S( f0 b; M6 R# H8 b' {: C性试验中必须和原研药进行直接对比。
2 W( r; q/ r1 R3 L) b' m/ n; ?! r2 s4 q" x
37.Q?纸质版现在有无相关格式要求? A?电子版已经有标准?纸质版的标准正在由SFDA进行审核?待批准后公布。 " r7 J( s; F: H0 h9 r+ i
- O2 c9 i" }0 Z- T% s$ a
38.Q?已受理品种进入CDE后如何计时? 6 B, Z& d- T, s6 S0 o! V
0 R5 [8 P- K2 V. b, ^
A?1?等所有相关资料全部到齐后才开始计时?2?在原料和制剂?以及未提( i* n" q% |+ H; [+ |4 A. v6 l0 G
' o! k8 U" d. W交电子版文件时?审评进度暂停计时。
+ J1 T& s6 K$ E- V& }9 D# e+ G. U: L3 D' D; H, G% `5 |
注?部分内容未能及时记下来。
; O3 R5 ?" y1 Q( O/ ?3 S1 w- c% [" a. ?3 a% j% i
39.Q?仿制药已按附件2提交?在提交CTD格式的汇总表?可能出现和申报资) c) E0 w- e+ \0 P$ T! J
# B- ~# `; {( J) n3 O: u5 C" ]
料不一致的情形如何处理? / g3 U: P7 w+ f! \
0 W( x/ U$ F; T$ |8 _- U% i
A?1?若CTD格式汇总表有未提交的内容?可注明正在做或未提交?2?CDE
. a& B2 p1 d( o9 k6 r1 b5 S( W6 }* H( G/ N. B
可能会以发补的方式让提供这些信息?3?建议早些关注申报资料和CTD格式要求
( s, q! L1 u" G+ X" U1 u h! a+ J3 e4 ^+ \& M3 F7 v( N
之间的差异问题。
5 j9 K! t$ m) E2 D
' {" ?) o- p3 u* k! h40.Q?进口仿制药完成BE后?是否需要按CTD提交全部资料?
3 [. r) R8 l( }2 D. ?$ t+ B9 L6 b( i' C% K4 C7 }$ q0 M( }
A?1?CDE未要求这类情形必须按CTD格式提交?可以按CTD或附件2格式?/ q* g' b" a/ m9 k0 W( A* @
7 H; g2 Q( T1 e# I/ h/ o* Y
2?验证部分需要按照CTD格式里面提到的要求进行。 1 E1 r) P7 Q- r, s/ e% h% ]. j+ S5 j1 B
1 ~9 t* e: Q6 w- ~1 m0 u/ E
41.Q?包材可否按照CTD格式注册?保密部分是否可有厂家直接提交给CDE? # @5 J' T" v/ d- b; h
* N+ R, P% B7 ~, x3 T7 BA?可以接受。 . X/ C; E! r2 B+ [8 t" b
; R, Y# T% k9 B; d% n# i, @42.Q?是否需要同时提交货架期标准和放行标准?
4 P. r6 @, d/ e
% I9 [; k }2 [ M1 l# aA?1?这些标准体现了过程控制的理念?2?药典标准和注册批准的标准为货4 l9 `; G" H1 b5 K1 G+ @" ^+ v' B
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架期标准?3?放行标准是在货架期标准基础上制定的更严格的标准?3?如果以前2 t: w$ @& \+ c
P8 k1 x% L0 b8 r; @6 s
已经按附件2提交?暂时不要补充提交放行标准。
1 \5 Y3 X3 `) P8 f! U1 s/ {* r6 r, L) _. c5 c2 t4 E
43.Q?验证报告和批记录的编号和版本号是否必须要有? A?1?必须要有?2?由企业自行决定编排规则。 & \7 C; P) S1 c3 ?
; w: n- ]/ t. {1 Z
44.Q?工艺开发中需提交每批杂质的信息?是否包括小试和实验室研制的批
, N1 { d- ]1 ?9 ^8 A
' Y9 j+ W$ F8 B7 D次? & [- g, o! q* _& _: K" q, I
" v- S3 t( N3 @2 xA?1?从能稳定生产出原料药的批次开始?前期的不要求?2?杂质水平的积
& @0 E8 {' v4 q8 p+ {3 w! r+ X0 h# U, I5 v+ S3 L/ d6 F
累有意义?为终产品质量标准的范围制定提供依据。
/ x( \5 |# k% w8 D! J( O6 A$ `; q/ ` z: P( M
45.Q?接受范围的制定是针对货架期标准还是放行标准?
- C5 e* r( ?4 v% k) W+ E) E P) A; R1 `5 L0 g
A?两者都需要。
4 C" V9 H- f0 `& x C- q; O" U& g$ n/ l
46.Q?原料药的相容性是否可以参考review中的信息?
! C, O2 z. P) S/ Z# ]( b/ T, e( f! b: y: k) T7 q8 m; D
A?1?可以根据理解和认识确定需要进行的工作?2?辅料有多种规格?即使8 L9 e+ ~& M; P3 Z/ \
2 y" P# C; u7 B3 O+ L4 H3 E' j
同一名称?里面的成分也可能不同?可能影响辅料的性能?3?可以关注CDE2008
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年的对此问题进行讨论的电子刊物。 9 ?+ _0 d T) O3 ` h
7 l/ A2 _1 L8 P3 r: m1 C+ P$ J47.Q?包材的试验?可否由原料提供商提供?
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A?1?供应商能提供最好了?但是需要注意他们做的工作?不可以仅作水和盐
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4 @! j, {7 w; Q, V3 J的提取?2?需要考虑不同因素?pH、离子强度等?的影响。
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; C% K9 g: q' Y; b7 u48.Q?如果供应商不肯提供包材试验的信息?怎么做?
4 \8 y# E- J% d$ v" [- V. V: W( U( a, ]8 T: v' h. Y3 u
A?会比较困难?没有针对性。 8 h: u$ q, n: }5 }$ ~' k
, p3 D" ?- f; H7 s) a" Y: ~49.Q?可提取物和可浸出物的关系? ' U/ X! S4 i' }, `9 b" Z1 D
# E! U7 i# a/ i+ F3 LA?1?可提取物是在苛刻条件下得到的?可浸出物是在正常条件下得到的?
3 d2 @* [2 A6 k% w' d8 Y0 g
5 L( f# }, Y$ e2?美国和欧洲有这方面的指南?3?可浸出物应该在可提取物研究的基础上进行。
; j8 ^" ]& i, Q; ^9 ]( d
/ f7 x, h3 G3 R9 N4 `50.Q?验证方案和报告的提供? A?需要分开?这样符合GMP的理念。
! K* e- _: U) s7 q
4 b: F+ l, t+ ~' Q51.Q?CTD规定的但为进行或者进行的与规定不一样时?比如未作影响因素?
4 r# n2 Z: s$ a8 v- G1 e( i; O0 ~5 ]9 V8 N$ Q( z1 {
但做了冻融试验?如何处理? 1 {( x5 c; ] z m5 I
; M8 a v, x+ p; h3 U7 d3 {
A?可以?但是需要说明理由。
& H7 K3 ]$ h* L7 l. D) i# D5 ~0 c! h% u; U3 I
52.Q?6类药注册时长期稳定型是否需要到12个月?效期是否只能定位12个
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5 G( U( [$ V. `# J& {' a' E月?
M+ T J- C, L; \) T9 {. x5 F, ? f2 p3 c
A?1?稳定性只能根据长期试验的数据定?2?不建议进行外推?因为我国关
& Y( M1 `2 R6 l* ?% |
. v. O, I( E% q5 ^& ?7 H3 C) {于外推研究的基础还很薄弱。
9 g/ t I, g+ }5 c/ c! G! G# U* y& @# O9 j" G. ^9 ~0 r" X
53.Q?过量投入?
! k9 N3 s( D5 a! ~: g3 l
6 D- C; L& D1 Y2 \. ?% JA?针对过程讲解中增列原料药的? ! o$ |$ ^7 S+ p, L, R
3 h, ~5 `7 E' o+ k: A
注?本问题没有能及时记下来。
9 r! C+ `4 P/ p- Z1 e8 K8 F
% l( O" u/ E- @* U. @54.Q?制剂的杂质谱是否必须进行?
( |% |) ~. M+ o$ V7 `& S1 W ~2 D, Y& Q: x# ^* ?' A$ V
A?必须得做。
3 B- {; ?% F/ }8 w& L$ T' \
R3 h3 Y+ H5 w+ l2 i注?本问题没有能及时记下来
' s- K* ~, g6 a; m$ N b3 j" k0 N) d# \
55.Q?现有进行研究的方法专属性均不高?方法学研究如何进行?
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A?1?官方也知道这种情况?因此没有进行控制水平的限度要求?2?需关注
6 H7 I/ B" Q5 R# S6 H2 k. C9 A+ y/ m9 O
重复性?可以考虑半定量方法?但是这种方法需关注样品均一性问题。 / k: _; o$ b" A
* [& ?$ [- ~$ O9 O4 ?1 b1 O$ {3 ^) \
56.Q?如果按CTD格式提交了纸质文件?但是电子的却采用了附件2格式?会" a6 i) X0 B( Q# v4 _. W! s$ q. D; I
! e2 v. I2 L( H: J9 w1 A
造成什么后果?
4 v% f- Z: L$ A8 u( F2 k. D$ B1 T" ]6 k( B) ]
A?1?会造成排队错误?2?会被要求重新提交。 第二部分?现场提问解答
3 ^ M4 m0 F$ z/ f, c- I- Q2 t
/ ~( S, h+ i& T3 ~5 a2 W! L2 O) r1.
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Q?1?如果同时提交货架期标准和放行标准?SFDA批得是哪个?2?仅几批数据就
1 N/ m- r! i8 O" U' @% j; H; w! Z9 p# c/ Z6 \, T
来制定放行标准是否合适?
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1 S; W$ E) P* w8 D/ k) iA?1?国家批的是货架期标准?2?放行标准可能存在不妥当的问题?由企业
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' m" P2 S( o9 I8 l" O+ E( r9 J自己完善。 6 \8 n3 \4 c4 D8 _* ?
+ a8 c& C# ^& L3 n$ R' x
2. - D/ j( y0 o0 C4 C9 I4 x+ S
) Z( d& j' O. |# ^2 a% eQ?有关物质方法学验证?重复性试验RSD?1?是否限度不同?RSD标准不同?2?
" c* z& b' D U$ G
# ~' G& B: {: K7 r1 i# a5 c杂质限度是标准值还是测定值? % d5 {7 h8 ~5 Q# \7 V7 P/ d
4 h" Q' C5 W; h3 r/ n0 ^A?1?如果定量限水平已经覆盖了考察的浓度范围?RSD和杂质具体限度应该; k& w' a$ s9 w( e5 S; O: |
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没有直接关系。 ! U, I0 x; t& T9 ^
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3.
! ]; y; q: e% b4 E7 X1 A, G2 {
Q?外购原料的资料保密部分如何寄给CDE?何时邮寄? 8 o! b) F( x( F$ v% o. v3 \4 [
* i1 `, q$ K5 ?
A?1?可以直接寄给CDE资料组?2?应该在正式审评前寄到。
. Y! G. V8 C7 A! a2 J2 i% }$ }$ ^/ t
4.Q?1?制剂杂质谱如何进行?如何对杂质归类?如何确定是否列入质量标; J1 R# Q K7 i: k) G0 R% V! p
3 V0 E, u- m7 j+ o% l5 [2 o
准? 7 P6 V( k h& G: h
+ R6 v) `. w4 H. l
A?1?参照API?如有机杂质等?2?杂质可分为原料来源、中间体、副产物8 X9 q$ [% [7 s0 o# o
8 e7 M7 K( y. m1 @% V和降解产物等?由研发人员根据科学判定?3?杂质的归类可以用排除法?结合工
( I% H* [3 E3 {: u" y% L+ k# z" C. Y; }! c9 n6 S9 M' A
艺说明不存在的理由?4?结合分析和实际检测判定是否列入质量标准?5?制剂中+ V& B+ A/ |0 K, l8 X5 S! u4 X" ]
4 o! ~5 Q( `1 u8 x, t0 s% Z
不比原研高的杂质可不列入质量标准?6?原研中没有?同时不能进行结构确证
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的?需要通过工艺降低到0.1%以下?7?原料和辅料反应产生的杂质?厂家需要考
. D, h8 ~# n/ r* W$ G# p2 U4 a; I5 a7 ] \3 J1 A8 [6 P
虑自己合成。 - E: U: _; n9 R) |0 w
! k8 w9 N# Q" v( M" `% e0 A
5.Q?如果中试中出现的杂质?在工艺验证时却未出现?是否列入质量标准? A?1?需要考虑自己合成杂质?2?来确定目前方法是否可检出该杂质?3?原/ g1 V' X9 ~. O8 _0 A7 T. i
/ z- \5 h4 @5 H+ S9 p则是先先说明?再用检测来支持。
( K' q5 a! K5 i
, d& J0 q! i) G/ G3 f/ M' M- v6.Q?讲义P127提到的强制降解?需要对所有杂质进行结构鉴定?还是需要结
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合稳定性试验判断? 2 {) k: s% z' G0 V. L6 Y$ @* ]
3 @, M& X7 r, J, `0 V. qA?1?应先结合对产品讲解机理进行理论分析?再通过强制降解试验看看是否
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) ?6 v! P+ f* v9 l( Y2 g/ P( ^出现理论出现的杂质?2?强制降解的杂质不需全部鉴定?3?强制降解是方法学验
% q" j. z% s8 _* X
2 W$ D- E6 H2 @9 s) V* z4 z证阶段?稳定性是其后的事情?不可能参照。
: R* x3 M0 E: l& e
9 c) j3 Y. Q) n, Y7.Q?讲义中提到的影响因素试验的限度如何制定?
+ ]8 b4 B5 e7 `& M
+ J! D7 ], Y6 KA?按货架期标准进行指定。 , o$ v( _8 a/ n3 \
# @" q- M* z2 x! r8.Q?软胶囊的囊壳如何体现? 9 |& Q/ {+ G3 D" {# a0 q
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A?1?按辅料?2?其组成表现可以参照包衣处方的表示方法。
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8 _( p( ^" J; j, t2 s; o9.Q?包材?如瓶盖、垫片是按配件还是按系统进行相容性考察?
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A?可以增加配件部分。 8 g9 ?+ C% @8 T
& N4 H0 a4 r' h' L1 F, A10.Q?原料药和合成阶段的质量标准如何定?如何对合成进行评价?
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" B! U3 X" P! r" ]8 ~A?1)CTD主要针对仿制药?应该是在原料必须了解的基础上的进行的?2?仿
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制药和创新药在这方面有所不同?3?过程中应当进行相应的验证。 9 {& |; `0 s& X/ _, O
! N/ `4 K# _3 }/ v) p0 @
11.Q?固体制剂的相容性有指南?但是液体和半固体如果进行?
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A?1?对半固体?杂质检测只是评价的一个方面?可以结合其它指标如物理性
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6 A/ \4 i% i0 B能进行评价?2?液体的也一样?可以参考影响因素试验。
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8 r" ~6 G! x! t# x+ y12.Q?非无菌不用马上提交验证报告?是否意味着可以先不做? A?1?如果不做?不能保证连续生产出合格的药品?风险很大?2?美国是允
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k* v( q+ ~3 y3 }许批下来后才进行方法学验证的。
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13.Q?讲义P146中是否中试处方是申报的?拟大生产处方出估算的?2?如何
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保证混晶与原研一致?因为买不到原料?是否仿制药注册批和你打生产批一致? / [& Q+ \8 v( f( u; Z* W
# p' L/ V j3 L9 y# U' \8 Y% iA?1?仿制药有了拟大生产批才能现场检查?新药可以是中试批?2?对于混
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晶?首先需要判定混晶对制剂性能是否有很大影响?如果不大?可以不在意?反之1 T# B( h7 i& T% p; f( D
/ z- ]0 O O) ] `3 X需要进行严格控制?可参考FDA指南和CDE电子刊物?3?仿制药注册批和拟大生
2 N; u$ E g) C
: y1 U# J8 b3 f6 H5 c产批是不一样的?后者是现场检查时的批次。 5 W. `1 T& V3 K, j5 A+ n; y. a1 e
$ R4 i+ L g4 J" L14.Q?动态检查是按放行标准还是货架期标准考察?
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A?按货架期标准。
9 U; V& l, ]- Q3 g, l9 d
7 }+ J/ H0 N+ Z: |6 p4 \5 d15.Q?6类注射剂?可否委托外面进行中试?然后再自己的车间进行工艺验证
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3 B9 z2 U; `- j- ]& E! h和稳定性考察?这样申报时中试完成6-9个月?工艺验证的2-3个月。
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A?思路可行?但是现实中会遇到很多问题?比如生产设备方面。
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7 v: X- T4 b9 d8 U: p! Z16.Q?稳定性中的使用稳定性?是否需要模拟临床使用的情况?比如滴眼剂?! A0 Q, N& ?0 X7 r' h$ B1 N w3 N
1 q- _* ]$ g) U |4 i是否需要每天打开?挤一滴出来?然后盖上?要考察多少时间呢?
& e1 {3 p1 w. p* m$ Z' ?
% d" h C m7 w3 v* P, Z3 bA1?1?应当模仿临床使用的方法?2?考察时间不得低于临床使用的时间?& i- t1 \ @& Y( w" s9 k! M
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3?还得考察效期不同阶段的使用稳定性。 1 W1 v' h& k2 n+ o
, q$ A- H3 x3 p
A2?临床使用的时间应当是根据稳定性考察的结果来定的?应当在说明书中进行说( F& X0 x# S8 t
" n M- w1 g- l8 _3 K9 O- w4 L- d+ y9 n明。
3 D% C3 j z' x8 c/ I# g9 k- Z7 P$ y5 Z& Z8 v
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