【科普】原料药的CMC和DMF的区别和联系

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科普介绍：
欧洲药典适用性证书（COS，即Certificate of Suitability又称CEP），是由成立于1964年的欧洲药典委员会即欧洲药物质量理事会（EDQM）颁发的用以证明原料药品的质量是按照欧洲药典有关专论描述的方法严格控制的，其产品质量符合欧洲药典标准的一种证书。它是随着欧洲市场的一体化进程的逐步发展而于1992年出现的，其目的就是为了减少生产厂家和有关评审机构的大量的重复性工作，促进欧洲药品市场的一体化进程。与美国FDA对原料药品要求的药物管理档案（DMF）相比，欧洲COS证书申请文件更注重的是药物本身的性质，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、质量控制、稳定性和安全性研究等等。要取得此证书，生产商需要提交一份详细的档案，其中可能含有机密资料。此证书用户表明通过应用欧洲药典有关专论，及证书上所列出的必要方法，能够检查药物原料和辅料是否适用于药品的生产，也就是说，从这一特定方法（包括原材料）生产的药物中的所有可能杂质和污染都能够由有关专论的要求完全控制。截止到2004年3月底，EDQM共颁发CEP证书1520份，其中有关化学药品的证书970份，占63.8%需做TSE风险评估的生物原料证书430件，占28.28％，两者兼有的（即需要做TSE风险评估的化学药品）43件，占2.82%，被撤销的证书75件，占4.93%，实际有效的证书总数为1445件。中国只有24家制药企业的45件CEP证书，撤销2件，实际有效的CEP证书为43件，仅占全球颁发证书总额的2.97%，全部集中在化学药品。
* B% m/ S% k$ o5 gCOS证书产生的背景、发展与现状
) b6 b. P2 N& J' g0 A  p　　由于有着众多的人口及发达的经济，欧洲是世界上巨大的药品消耗地区，同时也是向外输出药物制剂的最大地区。与美国一样，出于对自身资源和环保的考虑，决大多数欧洲国家严格控制原料药的生产规模。欧洲制药工业发达而且历史悠久，集中了很多世界主要跨国制药企业，成为世界上向外输出药品制剂最多的地区。随着欧洲逐渐一体化，欧盟版图不断扩大,作为一个整体，它正成为世界上最大的原料药进口市场之一，也是我国众多原料药生产厂家的重要目标市场。
　　由于欧洲国家一般较小，经济市场一体化一直是大势所趋, 进程在不断加速。早在1964年，欧盟就成立了统一的公共卫生委员会（Public Health Committee）和欧洲药典委员会(Committee of European Pharmacopoeia)，颁布了在所有成员国内都具有法律效力的欧洲药典。欧洲药典委员会也由最初的八个成员国发展到现在三十一个成员国，包括：奥地利、比利时、波黑、克罗地亚、塞浦路斯、捷克共和国、丹麦、芬兰、法国、德国、希腊、匈牙利、冰岛、爱尔兰、意大利、卢森堡、荷兰、挪威、葡萄牙、斯洛伐克共和国、斯洛文尼亚、西班牙、瑞典、瑞士、前南斯拉夫联盟、土耳其、英国等，基本上涵盖了欧洲的主要国家。在公共卫生委员会和欧洲药典委员会的协调和规范下，近几年欧洲的医药管理体制和法规发生了明显的变化。对成员国以外的医药产品进入成员国市场的管制政策也做出了相应的调整。
6 y1 P4 J/ [( @/ ~7 @. o6 K　　1995年阿姆斯特丹条约（Treaty of Amsterdam）生效以后，欧盟成立了专门的药物评审机构--欧洲药物评审局（EMEA，European Agency for the Evaluation of Medicinal Product）。EMEA将制剂药品上市的核准（Marketing Authorization）程序分成两种，即"集中申请"和"互认申请"。这两种申请的目的就是为了消除各成员国之间的上市核准结果互不承认现象，减少有关当局和生产企业的重复性工作，消除成员国之间的药品贸易障碍，促进市场的一体化。这两种申请程序的结果是：一个药品的上市申请一旦获得批准，将自动或通过一定程序在欧盟所有的成员国上市。
( H  N! ^# ^/ r2 u　　按照欧洲共同体的相关法规，原料药品要想用于欧洲的药物制剂生产, 需要提交和登记"欧洲药物管理档案（EDMF，European Drug Master File）"或欧洲药典适用性证书（COS,又称CEP，Certificate of Suitability）的复印件。关于欧洲药物管理档案的作用以及如何编制，我们在下一期中会为大家做更进一步的介绍。对于欧洲药典上已刊载的药物，要想一劳多得，通过一次登记注册，便能够将产品顺利地销到欧洲多个国家，取得欧洲药典适用性证书从而进入欧洲市场，就自然成了我国原料药生产厂家的一个主要途径。通过取得COS证书，不仅可使我国企业获得其生产的产品在欧洲市场上的通行证，同时，也能全面提升企业及其产品的形象，增加产品的技术含量，对该产品在国内市场及国际市场的表现起到积极的影响。
/ Y8 i4 a) d' t5 v) e( X获得COS证书的程序
) X% A$ N& Z+ I1 h' C" o# ~1． 生产厂家或申请代理机构通过银行向认证秘书处汇去证书申请的有关费用，并将完成的申请表格和药物档案（Dossier）一并递交给欧洲药物质量理事会（EDQM）的认证秘书处。
( H' `/ `% p: s8 [1 c# m2． 认证秘书处收到申请文件后，在一定期限内将安排评审。评审由认证秘书处指定的评审委员小组（必要时也可由相关的技术顾问委员会）来完成，以给出是否可以颁发COS证书的结论。
1 B: c" D$ |7 j$ ?3． 结果通知：认证秘书处采取必要的方式将文件评审结果及是否可以颁发COS证书的结论告之申请人。
企业自主申报COS中经常出现的问题
' t& a8 \$ F) P5 x4 q4 }( U+ }　　像美国FDA对DMF文件的要求一样，欧洲的评审机构对于所提交的文件无论从形式还是到内容都有自己独特的要求，由于COS证书申请文件采用集中评审的方式，这种要求也就更多一些。正是因为欧洲所需文件的内容比较集中，对文件的要求也就更高、更有深度。比如所有使用的分析方法都要有完整的验证资料，而这正是我国原料药企业所缺乏的，因为我国的绝大多数原料药生产企业平时不太注意积累有关药品的各种数据和资料，以为只要我的产品质量检验合格就万事大吉了。其实不然，欧洲药品评审机构对我们提出的申请的评审，是以生产厂家所提交的文件为基础的，同时还要对我们提供的数据的真实性进行验证。欧洲所要求的实验数据比FDA 要求的要多得多，因此生产厂家通常需要花费更多的时间、精力准备实验资料。从某种意义上说，申请COS证书或准备EDMF文件需要比准备FDA认证更强的技术队伍，要对技术、语言、法规、文件制作等方面有很好的掌握和经验，同时也要熟悉一些技巧，灵活回答欧洲药品评审机构提出的各种各样的问题。要承诺随时接受欧洲有关评审机构进行的现场检查，因此工厂在生产质量管理方面也要做一些必要的准备。通过企业自主申请直至获得COS证书，能够起到锻炼企业人员队伍，提高生产管理和质量管理的作用，是一件非常好的事情。可是，由于国内多数原料药企业技术力量比较薄弱，技术资料遗失，生产水平和质量管理水平也不高，在申报过程中又缺乏一定的经验，首次自主申报往往投入了很多的人力、物力，却还是以失败告终，既耽误了宝贵的时间，又坐失了很多市场良机
7 h# h& N' c# [) W) `# M( i9 b2 DEDMF文件简介
4 E" o: e' Y, N! \/ B. P5 u　　欧洲药物管理档案（EDMF，即 European Drug Master File）是药品制剂的制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的关于在制剂产品中所使用的原料药的基本情况的支持性技术文件。它的申请必须与使用该原料药的制剂的上市许可申请同时进行。当原料药物的生产厂家（ASM，即 The Active Substance Manufacturer）不是药品制剂上市许可证的申请人时，也就是说当制剂生产厂家使用其它厂家生产的原料药物生产制剂时，为了保护原料药物的生产及质量管理等方面有价值的技术机密而由原料药物的生产厂家提交给欧洲官方机构的文件。分为公开部分和保密部分。与美国FDA的DMF涵概药品生产的全过程CMC（Chemistry, Manufacturing and Control）不同，欧洲DMF则主要强调第一个C，即Chemistry。具体的说，EDMF 的主要内容是药物及其相关杂质的化学，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、杂质检查等等。
EDMF的递交程序
$ C7 c" L) W6 {4 s1 k$ b根据欧洲药物管理档案程序的要求，EDMF只能在递交制剂药品上市许可证申请时递交，并且只有欧洲的制剂生产厂家及其授权的代表（如，进口商）才能递交EDMF。
递交的EDMF应包括两个部分：
2 V( N( o6 {. D# @# m1 {--EDMF的申请人部分（即公开部分）；
--原料药生产厂家（ASM）的限制部分（即保密部分）。
两个部分要分开递交，因为药品上市许可证的申请人是不可以看到EDMF保密部分的。其中EDMF的公开部分和保密部分组成的一个完整副本由原料药生产厂家直接寄给欧洲的相关的评审机构。公开部分的一个副本由原料药生产厂家提前寄给申请人，并由申请人将此部分包括在上市许可证的申请文件中。因此，EDMF程序仅适用于当原料药的生产厂家（ASM）不是药品上市许可证申请人的情况。
如果欧洲的药品评审机构经验证，证明递交的EDMF申请文件是真实有效的，则给予药品上市许可证的申请人一个EDMF登记号（Reference No.）。这样我们作为原料药的生产厂家，就可以将我们的原料药产品出口到欧洲，用于该制剂厂家的药品生产。
# @. a# s' O8 r& j5 c' H: t! e. mEDMF登记和COS证书的比较
　　EDMF和COS证书都是原料药进入欧洲市场有效而必需的支持性材料，二者都是用于证明制剂产品中所使用的原料药质量的文件以便支持使用该原料药的制剂产品在欧洲的上市申请（MAA）；它们之间究竟有什么不同呢？
, W6 a! I' x0 o) n/ c* N2 x　　首先，是评审方式上的不同。EDMF是由单个国家的机构评审的，是作为制剂上市许可申请文件的一部分而与整个制剂的上市许可的申请文件一起进行评审的。针对不同的制剂，不同的评审机构有不同的侧重，因而会对文件有不同的要求，提出不同的问题。无论原料药物用于哪个制剂的生产，也无论该EDMF是否已进行过登记，都要进行重新评审，因而对我们这些原料药的生产厂家来说是多次申请登记，要花费更多的时间和精力。而COS申请文件是由有关当局组成的专家委员会集中评审的，评审结果将决定是否发给COS证书。一个原料药一旦取得COS证书，就可以用于欧洲药典委员会的三十一个成员国内的所有制剂生产厂家的制剂生产。
　　其次，针对的情况不同。EDMF与使用该原料药的制剂药物的上市许可申请（MAA）不可分离，必须由使用该原料药的欧洲终端用户申请；而COS证书则是直接将证书颁发给原料药的生产厂家，因此可由原料药生产厂家独立申请,并不需要现成的中间商和终端用户，因而生产厂家在申请过程中更加主动。
　　第三，适用的范围不同。EDMF程序适用于所有的原料药品，只要是原料药，无论是否已收载入欧洲药典，都可以通过EDMF文件的方式进入欧洲市场，而COS证书只能处理欧洲药典已收载的物质，当然不仅是原料药，也包括生产制剂所用的辅料，我国的药用辅料也可以申请COS证书。
* A( t4 P9 w; m( M! S　　第四，所要求提供的资料不同。比如EDMF文件必须包括药物的稳定性研究资料，而COS证书的申请文件并不强求这些资料。
　　第五，申请的结果不同。申请COS证书的结果是直接颁发给原料药的生产厂家一个证书，只要将这个证书的复印件提供给欧洲方面的中间商或终端用户，对方就可以购买我们的原料药，而EDMF文件登记的结果是只告诉制剂生产厂家一个EDMF文件的登记号，欧洲评审机构不会将这个登记号告诉原料药的生产厂家，原料药的生产厂家只能从负责申请登记的欧洲药品制剂的生产厂家那儿查询这个登记号。
4 l5 m! E4 T  D" }/ u' i% ACTD文件简介
. d6 u$ s* m$ g  i7 G　　随着由美国，欧洲和日本三方发起的国际协调会议（International Conference of Harmonization，简称ICH）的进程，在上述三个地区对于在人用药申请注册的技术要求方面已经取得了相当大的协调统一，但直到目前为止，各国对于注册申请文件仍然没有一个统一的格式。每个国家对于提交的技术报告的组织及文件中总结和表格的制作都有自己的要求。在日本，申请人必须准备一个概要来介绍技术方面的信息；在欧洲则必须提交专家报告和表格式的总结；而我们在第一期的介绍中了解到美国FDA对于新药申请的格式和内容也有自己的指南。为解决这些问题，ICH决定采用统一的格式来规范各个地区的注册申请，并在2003年7月起首先在欧洲实行。这就是我们下面要向大家介绍的常规技术文件（CTD）。
　　CTD文件是国际公认的文件编写格式，用来制作一个向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件，共由五个模块组成，模块1是地区特异性的，模块2、3、4和5在各个地区是统一的。
模块1：行政信息和法规信息
　　本模块包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。
1 j" t, @- j( z模块2：CTD文件概述
; s6 x0 y, d, X# |+ a' d　　本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作。
模块3：质量部分
0 G/ ?7 l: x; j) b　　文件提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容。
0 K6 z( _" P) x8 X4 D" d; I: H" M3 H+ B/ E模块4：非临床研究报告
　　文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容。
+ D; x* Q: g8 H4 {, ?) G  a模块5：临床研究报告
　　文件提供制剂在临床试验方面的内容。
% R, g% m) H' L) C5 U! |; z9 n在CTD文件中，需要我们原料药厂家提交的只是在模块2整体质量概述（The Quality Overall Summary，即QOS）部分和模块3质量（Quality）部分中涉及原料药的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料。在整体质量概述中原料药厂家提供的资料应该能够使质量评审委员对模块3的相关内容有一个大致的了解。
; \9 o# e1 H8 M) I  b8 G　　在提交CTD文件时，同样为了保护原料药生产厂家的技术机密而需要由申请人配合原料药生产厂家的负责人单独提交一份符合欧洲CTD格式的保密文件，以确保所有注册申请要求的相关资料直接提供给有关当局，这个保密文件包括模块3中关于生产工艺的详细描述，生产过程的质量控制，工艺验证和数据评价的内容。此外，还需要单独提供一个整体质量概述，其内容不在药品上市许可申请各部分内。整个保密文件必须符合CTD的格式要求。
DMF文件简介
根据美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国FDA申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份药物管理档案(DMF)。DMF是一份文件，是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料，便于FDA对该厂产品有个全面了解，内容包括：生产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过GMP得到保证的。
DMF文件共有五种类型：I型，生产地点和厂房设施、人员；II型，中间体、原料药和药品；III型，包装物料；IV型，辅料、着色剂、香料、香精及其它添加剂；V型，非临床数据资料和临床数据资料。
# x" l0 B* _. u5 B" ?: P国内原料药生产企业向FDA申报的DMF文件属于II型，申请文件的主要内容有：递交申请书、相关行政管理信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产方法详述、产品质量控制与生产过程控制、产品稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、原材料及成品的贮存与管理、文件管理、验证、批号管理制度、退货及处理。
上报的DMF文件原件在FDA收到后经初审，如符合有关规定的基本要求，FDA就会发通知函并颁发给一个DMF登记号
9 K) s& w; W2 F+ N获得FDA认证的程序
对于原料药来说，通过FDA批准主要有两个阶段：一是DMF文件的登记，要求递交的DMF文件对所申请的药品的生产和质量管理的全过程以及药品质量本身做一个详尽的描述。FDA要为此文件保密，该文件是由FDA的药物评价及研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）来审核。二是当DMF文件的登记已经完成，而且在美国的原料药品终端用户提出了申请以后，FDA官员对原料药物的生产厂家进行GMP符合性现场检查，通过对药品生产全过程的生产管理和质量管理状况的全面考察，做出该原料药生产企业的生产和质量管理能否确保所生产药品的质量的判断。FDA在现场检查的基础上做出是否批准该原料药品在美国市场上市的决定。
其基本程序如下所示：
1．进行国际市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析和判断，选择好申请FDA批准的品种。
# t, ^$ O2 j* G+ R* ]4 L; R% w, R2．选择申请代理人和代理经销商，并签订委托协议书、签署委托书。
3．编写申请文件，原料药为DMF文件，由代理人完成申请文件终稿的编写并向FDA递交，取得DMF文件登记号。
# Q/ Q1 z& z" G/ D9 Q% g4．FDA收到申请文件后，经初审合格后发通知函给申请人，并发给一个登记号，说明DMF文件持有人的责任和义务。
5．工厂按美国cGMP的要求进行厂房、设施设备的改造和并完善生产质量管理的各项软件和相关人员的强化培训。
6．应美国制剂生产厂家(即该原料药品的终端用户)的申请, FDA派官员到生产厂家按照FDA颁布的生产现场检查指南并对照已上报审核的DMF文件进行检查，FDA官员在生产现场的基础上出具书面意见给生产厂家并向FDA报告检查结果。
7．FDA审核批准后将审核结果通知生产厂家并输入美国海关的管理系统，该原料药品即获准直接进入美国市场。
8．生产厂家每年向FDA递交一份DMF修改材料，一般情况下, 每2~3年可能要接受一次复查
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9 j. m) X0 S* p# w8 M" i6 e3 H9 Y( x: L1 B参考回答：
1、原料药的CMC是 Chemistry， manufacturing， control ，化学生产控制信息；DMF是一个系统的文件，包括生产商情况、CMC信息、包装材料及稳定性。 CMC是DMF文件中的一部分。
' X) Y& y# i; \4 P, Z用途上：DMF文件用于申请ANDA、NDA、IND的
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2、附件2申报资料内容（DMF）和附件2第二部分“药学部分”（CMC）的关系

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