【小贴士】创新药IND申报中药学部分(CMC)准备问题集锦

5月22日由晶云药物主办的新药网络系列研讨会第一讲“创新药IND申报中药学部分(CMC)准备”，在李永国博士的精彩分享下圆满结束，以下是会中参会者的问题整理，分享给大家。

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关于申报内容的问题：

[问题1].确证化学结构或者组份的试验资料，主要是什么资料?是否一定需要分子的单晶结构来确证化学结构和手性?

答：

1)确证化学结构或者组份的试验资料，主要是什么资料?主要有结构确证(平面结构确证、立体结构确证、晶型盐型相关确证)和理化性质确证(物理化学性质相关的溶解性、pKa、LogD、折光性等)。

2)是否一定需要分子的单晶结构来确证化学结构和手性?只要有充分的数据证明结构的真实性，单晶不是必要条件，但是单晶可得到绝对构型，对于立体结构的确证是非常好的手段，如果药物化合物不能长出单晶，那么可以看合成步骤中的前一步可否长出单晶。

[问题2].创新药可能存在不同的晶型，申报的时候用混晶申报可以吗?

答：未看到混晶能不能申报的规定，但混晶申报会有很大的风险。

[问题3].药物的晶型研究数据主要在第几部分?需要展开哪些研究内容?

答：晶型研究内容分三块，一是晶型筛选，二是晶型确定，三是结晶工艺研究。

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[问题4].我们有一个新药项目，活性成分为游离化合物，我们公司已经完成该项目的合成工艺研究、质量 研究等内容，并且已经通过了CFDA的审评。目前，我们拟计划开发本项目的二代产品一种盐，该盐具有比游离型一代产品更好的药效，我们想咨询一下，按照CFDA和FDA的要求，对于这个二代产品盐的合成工艺和质量控制具体的研究内容有哪些?需要注意哪些问题?

答：有些研究可以参照游离型化合物，例如含量测定方法、杂质控制等，有些则需要全新的研究，例如稳定性研究、热性质、吸湿性和理化性质等;对于制剂来讲也是类似的，像稳定性、溶出等的需要进行全新的研究。

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[问题5].申报资料提交后，CMC部分如果有改动，比如使用一个新的晶型，使用一个新的合成步骤，是怎样的流程?

答：CMC本身是阶段性的，到NDA之前，都有改动的空间，比如晶型的变化，是可以改动的，但需要提供桥接实验，说明新晶型和原晶型之间有什么关联。合成步骤的改变，在补充申请时是可以改动的，但是在临床III期供给时，基本不允许有这些改动，即NDA的时候不可以有明显的改动及变化。

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[问题6].请问风险控制如何展开?如何设定标准，进行评估?

答：

1)可参看ICH Q9风险管理相关的指导原则;

2)标准的设定是根据发生的频率和危害性来判断。

关于质量标准的问题：

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[问题7].药物申报中的质量标准怎样制定?CFDA有统一要求还是根据申报的药物以及进行的研究个性化制定?

答：药物申报中的质量标准是根据申报的药物以及进行的研究来制定，从大的内容上有总体和统一的共性要求，具体的标准是个性化的。

[问题8].原料药稳定性研究资料;制剂稳定性研究资料--分别需要在几个条件下研究稳定性?需要多长时间的数据?质量标准怎样制定?

答：稳定性试验：1)分别需要在几个条件下研究稳定性?可以参考CFDA的稳定性技术指导原则和ICH的指南。通常加速条件，存放条件和条件实验(stress testing)是必须的。2)需要多长时间的数据?根据不同研发阶段有不同的要求。3)质量标准怎样制定?创新药的质量标准是在对其产品特征的认识而制定的，且逐步完善。

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关于FDA和SFDA的问题：

[问题9].中国IND的CMC部分和美国IND的CMC部分主要有什么区别?

答：中国IND的CMC部分和美国IND的CMC部分主体内容是一样的，不同的是中国对工艺部分要求更详细些，对方法学验证要求较高较多。

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[问题10].申报资料和研究，FDA可以讨论，CFDA 可以吗?如果可以，一般是怎样的流程?

答：CFDA也可以讨论的。三条途径：一是pre-IND 会议，二是申请咨询会，三是利用周三开放日。

[问题11].请问，申报FDA批准进入临床的IND，药学研究资料需要做到什么程度，是要完成ICH CTD中的所有内容，还是可以先重点完成哪几部分，另外的可以在稍后申报阶段提供?

答：1)申报FDA批准进入临床的IND，可按CTD格式填写所有模块的内容，对研究尚不充分的可给予说明即可。2)药学研究资料做什么程度?主要是要能充分显示出提供给临床I期用药是稳定和可控的。3)是否先重点完成哪几部分?药学研究是整体考虑的，逐步完善。IND对工艺验证和方法学验证等要求较低。

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其他：

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[问题12].创新药申请I期临床的制剂规模如何确认?

答：创新药申请I期临床的制剂规模，可综合考虑 I期临床用药量、稳定性和留样、质量研究用、备用药等。

[问题13].CMC研究中的批次有何要求，原料药和制剂都必须是三批么?

答：创新药IND不需要三批。

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[问题14].杂质研究方面能不能做些讲述?

答：杂质研究是药学研究的重点和难点之一，可学习CDE相关的培训资料。

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[问题15].请问用于GLP TOX的API，是不是一定要在生产三批之后，再生产一批，用于GLP TOX?

答：GLP Tox的生产通常是在临床前就开始的，还谈不上要生产三批。

（来源：Crystal微信公众平台）

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谢谢分享，这个当时报名了，但是临时有事没有参加，感谢，请问有课件么？