【旧时光】ICH确定新的稳定性试验条件的背景介绍

ICH确定新的稳定性试验条件的背景介绍
9 r: @8 B% N7 @0 p　　　　　　　　　　　　　　　 药学组　张明平 霍秀敏
' U0 ^! ?; V1 I6 N' \! E　　2003年2月，ICH发布了在第Ⅲ和第Ⅳ气候区药品注册的稳定性试验的指导原则，这将是ICH成员国共同遵循的规范和标准。1993年10月颁布的ICHQ1A最初只是为其三个创始成员设定的，并不适用于地球上其他气候条件更严酷的地区。新修订的指导原则包括了潮湿炎热的第Ⅳ气候区和干燥炎热的第Ⅲ气候区。
* h7 _  r3 _8 P　　一、为什么长期稳定性试验条件选择30℃/RH65%，而不是30℃/RH70%？
WHO确定第Ⅳ气候区稳定性试验条件是经过了反复的科学验证。首先列出属于第Ⅳ气候区的几条标准：1、室外年平均温度高于22℃；2、计算年平均温度高于24℃；3、年平均水蒸气压高于15毫巴。
　　 表1为在第Ⅳ气候区中选出的12个具有代表性的城市，表2为在第Ⅳ气候区中随机选出的11个城市，表3为12个代表城市和11个随机选出城市的平均值。可见，选定的12个代表城市与随机选出的11个城市的数值具有很好的相似性。这一结果反过来也证明了最初选定的12个城市是极具代表性的，同时，也证明了选定的稳定性试验条件可以适用于包括东亚，东南亚，南美和非洲的赤道地区在内的第Ⅳ气候区。
表1 第Ⅳ气候区中选出的12个具有代表性的城市
表2 第Ⅳ气候 区中随机选出的11个城市
2 ^% S& N, E- u; M( W表3 上述23个城市的平均值
　　第Ⅳ气候区的平均测量温度为26.3℃，平均热力学温度为27.1℃，将长期稳定性试验的温度设定为30℃，还有一个安全的缓冲。目前这个设定温度已被第Ⅳ气候区和第Ⅲ气候区的政府广泛接受。还要为这些地区的长期稳定性试验设定一个相对湿度值。在温度确定为30℃的情况下，空气中的水分就必须是个恒定值。当我们使用第Ⅳ气候区的平均绝对湿度值（0.016319kg/kg）时，30℃的相对湿度就是61.3%（RH＝100×PD /PS 其中PD为水蒸气的分压，PS 为在指定温度下的饱和水蒸气压）。因此，第Ⅳ气候区的长期稳定性试验条件就设定为30℃/RH65%，浮动范围2℃/RH 5%。
　　二、为什么采用30℃/RH65%，而不是 30℃/RH60%作为中间试验条件？
0 [. _2 I7 r: F. U& `' v. m　　为了减少稳定性试验中对保持不同温度和湿度的测试样品数量的要求，2003年2月ICH颁布的新版ICH Q1A（R）中规定中间试验条件为30℃/RH65%，而不是30℃/RH60%。此结果是基于RH65%和RH60%对稳定性试验数据的影响可以忽略不计的基础上。
. ~$ }# g$ d( Y/ H( F　  如果测试样品在加速试验（40℃/RH75%）条件下6个月内质量发生显著变化，建议在中间试验（30℃/RH65%）条件下进行至少12个月的稳定性试验。
　　 三、为什么采用 （50℃/环境湿度）作为更为剧烈的稳定性试验条件？
　　 除了长期稳定性试验和加速稳定性试验的指导原则外，ICH还颁布了一些特别的试验方法以适应“特殊运输条件和气候地区”的要求。例如，为了验证药品在特别干热环境下的稳定性，用1批样品在（50℃/环境湿度）条件下进行最多3个月的稳定性试验。在此情况下，温度比加速试验高了10度，湿度与真实环境相同，且湿度可能会非常低，甚至低于10%。在此条件下考察测试样品耐干热的情况。根据此项试验结果，再结合长期、加速和影响因素试验的结果，药品制造商可以优化那些可能在极端干热环境下运输或储存的产品的包装。
　　四、为什么采用25℃/RH80%作为更为剧烈的稳定性试验条件？
2 c' Q. z" W* L: b　　 为了应付湿度极大的情况，ICH指导原则中提出：一批样品要在25℃/RH80%的条件下进行最多3个月的稳定性试验。这种提法与巴西提出的以50℃/RH90%条件下3个月的试验代替40℃/RH75%条件下6个月的加速试验的建议是相悖的，而且WHO的指导原则中并不明确是否要在加速试验以外再作其他试验。矛盾的焦点是ICH的稳定性试验专家组要引入25℃/RH80%的试验！这个问题在科学上和高湿地区进行的稳定性试验中得到了一些意外的结果。
: V7 D! J8 B6 p2 m. `/ u, [$ C8 Z　　格林研究了在不同条件下药片吸水和解吸的情况，其研究结果如下：
表4 不同条件下药片吸湿增重的情况
　 由以上结果可以看出：1、温度上升导致吸收的水分下降，16℃/RH60%比31℃/RH70%和41℃/RH84%条件下吸收更多的水分；2、温度在31℃以上，吸收的水分可能少于温度相对较低，但湿度恒定的情况，这是因为高温条件下水的解吸过程也加快；3、在30℃以上，多数固体制剂的解吸比吸附进行得要快。
( O0 ]3 t, t- S5 S　 从格林试验中我们得到如下结论：1、30℃以下可以避免水过快地解吸；2、高湿可以促进水的吸收，但高于80%便无实际意义，反而会使测试装置被微生物污染；3、27℃/RH79%条件下吸水最多。
　  另一个试验是将对湿敏感的药物放在敞开的有盖培养皿中，置于25℃/RH65%、30℃/RH70%和25℃/RH80%的条件下。4个星期后，25℃/RH80%条件下样品的主药含量下降了10%；而另外两个条件下样品的含量则没有变化。因此，25℃/RH80%是极端高湿环境的最优化条件。
  {' k' f/ F9 c2 X　　为测试产品在极端高湿环境下的稳定性，建议拟上市包装的一批样品在25℃/RH80%的条件下进行最多 3个月的稳定性试验。另外，作为对比还可以测试同样条件下除去包装样品和完全密封包装样品如双层铝箔）的稳定性。
% {. r& H3 W' A6 @　　五、为什么长期稳定性试验条件选择30℃/RH65%，而不是25℃/RH60%？
　　在ICH新颁布的稳定性试验指导原则ICH Q1A（R2）和ICH Q1F中提出：在ICH三个成员的区域内使用30℃/RH65%，而不是25℃/RH60%的长期稳定性试验条件。ICHQ1F指出：在第Ⅰ和第Ⅱ气候区，30℃/RH65%是25℃/RH60%长期稳定性试验条件的一个合理的替代。简言之，如今药品制造商可能以一组相对简化的稳定性试验条件来满足全球各个地区的注册要求。这个条件就是30℃/RH65%（长期稳定性试验）和40℃/RH75%（加速稳定性试验）。
　　但是，在30℃/RH65%条件下并不是所有的药品都那么稳定，且能满足一定的货架期要求。因此，对许多厂商来说更为合适的做法是继续采用25℃/RH60%的条件来满足他们的主要市场（美国、加拿大、欧洲、日本、澳大利亚、新西兰），而仅仅对那些要出口到炎热潮湿国家的药品才采用30℃/RH65%的长期稳定性试验条件。
　　对近期的一些产品来说，可能会使用保护性更好的包装，当然，也更为昂贵。例如，固体制剂使用双层铝箔泡罩包装。另外的选择是采用比第Ⅰ和第Ⅱ气候区更短的货架期，或者在标识中加入特别的提示。
4 z6 n6 {% ]) A) j　　为测试产品在第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ气候区的稳定性，并保证该产品有足够的稳定性，建议拟上市包装的三批样品在30℃/RH65%的试验条件下进行 至少12个月的稳定性试验。
0 X: y' Q5 y' I& }　　六、能用一组稳定性试验数据满足所有国家的注册要求吗？
　　通常，一些第Ⅲ和第Ⅳ气候区的国家会要求申请者额外提供产品在高温和高湿条件下的稳定性测试数据。将来，我们相信，用以上提到的更为剧烈的稳定性试验的正面结果来说服这些国家该产品是稳定的 ，即使是一些气候条件非常特别的国家的政府。一个产品如能在以下试验条件下均能保持稳定（30℃/RH65%的长期试验，6个月40℃/RH75%的加速试验，3个月50℃试验，3个月25℃/RH80%试验），则该产品应该能在世界上任何一处的储存和运输中保持稳定。
　　表5列出了一个准备在所有气候区销售的固体制剂的稳定性试验设计方案。对于包装于半通透性容器中的半固体制剂和水质产品则应考虑不同的试验设计方案。
8 Y" c' }$ h. f" D表5 全球适用的稳定性试验设计样例
　　 以上介绍了ICH确定新的稳定性试验条件的经过及试验依据，目的是让读者了解ICH制订该指导原则的思路和过程，并能在以后的研发工作中结合所研制产品的具体情况借鉴这种思路和有关的技术要求。
类别:审评二部
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