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' g5 @6 L' m2 z3 {QC实验室常见的“真实性"问题0 X# v( k1 R7 I* k- j- P
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2015-05-22 K博士 凯博思 6 L) z% D6 D8 q m% m
" r! r3 V& ~/ P) X# J' U质量控制涵盖药品生产、放行、市场质量反馈的全过程，包括原辅料、包装材料、工艺用水、中间体及成品的质量标准和分析方法的建立、取样、检验和产品稳定性考察和市场不良反馈样品的复核等工作。
: a; F5 A' s- [9 MQC实验室是质量控制活动的主要载体，其核心目的在于获取反映产品质量的真实、正确的检验数据，为质量评估提供依据。其中“正确性”里的大多内容是从各种培训及日常收集资料中汇总而成,将其加以编辑，一是方便交流、探讨。二是便于减少我们在检验工作失误的发生。
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) q4 [! ~) b* @( u, F一、真实性 9 q" A% `, x% K6 ~
新版GMP第四条指出：“企业应当严格执行本规范（即GMP），坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为”。 3 g0 k- h+ F* W9 j( U
在制药行业，记录造假是一个较普遍的现象。 6 j# y, Y3 \0 e0 s; M) r
作为从事质量检验和质量管理的人员，其职业生涯始终应以真实、诚实为底线。但现实中，常常由于或迫于某些原因，默认或参与了“造假”。 6 T2 P5 M b# c8 S# L) p& ^ S+ R
检验记录真实性的问题常见的有：
# k) R: z' y) i+ a①环境的记录；
, q8 |% c; J5 k5 `, c H$ B* Q" u& I②仪器的使用记录； 7 E& e4 Z" `/ i9 i
③各个产品（或中间体）的检验记录； + g/ a' s8 n7 s/ Z* s3 n3 @: j
④水系统、净化空气系统的监测记录；
& {6 ~8 j! F4 J- t# @! u⑤各个原、辅料的进库检验记录；
) ?) \+ I7 A0 ?: `' O+ F⑥成品出厂检验记录（一些“鉴别”项不做的现象普遍存在）；
; V( W! \1 C% \3 L# ]+ ~, n* _⑦仪器的校验记录。
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5 M7 X- Z; p2 m/ h- q, H+ |5 t检验记录的造假，除了个人“偷赖”的原因，大多源于企业对检验人员的配置不足。公司检验人员的数量与产品、中间体、原料药、辅料和药包材等检验工作量（即检验项目的数量与频率）不匹配，根本无法及时地完成日常检验工作，直接导致了检验人员为保证生产顺利进行，以及为了应对各种GMP历行检查，不得已而为之。
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“真实性”是个道德问题。不论是具体到一个化验员，还是公司的高管。解决“真实性”的问题，说简单也很简单，说难也真难！ 5 E& T; p7 |5 o8 l8 V$ H; T
二、正确性 # k. d. _" A3 E. O4 p) C, ^
正确性，源于对法规、标准的准确把握；也与具体操作的是否规范有关。这均决定于检验人员的素质。 ) Z1 N k2 p0 s$ d! P4 q, x
所以，检验人员的学历、所学专业、工作经验及持续不断地培训，对减少和避免错误的发生非常关键。
; G8 q! W' I" o9 a: M（一）关于取样问题
4 X! s! M8 {. ` [# v: Q& m在执行98版GMP期间，“QA取样，QC化验”是一种常见说法。很多企业也是这样做的。
& x; @# x+ A. W ?! f但在新版GMP把与取样相关的规定内容列入了“第十章质量控制与质量保证”的“第一节质量控制实验室管理”中（见第222条）。可见，新版GMP是要求QC人员来承担取样工作的。
5 e2 X9 w5 e% [* F另外，新版GMP强调了取样人需经“授权”（见第222条（二）中的第一点）。
. u$ R$ s+ I$ A8 b, x4 j3 y: S9 j因此，在实施新版GMP时，一定要对取样人员做出明确指定，并发放授权书。
8 J* g* m) J& m, f* `6 v. }（二）关于非《中国药典》收载的国家药品标准中“参见《中国药典》附录”的问题 0 l+ L- u! a# K$ r* ~/ Y
在像《部颁标准》这样的非《中国药典》收载的国家药品标准中，往往会出现，如“照气相色谱法（是中国药典2000年版一部附录Ⅶ A）”这类的提法。
) S, `4 h1 ?$ j4 m0 y: q o但很多时候，大家忽略了《中国药典》的“附录”，是随着《中国药典》自动升级的，若有新版《中国药典》实施了，其“附录”也会随之升级，替代过去的版本。
3 S$ O- ^- D* @$ G4 v5 v h因而，在执行时，经常会出现执行“附录”时发生错误的现象。 " Q! u! k* M1 `6 ]$ x- I
（三）产品的内控质量标准“检测指标”制定问题 ; [3 w1 @- V8 ~1 u
许多制药企业在制定内控标准时，未在关键项目、易降解的项目的指标上与国家标准拉开适当的差距（含量、有关物质、溶出度、熔点、水分等）。 : N, N8 n" e7 p' c4 \6 a( H, U5 j$ U4 r
国家标准是最低标准，是药品在整个有效期内所必须符合的标准。而内控质量标准是针对近期刚生产的产品的，所以为了确保产品在整个有效期内符合国家标准，内控质量标准的检验项目不能少于国家标准，内控质量标准检验项目的技术指标要不低于国家标准。
) @5 P6 ^( O" Q+ @+ Y+ k) e另外，国家标准未能控制的项目，在内控标准中也应给予增定。
" \: p f0 j- } f" R) b比如，在原料药生产中，生产工艺所用的一、二类有机溶剂。已颁布的国家标准往往是在数家上报的各自的试行标准的基础上综合制定的标准，由于不同的厂家的产品工艺不同，各自使用的有机溶剂不同，故在国家标准中往往无法统一残留有机溶剂的测定种类，而暂不定入。但若在工艺中使用到一、二类有机溶剂，则必须在内控标准中给予控制。
3 L# i- e$ \7 v! L7 j3 g（四）检验原始记录的问题
, X/ P& n% |; \7 h; A, I9 ^检验记录中缺重要的实验仪器、环境、相关试剂等条件。
3 c- M% h$ c# \$ A Q9 T( G2 R" Y如缺仪器名称和编号、仪器的主要参数，对照品的批号、含量和来源，滴定液的名称和浓度及校正值；实验时间、温湿度等。 9 S# c1 z& L6 n/ E, u, P# C- K
缺重要的原始图谱和仪器打印的原始数据。
0 l0 y( c5 o: ^* x/ ]记录不规范，数据不原始。 % s. x* D5 q# K& Y" Y8 F+ W* ^
如缺应有的恒重数据、空白数据；关键数据的涂改未盖校正章；记录照抄标准，实验操作和实验的现象未进行记录描述等。
% f- {$ z2 }; j/ ^0 m计算公式和实验数据的处理有误。 4 }7 l- B% R+ \
如未进行校正值的校正、稀释倍数未带入公式；对两分平行操作的数据取其平均值进行计算，忽略了平行误差；数据的修约不符合规定等。 ; m6 J6 V/ U5 e
（五）实验室设备、仪器、试液、标准滴定液、对照品、毒剧品、菌种、培养基的管理问题 * z$ y* o& P$ h0 K# T* d" ^
企业所用的仪器设备与主要产品检验测试工作不匹配。 ) p" b% ] e- @. O& }
如：药品的定量测定中称取样品量小于30mg时，未使用十万分之一的天平；HPLC的测定方法中要控制柱温的无柱温箱；在400nm波长前测定吸收值或200nm～400nm波长处扫描测定样品，缺紫外——可见光分光光度计；HPLC检验中用到示差、荧光检测法时缺相应的检测器；采用氧瓶燃烧法时缺正规的石英-铂金丝氧瓶燃烧瓶；检测灼炽残渣时缺铂金坩埚。 ) Q: z8 a! Y# v* D: _$ h& s
必须进行自校的仪器未进行自校测试。 0 p7 E8 R ]7 Q& s5 `( s
如：紫外分光光度法的吸收度的准确度的校正、溶出仪水杨酸校正片的校验、pＨ计标准缓冲液的校对。未能理解设备、仪器的计量校验的用途和目的。 : H8 l$ P7 }4 S& j# d: T) o
进行仪器分析测定时，未进行校正值的校正。 4 @4 G1 C3 j9 H
如：熔点测定时未将测定结果进行对所用的温度计校正值的校正。
" g5 E( p) `0 p& q# q5 R9 x0 P- ]: j( _试液标签不规范。
, @" ~( w) K3 P% i3 V0 y如：按药典配制的试液，名称未采用药典所规定的名称；溶液剂与固体剂名称混乱；溶液不按药典配制时未能在名称上标明浓度；试液标签上的名称与瓶内的溶液不符。 , w0 n7 Q0 |; V3 l& f
装试液的容器不符合规定。
* ]) L- a8 H6 A. j/ q; U2 F8 A7 k; o如：碱性溶液未放置于聚氟乙烯的瓶内，或内壁涂蜡使用橡皮塞的玻瓶；避光保存的试液未置于棕色瓶或外部包黑纸的玻瓶内；用塑料瓶存放不能用其盛装的有机试液等。试液容器的密封性差。如使用广口瓶、不密封的非磨口塞瓶等。
& d' M# Y6 E: n: Q按药典的要求需临用新配制的试液未及时配制。
4 `* L; I E* s" [1 N8 G$ k: b临用新配是指当天使用当天配制。
( m9 A ]+ y! v临用新配的常用试液有：二氨基奈试液、甲醛硫酸试液、亚铁氰化钾试液、亚硫酸氢钠试液、亚硫酸钠试液、亚硝基铁氰化钠试液、品红亚硫酸试液、铁氰化钾试液、氢氧化钡试液、氟化钠试液、酒石酸氢钠试液、硫化钠试液、硫酸亚铁试液、氯试液、碘化钾试液、溴化氰试液、氯化亚锡试液、碱性三硝基苯酚试液、鞣酸试液、淀粉试液。
2 l0 C% f9 n; ~: Y无氨水的有效使用时间直接与打开次数有关（宜分成小包装分装，一次性使用），但实际使用时未加注意。
5 N- C8 E0 k$ J: j! s# A试液的配制有误。 / M- A' l+ t% r7 G, w3 ^5 A
如：氢氧化钠试液系列均未用煮沸后冷却的蒸馏水配制，醇制氢氧化钾试液未用无醛醇配制，配制高氯酸标准滴定液未使用药典规定的无水乙酸。 $ K5 ~6 l/ G7 h0 \/ j; W) k! v# a
试剂、试液的储藏条件不当。 6 f) D8 H" U( Q" s$ e8 Q
如：重金属的硫代乙酰胺试液未置于冰箱中保存；溴液未水封液面；强酸、强氧化液体试剂无合适的防护、保护措施（如放置在有沙土保护、可相应固定的器具内，并置于试剂架底层）。
# a: o5 c: g& g1 x1 C- b; c标化用基准试剂的处理不当。 9 n" {6 R7 ~ Z& V& Z
如：标化前未进行干燥恒重；或干燥恒重的方法有误。如硫酸、盐酸的标准滴定液使用的无水碳酸钠，药典规定在２７０～３００℃干燥恒重，却使用了最高允许温度为２５０℃的烘箱。
+ k3 f5 O% L' O9 J标准滴定液标化操作不正确。 & L7 m) k5 v9 L4 H2 D3 k2 ]
如：硫代硫酸钠标准滴定液的储备液贮存时间不到就进行标化；EDTA标准滴定液标化中使用的氧化锌未经800℃灼炽失重至恒重。
& G) L* O6 H4 I+ }# l5 _- T4 a标准滴定液储藏不正确。 7 i1 V! { r" ~( H3 t% B' k
如：未放置于凉、暗处；容器的密封性差，未使用小口径的棕色磨口瓶，特别是一些易挥发的溶液，如碘、盐酸、溴、等标准滴定液；未按药典要求对一些应有防潮防二氧化碳的标准滴定液进行防护，如高氯酸标准滴定液的防潮装置、氢氧化钠标准滴定液的防二氧化碳的装置。
- t9 S' l/ Q7 P8 @2 f对照品未按说明书要求储藏，菌种的传代不正确。培养基的储藏条件不符合要求。
/ }) `+ s! }6 @$ P. n菌种一般传5代，从菌种保存中心获得的冷冻干燥菌种为第0代算起，即总传代次数为5代（从省所购买的斜面已经是第二代）。有些检验人员不知道这个常识，也经常会发生错误。另外菌种传代应有详细的记录（来源、时间、数量）。 " C. I3 p6 w/ L8 [7 e& F( s
此外，溶液的澄清度（即浊度）检查用目视比色法时，和可见异物检查用灯检法时，其比色背景及操作不当。
) g# ?- c$ k5 m* X7 y（六）稳定性考察中的问题 X+ m: z% e i) q2 x
稳定性考察留样数量不足；稳定性考察的环境条件不符合要求；稳定性考察的项目不足，未按药典的稳定性指导原则进行。
, e& k; ]- b+ x* S7 O) L（七）留样 S+ S, B& d6 a, Y' c
留样时应注意以下问题：
7 f& ^3 h Y' W2 I* r8 |2 S每批成品药均应有留样。制剂为市售包装，原料药可模拟包装。 8 X+ E5 j' j5 F% r Q
成品药留样数量为全检量的两倍；物料应至少足够进行鉴别检验。
7 D4 |# ^' ~# F' C) F成品按注册批准存储条件存储，放置有效期后一年；物料按规定条件存储。 ; O( w: F. y. I+ d6 e. U3 s) W
留样记录必须及时填写，应有每年至少一次的目视检验记录。
, O) t! m3 V8 X& e# s2 o `. `' N留样的调用使用均应经公司质量授权人（或企业质量人）批准。
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